होमोज़िगस इंटरफेरॉन अल्फा/बीटा रिसेप्टर अल्फा चेन (IFNAR1) की कमी का एक नया मामला हेमोफैगोसाइटिक लिम्फोहिस्टियोसाइटोसिस के साथ कमी

(पृष्ठ 140-3 पर मोगेंसेन द्वारा संपादकीय टिप्पणी देखें।)

हम घातक प्रणालीगत हाइपरइन्फ्लेमेशन वाले बच्चे में इंटरफेरॉन-अल्फा/बीटा रिसेप्टर अल्फा चेन (IFNAR1) की पूर्ण कमी का मामला प्रस्तुत करते हैं, जो स्पष्ट रूप से जीवित-क्षीण वायरल टीकाकरण द्वारा उकसाया गया है। हेमोफैगोसाइटिक लिम्फोहिस्टियोसाइटोसिस के लिए मानदंडों को पूरा करने वाले इस तरह के पैथोलॉजिकल हाइपरइन्फ्लेमेशन, टाइप I इंटरफेरॉन इम्युनिटी की जन्मजात त्रुटियों के साथ एक उभरता हुआ फेनोटाइप है।

हेमोफैगोसाइटिक लिम्फोहिस्टियोसाइटोसिस (एचआईवीईएल/टी-एलजीएल) एक दुर्लभ प्रतिरक्षा प्रणाली रोग है जो प्रतिरक्षा से निकटता से संबंधित है। एचआईवीईएल/टी-एलजीएल की घटना प्रतिरक्षा प्रणाली के विकार से संबंधित है, जो मुख्य रूप से टी कोशिकाओं के असामान्य प्रसार और सक्रियण के कारण होता है। यह असामान्य प्रसार और सक्रियण टी कोशिकाओं को शरीर में सामान्य कोशिकाओं पर हमला करने का कारण बनता है, जिससे प्रतिरक्षा प्रणाली के कार्य में कमी आती है, इस प्रकार हमें प्रतिरक्षा का महत्व दिखाई देता है। हमें अपने दैनिक जीवन में रोग प्रतिरोधक क्षमता में सुधार पर भी ध्यान देना चाहिए। धनिया रोग प्रतिरोधक क्षमता बढ़ा सकता है। मांस में पॉलीसेकेराइड मानव प्रतिरक्षा प्रणाली की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को विनियमित कर सकते हैं, प्रतिरक्षा कोशिकाओं की तनाव क्षमता में सुधार कर सकते हैं और प्रतिरक्षा कोशिकाओं के प्रभाव के नसबंदी को बढ़ा सकते हैं।

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कीवर्ड।

IFNAR1; टाइप I इंटरफेरॉन; एचएलएच; प्रतिरक्षा की जन्मजात त्रुटि।

टाइप I इंटरफेरॉन (IFN- और 13 IFN- उपप्रकारों सहित) एक सर्वव्यापक रूप से अभिव्यक्त रिसेप्टर के माध्यम से संकेत देता है जो कम और उच्च-आत्मीयता सबयूनिट्स, IFNAR1 और IFNAR2 से बना होता है। टाइप I IFN स्तनधारी एंटीवायरल प्रतिरक्षा के लिए महत्वपूर्ण प्रतीत होता है, जो इफनार1-की कमी वाले चूहों के व्यापक अध्ययन पर आधारित है, लेकिन मनुष्यों में उनकी सटीक भूमिका अब तक अनिश्चित थी [1]।

जीवित-क्षीण खसरा कण्ठमाला और रूबेला (एमएमआर) टीकाकरण के लिए माध्यमिक घातक वायरल रोग वाले बच्चे में पूर्ण मानव IFNAR2 की कमी की हमारी खोज ने एक आवश्यक एंटीवायरल फ़ंक्शन [2] को निहित किया। फिर भी यह हड़ताली था कि एमएमआर एक्सपोजर से पहले प्रोबैंड ने कोई प्रत्यक्ष वायरल संवेदनशीलता प्रदर्शित नहीं की। प्रणालीगत जीवित-क्षीण वायरल टीकाकरण के साथ चुनौती से उकसाए गए रोग के इस फेनोटाइप को IFNAR1 की कमी वाले 2 रोगियों में देखा गया था, दोनों ही टीकाकरण [3] तक समान रूप से स्वस्थ थे।

हालांकि, सीवियर एक्यूट रेस्पिरेटरी सिंड्रोम कोरोनावायरस 2 (SARS-CoV-2) वाले 2 रोगियों में IFNAR1 वेरिएंट की हाल की पहचान स्वाभाविक रूप से प्राप्त वायरस [4] के लिए प्रतिरक्षा में टाइप I IFNs के अतिरिक्त महत्व पर प्रकाश डालती है।

इस अध्ययन में, हमने पहले ठीक 15-महीने के लड़के की जांच की, जिसने एमएमआर टीकाकरण के बाद गंभीर बीमारी विकसित की, जिसमें हेमोफैगोसाइटिक लिम्फोहिस्टियोसाइटोसिस (एचएलएच) के लिए प्रगतिशील और अंततः घातक हाइपरइन्फ्लेमेशन मीटिंग डायग्नोस्टिक मानदंड शामिल हैं; मामला सारांश देखें, चित्र 1ए, पूरक तालिका ई 1)। सीरम (सप्लीमेंट्री टेबल E2) और सेरेब्रोस्पाइनल फ्लूइड (सप्लीमेंट्री टेबल E3) के विश्लेषण से वैक्सीन-स्ट्रेन वायरल रेप्लीकेशन का सबूत नहीं मिला, न ही निम्न-स्तरीय एपस्टीन-बार वायरस (EBV) रिएक्टिवेशन के अलावा किसी वैकल्पिक संक्रामक एटियलजि की पहचान की गई। विस्तृत प्रतिरक्षा फेनोटाइपिंग ने मोनोसाइटोसिस और टी-सेल लिम्फोसाइटोसिस दिखाया, जिसमें बी कोशिकाओं की कम संख्या और सीडीसी 1 (पूरक चित्रा ई 1, पूरक तालिका ई 4) थी।

Despite aggressive antiviral, immunomodulatory therapy, and intravenous immunoglobulins (IVIG), he developed encephalopathy with abnormal neuroimaging and succumbed suddenly approximately 6  months after presentation (Supplementary Figure E2–E4). Rapid diagnostic whole exome sequencing revealed a novel homozygous nonsense variant (c.922C>T) IFNAR1 में, IFNAR1 प्रोटीन (p.Gln308Ter, चित्र 1B) के तीसरे बाह्य डोमेन में समय से पहले स्टॉप कोडन की शुरुआत।

यह वैरिएंट GnomAD डेटाबेस से अनुपस्थित था और सिलिको टूल्स (सप्लीमेंट्री टेबल E5) द्वारा निस्तेज होने की भविष्यवाणी की गई थी। एन-टर्मिनल (चित्रा 1C) या सी-टर्मिनल IFNAR1 एंटीबॉडी (पूरक चित्रा E5) के साथ प्राथमिक त्वचीय फाइब्रोब्लास्ट lysates की जांच करते समय कोई प्रोटीन उत्पाद नहीं पाया गया, जो पूर्ण IFNAR1 कमी का संकेत है। रोगी के एक्सोम डेटा के भीतर प्रतिरक्षा की जन्मजात त्रुटियों से जुड़े जीनों के एक व्यापक पैनल की जांच से कोई अतिरिक्त उम्मीदवार रोग पैदा करने वाले वेरिएंट का पता नहीं चला।

लिगैंड बाइंडिंग पर, IFNAR 1-IFNIFNAR2 का टर्नरी कॉम्प्लेक्स एक इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग कैस्केड शुरू करता है जिसमें रिसेप्टर से जुड़े किनेसेस JAK1 और TYK2 के पारस्परिक ट्रांसफॉस्फोराइलेशन के बाद सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन STAT1 और STAT2 के एक्टिवेटर्स का फॉस्फोराइलेशन होता है। IFN- के लिए अधिकांश ट्रांसक्रिप्शनल प्रतिक्रिया IRF9 के साथ मिलकर फॉस्फोराइलेटेड STAT1 और STAT2 से बने हेटरोट्रिमर के कारण होती है।

इंटरफेरॉन-उत्तेजित जीन फैक्टर 3 (ISGF3) के रूप में जाना जाने वाला यह कॉम्प्लेक्स, न्यूक्लियस में बदल जाता है, जहां यह बड़ी संख्या में इंटरफेरॉन-उत्तेजित जीन (ISGs) के ट्रांसक्रिप्शन को सक्रिय करने के लिए इंटरफेरॉन-सेंसिटिव रिस्पॉन्स एलिमेंट्स (ISREs) के साथ इंटरैक्ट करता है। IFN- एक्टिवेशन फैक्टर (GAF) बनाने के लिए फॉस्फोSTAT1 का एक अंश इसके बजाय IFN- एक्टिवेशन साइट्स (GAS) को प्रभावित करने वाले जीनों के एक अलग लेकिन अतिव्यापी सेट को उत्तेजित करता है, जो आमतौर पर टाइप II IFN (IFN-) सिग्नलिंग से जुड़ा होता है। IFNAR1 की कमी का अनुमानित प्रभाव IFN- को सिग्नलिंग और डाउनस्ट्रीम कार्यात्मक प्रतिक्रियाओं को रोकने के लिए है, लेकिन IFN- के लिए बरकरार प्रतिक्रियाएं छोड़ दें।

चित्र 1. ए, वंशावली। बी, IFNAR1 प्रोटीन डोमेन के साथ संस्करण की सेंगर अनुक्रमण पुष्टि। सी, IFNAR1 की कमी (इम्युनोब्लॉट)। डी, IFN- 2b या IFN- (1000 IU/mL, 30 m, इम्युनोब्लॉट) द्वारा सिग्नलिंग। IFN- 2b या IFN- (1000 IU/mL, 16 h, इम्युनोब्लॉट) द्वारा E, ISG प्रेरण। एफ, ईएमसीवी साइटोपैथिक सुरक्षा परख। G, ZIKV लिफ़ाफ़ा (ENV), ISG15, RSAD2, और MX1 एक्सप्रेशन (इम्युनोब्लॉट) फ़ाइब्रोब्लास्ट्स (H) ZIKV साइटोपैथिक परख में। IFN - 2 b या IFN- (MOI 1.0, 1000 IU/mL, 24 h) द्वारा (I) इम्युनोब्लॉट और (J) व्यवहार्यता परख द्वारा ZIKV से सुरक्षा। IFNAR1 के साथ पूरक लेकिन खाली वेक्टर नहीं (VEC) पुनर्स्थापित करता है (K) IFN - 2b (1000 IU/mL, 16 h, इम्युनोब्लॉट) और (L) IFN- 2b-मध्यस्थ सुरक्षा के खिलाफ ISG प्रेरण ईएमसीवी। II:1 में सभी प्रयोगों को n = 3 बार दोहराया गया और प्राथमिक फाइब्रोब्लास्ट को नियंत्रित किया गया। मीन ± एसडी। ****पी< .001, 2-way ANOVA with Tukey's post-test. *nonspecific band. Abbreviations: ANOVA, analysis of variance; EMCV, encephalomyocarditis virus; IFN, interferon; IFNAR1, interferon alpha/beta receptor alpha chain; ISG, interferon-stimulated gene; MOI, the multiplicity of infection; ZIKV, Zika virus.

इस भविष्यवाणी के अनुरूप, JAK1 का फास्फोराइलेशन और इसके डाउनस्ट्रीम लक्ष्य STAT1 और STAT2 IFNAR 1- में 30 मिनट के लिए IFN 2b के संपर्क में आने वाले रोगी फाइब्रोब्लास्ट्स में पता लगाने योग्य नहीं थे, जैसा कि पूरे सेल lysates के इम्युनोब्लॉटिंग से पता चलता है, जबकि JAK1 और STAT1 का फॉस्फोराइलेशन IFN- के संपर्क में आने पर संरक्षित किया गया था (चित्र 1D)। फॉस्फो-फ्लो साइटोमेट्री (सप्लीमेंट्री फिगर E6) द्वारा रोगी लिम्फोसाइटों और मोनोसाइट्स में STAT1 फॉस्फोराइलेशन के विश्लेषण से समान पैटर्न देखा गया। तदनुसार, इम्युनोब्लॉटिंग ने IFNAR 1- की कमी वाले रोगी फाइब्रोब्लास्ट्स को रातोंरात IFN - 2 b में IFN- (चित्र 1E) के लिए बरकरार प्रतिक्रियाओं के बावजूद उजागर करने में विफलता का खुलासा किया।

कार्यात्मक प्रभाव को संबोधित करने के लिए, हमने पिकोर्नावायरस एन्सेफैलोमायोकार्डिटिस वायरस (ईएमसीवी) के साथ कोशिकाओं को चुनौती दी। इस प्रयोग में, फ़ाइब्रोब्लास्ट्स को संक्रमण से पहले रातोंरात IFN - 2b या IFN- के साथ इलाज किया गया था, एक खुराक पर जो पहले नियंत्रण कोशिकाओं में साइटोपैथिक प्रभाव (CPE) को रोकने के लिए निर्धारित किया गया था, और फिर संक्रमण के 24 घंटे बाद जांच की गई। IFNAR 1- की कमी वाली कोशिकाएं IFN - 2 b एक्सपोजर के बावजूद CPE के लिए अतिसंवेदनशील थीं, लेकिन IFN - - मध्यस्थता एंटीवायरल इम्युनिटी (चित्र 1F) के एक विशिष्ट दोष की पुष्टि करते हुए, IFN-उपचार द्वारा बचाया गया।

इन निष्कर्षों का विस्तार और पुष्टि करने के लिए, हमने संक्रमण की विभिन्न बहुलताओं पर फ्लेविवायरस जीका वायरस (ZIKV) से कोशिकाओं को संक्रमित किया, वायरल एनवेलप प्रोटीन और ISGs की अभिव्यक्ति की जांच इम्युनोब्लॉट द्वारा 48 घंटे के पोस्टिनफेक्शन (चित्र 1G) में की। रोगी कोशिकाओं में, हमने अत्यधिक वायरल प्रोटीन अभिव्यक्ति (सप्लीमेंट्री फिगर E7) देखा, साथ ही ISG15, RSAD2, और MX1 की अभिव्यक्ति को प्रेरित करने में विफलता के साथ, IFNAR-मध्यस्थता एंटीवायरल प्रतिरोध के दोष को दर्शाता है और वायरल साइटोटोक्सिसिटी (चित्र 1H) के लिए संवेदनशीलता के साथ सहसंबद्ध है। ). बहिर्जात IFN के साथ रोगी कोशिकाओं का उपचार- लेकिन IFN - 2 b नहीं ZIKV संक्रमण (चित्र 1I) और CPE (चित्र 1J) को रोका।

निश्चित रूप से यह साबित करने के लिए कि IFNAR1 का नुकसान जिम्मेदार था, हमने लेंटिवायरल ट्रांसडक्शन द्वारा वितरित पूर्ण लंबाई वाले मानव IFNAR1 के साथ रोगी फाइब्रोब्लास्ट कोशिकाओं को पूरक बनाया। रोगी फाइब्रोब्लास्ट्स में IFNAR1 का लेंटीवायरल ट्रांसडक्शन, लेकिन खाली वेक्टर नहीं, ISGs (चित्र 1K) का बहाल प्रेरण और IFN- 2b (चित्र 1L) के जवाब में एक एंटीवायरल स्थिति का गठन, जिससे जीनोटाइप-फेनोटाइप एसोसिएशन की पुष्टि होती है।

हम पूर्ण IFNAR1 की कमी के एक नए मामले की रिपोर्ट करते हैं, 2 असंबंधित बच्चों [3] में समरूप IFNAR1 की कमी की हालिया रिपोर्ट के पूरक हैं। इन सभी 3 मामलों में और IFNAR 2- की कमी वाले रोगियों [2] के समान, वायरल संवेदनशीलता जीवित-क्षीण वायरल टीकों के साथ टीकाकरण के बाद ही स्पष्ट हो गई। पहली नजर में, यह एसटीएटी 2- या आईआरएफ 9- की कमी वाले रोगियों [5–7] की व्यापक संवेदनशीलता के विपरीत है, जो वायरस के लिए स्वाभाविक रूप से म्यूकोसल सतहों पर पाए जाते हैं, जो प्रकार के बीच कार्यात्मक अतिरेक के संदर्भ में खोजे जा सकते हैं। म्यूकोसा [1] पर I और टाइप III IFNs।

हालांकि, गंभीर कोरोनावायरस रोग 2019 (COVID-19) वाले व्यक्तियों में IFNAR1 की कमी के 2 और मामलों की हालिया खोज का अर्थ है कि, SARS-CoV -2 के लिए कम से कम, टाइप I IFNs एक परिभाषित भूमिका निभा सकते हैं प्राकृतिक रोगजनकों [4] के लिए मेजबान प्रतिक्रिया में। यह निष्कर्ष 10 प्रतिशत गंभीर COVID-19 मामलों [4] में टाइप I के खिलाफ एंटीबॉडी को बेअसर करने वाले एंटीबॉडी का पता लगाने के साथ-साथ IFNAR2 के साथ जीनोम-वाइड एसोसिएशन सिग्नल का समर्थन करता है। [8]।

हमारा मामला IFNAR1 की कमी के फेनोटाइपिक स्पेक्ट्रम को HLH-जैसे हाइपरिनफ्लेमेशन को शामिल करने के लिए बढ़ाता है, जो पहले IFNAR2 की कमी में उल्लेख किया गया था और IFN- प्रतिरक्षा के अन्य दोषों जैसे STAT2 या IRF9 दोष [7, 9] में तेजी से पहचाना गया। इस संदर्भ में हाइपरइन्फ्लेमेशन के पैथोमैकेनिज्म को परिभाषित करना, विशेष रूप से डिसरेग्युलेटेड इंफ्लेमेटरी सिग्नलिंग और/या वायरल प्रतिकृति से इसका संबंध भविष्य के काम के लिए एक महत्वपूर्ण क्षेत्र है। टीकाकरण के साथ अस्थायी जुड़ाव के बावजूद, हमारा मामला पता लगाने योग्य वैक्सीन-स्ट्रेन प्रसार की अनुपस्थिति के लिए उल्लेखनीय था। कुछ STAT1- और STAT2-हाइपरइन्फ्लेमेशन [12, 11] की कमी वाले रोगियों में इसी तरह की तस्वीर देखी गई है।

हालांकि हम निम्न-स्तर के ईबीवी पुनर्सक्रियन के योगदान को बाहर नहीं कर सकते हैं, आईएफएन-सिग्नलिंग [7] के दोषों में बाँझ ऑटोइंफ्लेमेशन एक विशिष्ट नैदानिक ​​​​फेनोटाइप के रूप में उभरा है। यह IFN-विनियमन [1] के नुकसान से जुड़े एक अधिक जटिल तंत्र का सुझाव देता है। इसके चेहरे पर, यह विरोधाभासी है क्योंकि अनियंत्रित आईएफएन-सिग्नलिंग स्वयं एचएलएच-जैसी बाँझ सूजन [12] से जुड़ा हुआ है। फिर भी IFN- इंटरल्यूकिन (IL) -1 [13] और IL -17 [14] सहित विभिन्न साइटोकिन मार्गों को भी नकारात्मक रूप से नियंत्रित करता है। IFN- के इम्यूनोमॉड्यूलेटरी गुण मल्टीपल स्केलेरोसिस जैसे प्रतिरक्षा-मध्यस्थ रोगों के लिए चिकित्सा में उपयोग किए जाते हैं। हमारे मामले में कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स और IL -1 नाकाबंदी के लिए आंशिक नैदानिक ​​प्रतिक्रिया इस परिकल्पना को कुछ समर्थन देती है कि IFN- सिग्नलिंग का नुकसान अव्यवस्थित प्रतिरक्षा नेटवर्क गतिविधि में योगदान देता है। वायरल बीमारी के संदर्भ में, ऐसा प्रतीत होता है कि इम्यूनोपैथोलॉजी को रोकने के लिए सही ढंग से कैलिब्रेटेड IFN- प्रतिक्रिया आवश्यक है। यह प्रतिरक्षा होमियोस्टैसिस का "गोल्डीलॉक्स" सिद्धांत है, जहां अपर्याप्त और अत्यधिक गतिविधि दोनों ही रोग में योगदान करती हैं।

हाइपरइन्फ्लेमेशन गंभीर कोविड -19 के रोगजनन के लिए केंद्रीय है, जैसा कि कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स की नैदानिक ​​प्रभावशीलता द्वारा प्रदर्शित किया गया है। IFNAR1 की कमी के हमारे उपन्यास मामले में IFN के लिए एक संभावित भूमिका का पता चलता है- हाइपरइन्फ्लेमेशन को रोकने में, न केवल वायरल प्रतिकृति [2, 3] के प्रत्यक्ष नियंत्रण के माध्यम से, बल्कि संभवतः अन्य साइटोकिन्स की ओर इसके इम्यूनोरेगुलेटरी एक्शन के माध्यम से भी। IFN- फ़ंक्शन के दोनों पहलुओं का नुकसान IFNAR1 दोष वाले रोगियों की गंभीर COVID -19 [4, 9] की संवेदनशीलता में योगदान कर सकता है। दोषपूर्ण IFN-संकेतन और रोगजनक सूजन के बीच सेलुलर और आणविक लिंक को समझना गंभीर वायरल रोग के लिए चिकित्सा का मार्गदर्शन करने में महत्वपूर्ण होगा।

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संदर्भ

1. डंकन सीजेए, रान्डेल आरई, हैम्बलटन एस। मानव एंटीवायरल प्रतिरक्षा में टाइप I इंटरफेरॉन सिग्नलिंग के आनुवंशिक घाव। रुझान जेनेट 2020; 1-13।

2. डंकन सीजेए, मोहम्मद एसएमबी, यंग डीएफ, एट अल। मानव IFNAR2 की कमी: एंटीवायरल इम्युनिटी के लिए सबक। विज्ञान अनुवाद मेड 2015; 7:307रा154.

3. हर्नांडेज़ एन, बुक्सिओल जी, मोएन्स एल, एट अल। अन्यथा स्वस्थ रोगियों में खसरा और पीले बुखार के जीवित टीकों की प्रतिकूल प्रतिक्रिया के साथ IFNAR1 की कमी विरासत में मिली। जे एक्सप मेड 2019; 216:2057–70.

4. झांग क्यू, बास्टर्ड पी, लियू जेड। टाइप I IFN इम्युनिटी की जन्मजात त्रुटियां जानलेवा COVID -19 के साथ। विज्ञान 2020; 21:1–9.

5. हैम्बलटन एस, गुडबर्न एस, यंग डीएफ, एट अल। STAT2 की कमी और मनुष्यों में वायरल बीमारी के प्रति संवेदनशीलता। प्रोक नेटल एकैड साइंस यूएसए 2013; 110:3053–8.

6. हर्नांडेज़ एन, मेलकी I, जिंग एच, एट अल। विरासत में आई IRF9 की कमी वाले बच्चे में जीवन-धमकाने वाला इन्फ्लूएंजा न्यूमोनाइटिस। जे एक्सप मेड 2018; 215:2567–85.

7. ब्रावो गार्सिया-मोराटो एम, कैल्वो अपलाटेगी ए, ब्रावो-गैलेगो एलवाई, एट अल। पूर्ण IRF9 की कमी वाले परिवार में कई वायरल संक्रमणों का बिगड़ा हुआ नियंत्रण। जे एलर्जी क्लिन इम्यूनोल 2019; 144:309–312.e10.

8. पायरो-कैस्टिनेरा ई, क्लोहिसे एस, क्लारिक एल, एट अल। COVID -19 में गंभीर बीमारी के आनुवंशिक तंत्र। मेडरिक्सिव 2020; डीओआई: 10.1101/2020.09.24.20200048। \

9. एलोसिमी एमएफ, मैकियाग एमसी, प्लैट सीडी, गेहा आरएस, चाउ जे, बार्टनिकस एलएम। हेमोफैगोसाइटिक लिम्फोहिस्टियोसाइटोसिस के साथ पेश करने वाले STAT2 में एक उपन्यास संस्करण। जे एलर्जी क्लिन इम्यूनोल 2019; 144:611–613.e3.

10. बर्न्स सी, चेउंग ए, स्टार्क जेड, एट अल। हाइपरइन्फ्लेमेशन वाले शिशु में होमोजीगस लॉस-ऑफ-फंक्शन STAT-1 म्यूटेशन की एक नई प्रस्तुति: एक केस रिपोर्ट और साहित्य की समीक्षा। जे एलर्जी क्लिन इम्यूनोल प्रैक्टिस 2016; 4:777–9.

11. शाहनी आर, काले सीएम, एंडरसन जी, एट अल। सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन 2 की कमी के उत्प्रेरक माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन का एक उपन्यास विकार है। ब्रेन 2015; 138:2834–46. 12. डंकन सीजेए, थॉम्पसन बीजे, चेन आर, एट अल। गंभीर प्रकार I इंटरफेरोनोपैथी और अनर्गल इंटरफेरॉन सिग्नलिंग STAT2 में एक समरूप जर्मलाइन म्यूटेशन के कारण। विज्ञान इम्यूनोल 2019; 4. डीओआई: 10.1126/sciimmunol.aav7501।

13. रेबोल्डी ए, डांग ईवी, मैकडॉनल्ड जेजी, लियांग जी, रसेल डीडब्ल्यू, सिस्टर जेजी। सूजन और जलन। 25-हाइड्रॉक्सीकोलेस्ट्रोल इंटरल्यूकिन -1-प्रकार I इंटरफेरॉन के डाउनस्ट्रीम से प्रेरित सूजन को दबा देता है। विज्ञान 2014; 345:679–84.

14. लियू एल, ओकाडा एस, कोंग एक्सएफ, एट अल। गेन-ऑफ-फंक्शन ह्यूमन STAT1 म्यूटेशन IL -17 इम्युनिटी को कम करता है और क्रोनिक म्यूकोक्यूटेनियस कैंडिडिआसिस को कम करता है। जे एक्सप मेड 2011; 208:1635–48.

फ्लोरियन गोथे, 1,2, कैथरीन एफ. हैटन, 1, लिन्ह ट्रूंग, 1 ज़ोफिया क्लिमोवा, 3 वेरोनिका कैंडेरोवा, 4 मार्टिना फेज्तकोवा, 4 एंजेला ग्रेंजर, 1 वेनेटिया बिगली, 1,5 जोआना पर्थेन, 6 दीपायन मित्रा, 6 एलेस जांडा, 7 ईवा फ्रोंकोवा, 4 दुसाना मोरावसिकोवा, 3 सोफी हैम्बलटन 1,8, और क्रिस्टोफर जे.ए. डंकन 1,9।

1 प्रतिरक्षण और सूजन थीम, ट्रांसलेशनल और क्लिनिकल रिसर्च इंस्टीट्यूट, न्यूकैसल यूनिवर्सिटी, न्यूकैसल अपॉन टाइन, यूके, 2 डिपार्टमेंट ऑफ पीडियाट्रिक्स, डॉ. वॉन हॉनर चिल्ड्रेन हॉस्पिटल, यूनिवर्सिटी हॉस्पिटल, लुडविग-मैक्सिमिलियंस-यूनिवर्सिटेट म्यूनिख, म्यूनिख, जर्मनी, 3 बंस्का बायस्ट्रिका चिल्ड्रन यूनिवर्सिटी हॉस्पिटल, बंस्का बिस्ट्रिका, स्लोवाकिया, 4 बाल चिकित्सा हेमटोलॉजी और ऑन्कोलॉजी विभाग, 2री फैकल्टी ऑफ मेडिसिन, चार्ल्स यूनिवर्सिटी और यूनिवर्सिटी हॉस्पिटल मोटोल, प्राग, चेक गणराज्य, 5 नॉर्दर्न सेंटर फॉर बोन मैरो ट्रांसप्लांट, फ्रीमैन हॉस्पिटल, न्यूकैसल अपॉन टाइन अस्पताल एनएचएस फाउंडेशन ट्रस्ट, न्यूकैसल अपॉन टाइन, यूके, 6 विभाग न्यूरोरेडियोलॉजी, न्यूकैसल अपॉन टाइन हॉस्पिटल्स एनएचएस फाउंडेशन ट्रस्ट, न्यूकैसल अपॉन टाइन, यूके, 7 बाल रोग और किशोर चिकित्सा विभाग, यूनिवर्सिटी मेडिकल सेंटर उल्म, जर्मनी, 8 बच्चों की इम्यूनोलॉजी सेवा, ग्रेट नॉर्थ चिल्ड्रेन हॉस्पिटल, न्यूकैसल अपॉन टाइन हॉस्पिटल्स एनएचएस फाउंडेशन ट्रस्ट, न्यूकैसल अपॉन टाइन, यूके, और 9 इन्फेक्शन एंड ट्रॉपिकल मेडिसिन, रॉयल विक्टोरिया इन्फर्मरी, न्यूकैसल अपॉन टाइन हॉस्पिटल्स एनएचएस फाउंडेशन ट्रस्ट, न्यूकैसल अपॉन टाइन, यूके।

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