ऑटोसोमल रिसेसिव स्यूडोहाइपोल्डोस्टेरोनिज्म टाइप II के एक कारण के रूप में एक उपन्यास समयुग्मक केएलएचएल3 उत्परिवर्तन का जीवन के अंत में निदान किया गया Ⅱ
Nov 02, 2023
परिणाम
मामला का बिबरानी
विषय, तुर्की मूल की एक महिला, को 58 वर्ष की आयु में लगातार हाइपरकेलेमिया (पहली बार 47 वर्ष की आयु में निदान), संदिग्ध टाइप IV रीनल ट्यूबलर एसिडोसिस के लिए नेफ्रोलॉजी विभाग, यूनिवर्सिटी हॉस्पिटल डसेलडोर्फ के आउट पेशेंट क्लिनिक में भेजा गया था। क्रोनिक किडनी रोग (सीकेडी) (जी3ए ए2, केडीआईजीओ), बाईं किडनी का सिरोसिस, 17 साल की उम्र में सर्जिकल स्टोन हटाने के इतिहास के साथ नेफ्रोलिथियासिस, बार-बार मूत्र पथ के संक्रमण और उच्च रक्तचाप (पहली बार 41 साल की उम्र में निदान) की उपस्थिति साल)। उनका पिछला मेडिकल इतिहास कोरोनरी हृदय रोग के लिए महत्वपूर्ण था, जिसमें 47 वर्ष की आयु में नॉन-एसटी सेगमेंट एलिवेशन मायोकार्डियल इंफार्क्शन के बाद की स्थिति, मल्टीपल स्टेंट इम्प्लांटेशन और रेफरल से 5 महीने पहले एसटी-एलिवेशन मायोकार्डियल इंफार्क्शन शामिल था। दूसरे रोधगलन के बाद, सीरम पोटेशियम का स्तर 7.3 mmol/L तक बढ़ गया था, और गंभीर मांसपेशियों में दर्द शुरू हो गया था। मरीज ने पैरॉक्सिस्मल एट्रियल फाइब्रिलेशन, हाइपरकोलेस्ट्रोलेमिया और कंट्रास्ट एजेंटों से एलर्जी की भी सूचना दी। दवाओं में बिसोप्रोलोल 2.5 मिलीग्राम क्यूडी, कैल्शियम पॉलीस्टीरिन सल्फोनेट 15 ग्राम बोली, सोडियम हाइड्रोजन कार्बोनेट 3 ग्राम टीआईडी, फेनप्रोकोमोन, एटोरवास्टेटिन 40 मिलीग्राम क्यूडी, एस्पिरिन 100 मिलीग्राम क्यूडी, पैंटोप्राजोल 40 मिलीग्राम क्यूडी, एल-थायरोक्सिन 25 यूजी क्यूडी, और क्लोपिडोग्रेल 75 मिलीग्राम क्यूडी शामिल हैं। . स्टैटिन थेरेपी को अस्थायी रूप से बंद करने से मांसपेशियों का दर्द कम नहीं हुआ। उसके आहार में शामिल एटी1 रिसेप्टर प्रतिपक्षी को बंद करने के साथ-साथ कम पोटेशियम वाले आहार से हाइपरकेलेमिया में सुधार नहीं हुआ।
पारिवारिक इतिहास माता-पिता की सजातीयता (प्रथम श्रेणी के चचेरे भाई-बहन), माता-पिता दोनों में उच्च रक्तचाप, 60 के दशक की शुरुआत में उसकी मां में घातक स्ट्रोक और उसके पिता में कोरोनरी धमनी रोग के लिए महत्वपूर्ण था। उसके भाई की 50 वर्ष की आयु में तुर्की में अस्पष्ट मूल की गुर्दे की बीमारी से मृत्यु हो गई थी (चित्र 1 ए में दिखाया गया है)।
मूल्यांकन के समय, रक्तचाप 148/87 मिमी एचजी था, और उसकी हृदय गति 60/मिनट थी। निचले छोरों की हल्की सूजन, मल्टीपल हेमटॉमस और स्ट्राइ डिस्टेंसे के अलावा, नैदानिक परीक्षा उल्लेखनीय नहीं थी।
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प्रयोगशाला परीक्षण में हाइपरकेलेमिया (सीरम पोटेशियम 5.3 mmol/L [सामान्य 3.6-4.8]), सामान्य सीरम सोडियम (139 mmol/L, सामान्य 135-145), हाइपरक्लोरेमिया (1 {{12%) 7 mmol/L, सामान्य 95 दिखाया गया –105), हाइपोमैग्नेसीमिया 0.55 mmol/L (सामान्य 0.73–1.00), ऊंचा सीरम क्रिएटिनिन 1.18 mg/dL (सामान्य)<0.90) with an estimated glomerular filtration rate of 51 mL/min (CKD-EPI [40], normal 90–140), elevated urea of 47 mg/dL (normal 21– 43), suppressed renin concentration (<1.0 pg/mL [normal 1.7–23.9]), and aldosterone of 157 pg/mL (normal 12–236). Serum calcium and phosphate were normal (2.31 mmol/L [normal 2.10–2.42] and 0.95 mmol/L [normal 0.84–1.45], respectively). Venous blood gas analysis revealed pH 7.33 (normal 7.35–7.43), standard bicarbonate 19.8 mmol/L (normal 24–30), and standard base excess −5.3 mmol/L (normal −2 to +3). Spot urinary potassium was low (6.5 mmol/L [normal 10–200]), whereas spot urinary calcium was normal (0.36 mmol/L); urinary creatinine was 24.2 mg/dL. There was no detectable albuminuria or proteinuria.
गुर्दे के अल्ट्रासाउंड में पतली, अमानवीय पैरेन्काइमा, संदिग्ध घाव और एक 12-मिमी अच्छी तरह से परिभाषित गोल पुटी के साथ एक छोटी दाहिनी किडनी (लंबाई में 8.5 सेमी) का पता चला। बायीं किडनी का आकार सामान्य था (लंबाई में 10 सेमी), सामान्य पैरेन्काइमल मोटाई, एक {{5}मिमी अच्छी तरह से परिभाषित गोल सिस्ट, और एक संदिग्ध सेप्टम के साथ एक जटिल 12-मिमी अच्छी तरह से परिभाषित गोल सिस्ट। . हाइड्रोनफ्रोसिस का कोई सबूत नहीं था।
अपर्याप्त रूप से कम मूत्र पोटेशियम उत्सर्जन के साथ हाइपरकेलेमिक मेटाबोलिक एसिडोसिस की उपस्थिति, जिसे अकेले सीकेडी द्वारा समझाया नहीं गया था, एल्डोस्टेरोन के साथ कम-रेनिन उच्च रक्तचाप जो हाइपरकेलेमिया के लिए अपर्याप्त रूप से कम था, और माता-पिता की रक्तसंगति ने हमें PHA II पर विचार करने के लिए प्रेरित किया। हाइड्रोक्लोरोथियाजाइड 25 मिलीग्राम क्यूडी के साथ चिकित्सा शुरू करने से 1 सप्ताह के भीतर सीरम पोटेशियम में 4.2 मिमीओल/एल की कमी आई और रक्तचाप सामान्य हो गया। कैल्शियम पॉलीस्टाइरीन सल्फोनेट और सोडियम हाइड्रोजन कार्बोनेट को तेजी से बंद कर दिया गया। हाइड्रोक्लोरोथियाज़ाइड की 12.5 मिलीग्राम क्यूडी तक अस्थायी कमी के कारण हाइपरकेलेमिक एसिडोसिस फिर से प्रकट हुआ। हाइड्रोक्लोरोथियाज़ाइड थेरेपी के बाद हाइपोनेट्रेमिया हुआ और नमक से भरपूर आहार लेने पर इसका समाधान हो गया। हमारे क्लिनिक में पहली बार आने के दो महीने बाद, शुरू में बताया गया मांसपेशियों का दर्द ठीक हो गया था। मामूली दर्द जिसे चरित्र में भिन्न बताया गया था, उसे हल्के सीके (153 यू/एल, सामान्य) की उपस्थिति में स्टैटिन थेरेपी के लिए जिम्मेदार ठहराया गया था<145) and LDH (250 U/L, normal <147) elevation. A review of prior therapy for hypertension revealed a regimen of valsartan plus hydrochlorothiazide (12.5 mg) prior to myocardial infarction, after which hydrochlorothiazide had been discontinued, apparently unmasking electrolyte abnormalities and causing muscle pain.
आनुवंशिक विश्लेषण
PHA II के नैदानिक संदेह के कारण, हमने KLHL3, CUL3, WNK1 और WNK4 जीन की पीसीआर और सेंगर अनुक्रमण किया (तरीके देखें)। WNK1, WNK4, और CUL3 जीन में किसी भी प्रकार की पहचान नहीं की गई। हालाँकि, एक समयुग्मक chr5:g.136973013 G > A (GRCh37) वैरिएंट की पहचान KLHL3 जीन में की गई थी, जिसके परिणामस्वरूप p.Arg431Trp मिसेंस उत्परिवर्तन (NP_059111.2) की भविष्यवाणी की गई थी, जो संभवतः PolyPhen द्वारा हानिकारक था। , SIFT [42] द्वारा हानिकारक और MutationTaster [43] द्वारा रोग पैदा करने वाला (चित्र 1 बी में दिखाया गया है)। यह वैरिएंट gnomAD (एलील आवृत्ति 4 × 10−6) [44] में 251,436 एलील्स के बीच एक बार विषमयुग्मजी अवस्था में मौजूद है और ALFA प्रोजेक्ट (www.ncbi.nlm. nih.gov/) में 21,366 एलील्स के बीच एक बार विषमयुग्मजी अवस्था में मौजूद है। एसएनपी/डॉक्स/जीएसआर/अल्फा/; एलील आवृत्ति 5 × 10−5)। इसे dbSNP में rs769995865 के रूप में सूचीबद्ध किया गया है और ClinVar में इसकी रिपोर्ट नहीं की गई है। मानव स्थिति 431 पर आर्जिनिन 100 कशेरुकियों के बीच पूरी तरह से संरक्षित है (http://genome.ucsc. edu/cgi-bin/hgTrackUi?db=hg19&g=multiz100way, घोड़े को छोड़कर, जिसके लिए कोई अनुक्रम उपलब्ध नहीं है), सी. इंटेस्टाइनलिस (वेस ट्यूनिकेट), डी. मेलानोगास्टर (फ्रूटफ्लाई), और सी. एलिगेंस (नेमाटोड वर्म) में (चित्र 1 सी में दिखाया गया है)। 41 पैरालॉगस प्रोटीनों में से, आर्जिनिन 17 में संरक्षित है, कोई भी पैरालॉगस इस स्थिति में ट्रिप्टोफैन नहीं दिखाता है (ऑनलाइन सप्ल। चित्र 1)। सामान्य आबादी में इसकी दुर्लभता और प्रभावित अवशेषों के विकासवादी संरक्षण के संयोजन में, रक्तसंबंध की सेटिंग में एक समयुग्मजी संस्करण की खोज ने हमें बीमारी के कारण के लिए एक उम्मीदवार के रूप में KLHL3 p.Arg431Trp उत्परिवर्तन पर विचार करने के लिए प्रेरित किया। वैरिएंट केल्च-जैसे रिपीट 3 में स्थित है (चित्र 1डी में दिखाया गया है)। समान अवशेषों पर एक समयुग्मजी p.Arg431Gln वैरिएंट को पहले एक ही व्यक्ति में वर्णित किया गया है [12] (तालिका 1)।
संरचनात्मक विश्लेषण
केल्च डोमेन (चित्र 2ए में दिखाया गया है) अंतर-ब्लेड हाइड्रोजन बांड [45] द्वारा स्थिर छह "प्रोपेलर ब्लेड" से बना है। केल्च-डोमेन सतह उत्परिवर्तन के पिछले सिमुलेशन अध्ययनों से पता चला है कि WNK4 पेप्टाइड के साथ बातचीत में कमी आई है, लेकिन प्रोटीन के मूल में उत्परिवर्तन द्वारा केल्च-WNK4 बाइंडिंग में थोड़ा व्यवधान पाया गया है [46]। यहां, हमने R431W कोर उत्परिवर्तन के संरचनात्मक और गतिशील परिणामों को निर्धारित करने के लिए संतुलन आणविक गतिशीलता सिमुलेशन का उपयोग किया। R431W तीसरे (K3) और चौथे (K4) प्रोपेलर ब्लेड के बीच इंटरफेस पर स्थित है, जो सीधे WNK बाइंडिंग साइट के नीचे स्थित है (चित्र 2a में दिखाया गया है)। R431W और WT सिमुलेशन के बीच माध्य वर्ग उतार-चढ़ाव (प्रोटीन संरचना में भिन्नता का एक माप) में अंतर की गणना ने पुनरुत्पादित रूप से प्रदर्शित किया कि उत्परिवर्तन के कारण प्रोटीन की गतिशीलता में गड़बड़ी पूरे प्रोटीन में फैलती है, K3- पर दृढ़ता से बढ़ी हुई संरचनात्मक गतिशीलता के साथ। K4 इंटरफ़ेस और आसपास के K3-K5 क्षेत्र, लेकिन अधिक दूर के स्थलों पर भी गतिशीलता कम हो गई (चित्र 2 बी में दिखाया गया है)। वैश्विक RMSD गणनाओं ने 1.{21}}µs सिमुलेशन पर उत्परिवर्ती की संरचनात्मक अस्थिरता में मामूली वृद्धि का संकेत दिया - K3-K4 इंटरफ़ेस (अवशेष 425-465) और WNK{26}}बाइंडिंग साइट की केंद्रित RMSD गणना (अवशेष 339, 355, 360, 386, 402, 407, 432, 449, 451, 481, 498, 528, और 577), R431W उत्परिवर्ती में तृतीयक संरचना के विघटन का सुझाव देते हैं (चित्र 2 सी, ई में दिखाया गया है); देखें नीचे)।
K3 (अवशेष 425-441) और K4 (अवशेष 442-465) ब्लेड के बीच परस्पर क्रिया की आगे की मात्रा निर्धारित करने के लिए, हाइड्रोजन बांड (एच-बॉन्ड) की संख्या और दोनों समूहों के बीच COM दूरी की गणना की गई। WT इंटरफ़ेस, R431W म्यूटेंट की तुलना में औसतन सात अधिक hbonds बनाए रखता है। R431 स्वयं केवल 4-5 h-बॉन्ड में भाग लेता है - K3-K4 h-बॉन्ड के ∼27% के लिए लेखांकन - यह दर्शाता है कि R431W उत्परिवर्तन पूरे इंटरफ़ेस को बाधित करता है (चित्र 2d, e में दिखाया गया है)। इसके अलावा, R431W म्यूटेंट दो उप-डोमेन के बीच बढ़ी हुई COM दूरी प्रदर्शित करता है (चित्र 2डी में दिखाया गया है), जो एच-बॉन्ड विश्लेषण की पुष्टि करता है।
WNK4 बाइंडिंग में उत्परिवर्तन के प्रभावों का आकलन करने के लिए, हमने पूरे 1.{2}}μs सिमुलेशन में बाइंडिंग पॉकेट के इलेक्ट्रोस्टैटिक्स की गणना की। R431W उत्परिवर्तन बाइंडिंग-पॉकेट इलेक्ट्रोस्टैटिक्स में नकारात्मक वोल्टेज की ओर एक मध्यम परिवर्तन उत्पन्न करता है (चित्र 2d में दिखाया गया है)। हालांकि मामूली, बाइंडिंग पॉकेट में घटी हुई सकारात्मक क्षमता नकारात्मक रूप से चार्ज किए गए WNK4 अम्लीय रूपांकन के संबंध को प्रतिकूल कर देगी।
कार्यात्मक विश्लेषण
KLHL3 p.Arg431Trp से जुड़े पैथोफिजियोलॉजी का आगे अध्ययन करने के लिए, हमने pTRE2hyg वेक्टर में 3x FLAG-टैग मानव WNK4 और pFN21A वेक्टर में हेलो-टैग मानव KLHL3 एन्कोडिंग वाले प्लास्मिड प्राप्त किए। हमने साइट-निर्देशित उत्परिवर्तन का उपयोग करके WT KLHL3 प्लास्मिड में p.Arg431Trp उत्परिवर्तन पेश किया और COS7 कोशिकाओं में संबंधित प्लास्मिड को विषम रूप से व्यक्त किया। जब WT और उत्परिवर्ती KLHL3 को WT WNK4 के साथ सह-अभिव्यक्त किया गया, तो एंटी-हैलोटैग प्राथमिक एंटीबॉडी वाले पश्चिमी धब्बों ने WT KLHL3 बैंड का खुलासा किया। हालाँकि, दो स्वतंत्र KLHL3 p.Arg431Trp क्लोनों के बार-बार संक्रमण के परिणामस्वरूप शुरू में पता लगाने योग्य बैंड (-एक्टिन अभिव्यक्ति द्वारा सामान्यीकृत सापेक्ष तीव्रता, {{21%).761 ± 0.144 WT बनाम {{25) में परिणाम नहीं हुआ। }}। {60}}.0001, टी=12.81). एंटी-फ़्लैग वेस्टर्न ब्लॉट द्वारा निर्धारित WNK4 का अभिव्यक्ति स्तर, KLHL3 p.Arg431Trp को सह-अभिव्यक्त करने वाली कोशिकाओं की तुलना में WT KLHL3 (-एक्टिन अभिव्यक्ति द्वारा सामान्यीकृत सापेक्ष तीव्रता, WT के साथ 0.721 ± 0.137 बनाम Arg431Trp के साथ 0.967 ± 0.115) की तुलना में काफी अधिक था। , पी=0.005, टी=3.546)। सभी मान माध्य ± SEM के रूप में दिए गए हैं, और तुलना दो-पूंछ वाले अनुपात-युग्मित टी परीक्षण, डीएफ=11 द्वारा की गई थी (चित्र 3ए, बी में दिखाया गया है)। यह आकलन करने के लिए कि क्या KLHL3 p.Arg431Trp को कम मात्रा में व्यक्त किया गया था, हमने WT और उत्परिवर्ती प्लास्मिड की बढ़ती मात्रा (0, 0.5, 1, 2, 4, और 8 माइक्रोग्राम) को ट्रांसफ़ेक्ट किया। 8 माइक्रोग्राम के साथ, हमने बढ़ी हुई घातकता देखी (डेटा नहीं दिखाया गया है), लेकिन 4 माइक्रोग्राम उत्परिवर्ती प्लास्मिड की अभिव्यक्ति के साथ, हम अपेक्षित आकार में एक कमजोर बैंड का पता लगा सकते हैं (डब्ल्यूटी की तुलना में लंबे एक्सपोज़र समय पर ध्यान दें, चित्र 3 सी में दिखाया गया है)। यह आकलन करने के लिए कि क्या प्रोटीन की स्थिरता में कमी के कारण उत्परिवर्ती प्रोटीन की अभिव्यक्ति के स्तर में कमी आ सकती है, हमने साइक्लोहेक्सिमाइड चेज़ एसेज़ का प्रदर्शन किया। KLHL3 p.Arg431Trp को WT की तुलना में अधिक तेजी से क्षीण किया गया (चित्र 3डी में दिखाया गया है)।
चित्र 3. WNK4 और खाली वेक्टर, WT या p.Arg431Trp (R431W) KLHL3 के साथ ट्रांसफ़ेक्ट सेल लाइसेट्स का एक प्रतिनिधि पश्चिमी धब्बा। प्रत्येक प्लास्मिड के दो स्वतंत्र क्लोनों का उपयोग करके, 12 प्रयोगों के परिणामों की मात्रा के साथ बॉक्स और व्हिस्कर प्लॉट (ट्यूकी)। **, पी=0.0046; ****, पी <0.0001 (दो-पूंछ अनुपात-युग्मित टी परीक्षण)। सी WT या R431W KLHL3 की बढ़ती मात्रा के साथ ट्रांसफ़ेक्ट किए गए सेल लाइसेट्स के प्रतिनिधि पश्चिमी धब्बा। WT और R431W के लिए अलग-अलग एक्सपोज़र समय पर ध्यान दें। निचले और ऊपरी हेलोटैग-पॉजिटिव बैंड क्रमशः केएलएचएल3 मोनोमर और डिमर को प्रतिबिंबित कर सकते हैं। डी कोशिकाओं के प्रतिनिधि पश्चिमी धब्बों को 2 μg WT या 4 μg R431W KLHL3 प्लास्मिड के साथ ट्रांसफ़ेक्ट किया गया, साइक्लोहेक्सिमाइड के साथ इलाज किया गया और संकेतित समय बिंदुओं पर लाइज़ किया गया। अलग-अलग एक्सपोज़र समय पर ध्यान दें। 2 तकनीकी प्रतिकृति के साथ 2 जैविक प्रतिकृति का विश्लेषण प्रत्येक उत्परिवर्ती प्रोटीन की स्थिरता को कम करता है, बीटा-एक्टिन के लिए सामान्यीकृत होता है और समय बिंदु 0 एच (मतलब ± एसडी) होता है। 12 घंटे में, WT प्रोटीन की तुलना में काफी कम R431W मौजूद होता है (मान-व्हिटनी परीक्षण, *, पी=0.029)।
चर्चा/निष्कर्ष
58 वर्ष की आयु में, यहां रिपोर्ट किए गए रोगी का निदान जीवन में अप्रभावी केएलएचएल3 उत्परिवर्तन के पहले रिपोर्ट किए गए किसी भी मामले की तुलना में बाद में किया गया था। साहित्य में बताए गए सबसे बुजुर्ग रोगी का निदान 56 वर्ष की आयु में किया गया था [15]। हालाँकि, पूर्वव्यापी रूप से, उच्च रक्तचाप और हाइपरकेलेमिया हमारे मरीज़ में कई वर्षों से मौजूद थे। पीएचए II से जुड़े विशिष्ट हाइपरकेलेमिक मेटाबोलिक एसिडोसिस को संभवतः थियाजाइड मूत्रवर्धक के प्रशासन द्वारा छिपा दिया गया था। मायोकार्डियल रोधगलन के बाद हाइड्रोक्लोरोथियाजाइड का बंद होना मांसपेशियों में दर्द और उच्च रक्तचाप से जुड़े बड़े पैमाने पर हाइपरकेलेमिक एसिडोसिस का संभावित कारण था, जिसके कारण अंततः PHA II का निदान हुआ। इस प्रकार हम सुझाव देते हैं कि हाइपरकेलेमिक मेटाबोलिक एसिडोसिस की उपस्थिति जो कि दबे हुए रेनिन के साथ गुर्दे के कार्य के लिए अपर्याप्त है, 5 {{12 }} वर्ष से अधिक उम्र के रोगियों में भी पीएचए II का संदेह पैदा करना चाहिए। पीएचए II का निदान एंटीहाइपरटेंसिव दवाओं के साथ पहले से मौजूद उपचार के प्रभावों से जटिल हो सकता है जो रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन प्रणाली को प्रभावित करते हैं और रेनिन और/या एल्डोस्टेरोन मूल्यों को अचानक बढ़ा सकते हैं या कम कर सकते हैं [48, 49]। सामान्य ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर के बावजूद हाइपरकेलेमिया को अक्सर PHA II [6] की एक विशिष्ट विशेषता के रूप में वर्णित किया जाता है। हालांकि यह बच्चों में विशेषता हो सकती है, वयस्कों में, जैसे कि यहां रिपोर्ट किए गए रोगी में, लंबे समय तक उच्च रक्तचाप, नेफ्रोलिथियासिस और बार-बार होने वाले मूत्र पथ के संक्रमण से गुर्दे की कार्यक्षमता ख़राब हो सकती है, जैसा कि पहले विषमयुग्मजी उत्परिवर्तन वाले रोगी में बताया गया था [14]। हमारे मरीज़ में नेफ्रोलिथियासिस का वर्णन पीएचए II [50] में किया गया है, लेकिन यह एक सामान्य खोज नहीं है। दिलचस्प बात यह है कि हमारे मरीज में स्पॉट यूरिनरी कैल्शियम: क्रिएटिनिन अनुपात ऊंचा नहीं था (0.17 और)।<0.06 mmol/mmol creatinine, respectively), contrary to observations in large kindred with the WNK4 mutation and average urinary calcium of 0.85 ± 0.27 mmol/mmol creatinine [51]. Severe target-organ damage in our patient, including myocardial infarctions and CKD, emphasizes the need for early diagnosis and adequate therapy of PHA II, although hypertension and target-organ damage in our patient's parents may also point to a genetic risk independent of the homozygous PHA II mutation. To prevent delayed diagnosis, after more common causes, such as primary aldosteronism, have been excluded, genetic testing for Mendelian forms of hypertension should be considered by practitioners when patients present with low-renin hypertension in the presence of hormonal and/or electrolyte abnormalities.
मरीज़ के परिवार के नमूने विश्लेषण के लिए उपलब्ध नहीं थे; हालाँकि, सजातीयता की सेटिंग में, यह अत्यधिक संभावना है कि माता-पिता दोनों p.Arg431Trp उत्परिवर्तन के विषमयुग्मजी वाहक थे। मरीज के मृत भाई के संबंध में विस्तृत जानकारी उपलब्ध नहीं थी। यह अनुमान लगाया जा सकता है कि वह भी पीएचए II से पीड़ित था, जिसके परिणामस्वरूप सीकेडी हुआ जो अंततः घातक था।
यह संभव है कि हमारे मरीज़ में देखा गया p.Arg431Trp उत्परिवर्तन केल्च डोमेन को फोल्ड होने से रोकता है, जो हमारे सिमुलेशन में देखे गए उत्परिवर्तित डोमेन की कम संरचनात्मक स्थिरता के अनुरूप है, जहां पहले से ही मुड़े हुए प्रोटीन में साइड-चेन प्रतिस्थापन डाला गया था। तदनुसार, पश्चिमी धब्बा विश्लेषण ने p.Arg431Trp KLHL3 के अभिव्यक्ति स्तर में काफी कमी का संकेत दिया (चित्र 3a-c में दिखाया गया है)। साइक्लोहेक्सिमाइड (प्रोटीन जैवसंश्लेषण का एक अवरोधक) चेज़ परख ने p.Arg431Trp KLHL3 (चित्र 3डी में दिखाया गया है) की कम प्रोटीन स्थिरता का प्रदर्शन किया, जो कि p.Ser410Leu वैरिएंट [52] में पूर्व टिप्पणियों के समान है। इन आंकड़ों से संकेत मिलता है कि p.Arg431Trp उत्परिवर्तन का प्राथमिक परिणाम प्रोटीन की मुड़ी हुई अवस्था को अस्थिर करना है, जबकि WNK4 के साथ मुड़ी हुई KLHL3 की घटी हुई अंतःक्रिया, अधिक से अधिक, एक द्वितीयक प्रभाव है। किसी भी मामले में, केएलएचएल3 का निचला स्तर डब्लूएनके सर्वव्यापीकरण को कम करता है, जिसके परिणामस्वरूप डब्लूएनके4 की बहुतायत होती है (चित्र 3 में दिखाया गया है) और उच्च एनसीसीटी फॉस्फोराइलेशन के साथ-साथ आरओएमके के माध्यम से कम पोटेशियम स्राव का अनुमान लगाया जाता है, जो अंतर्निहित पैथोफिजियोलॉजी को समझाता है।
स्वीकृतियाँ
हम डॉ. शिनिची उचिदा (टोक्यो मेडिकल एंड डेंटल यूनिवर्सिटी) को pTRE2hyg WNK4 और pFN21A KLHL3 प्लास्मिड, वेस्टर्न ब्लॉट प्रयोगों में सहायता के लिए इना लुकियानोवा और उपयोगी चर्चाओं के लिए गेब्रियल स्टोल्टिंग को धन्यवाद देते हैं।
नैतिकता का कथन
अनुसंधान प्रोटोकॉल को मेडिकल संकाय, हेनरिक हेन विश्वविद्यालय डसेलडोर्फ (अध्ययन संख्या 4330) की आचार समिति द्वारा अनुमोदित किया गया था, और इस मामले की रिपोर्ट के अनुसंधान अध्ययन और प्रकाशन के लिए अनुसंधान भागीदार से हेलसिंकी घोषणा के अनुपालन में लिखित सूचित सहमति प्राप्त की गई थी। .
ब्याज स्टेटमेंट का झगड़ा
एई, एनएच, बीजीएच, जेपीएम और टीएम के पास घोषित करने के लिए हितों का कोई टकराव नहीं है। एलसीआर को एस्टेलस, बैक्सटर, बायर-वाइटल, बोहरिंगर, फ्रेसेनियस, मेडट्रॉनिक, नोवार्टिस और रेकोर से परामर्श और बोलने की गतिविधियों के लिए व्यक्तिगत शुल्क प्राप्त हुआ, जबकि पेपर की कोई प्रासंगिकता नहीं थी। यूआईएस को पेटेंट यूएस 10,696,739 और 16/614,401 पर एक आविष्कारक के रूप में सूचीबद्ध किया गया है, जिसका पेपर से कोई लेना-देना नहीं है।
धन स्रोत
इस अध्ययन को मिनिस्ट्रियम फर कल्टूर अंड विसेंसचाफ्ट डेर लैंडेस नॉर्ड्रेइन-वेस्टफैलेन (रूकेहरप्रोग्राम), स्टिफ्टंग चैरिटे (बीआईएच_प्रो_406), और जर्मन रिसर्च फाउंडेशन (डीएफजी, एससीएचओ 1386/{) द्वारा वित्त पोषित किया गया था। {4}}; प्रोजेक्ट-आईडी 431984000, सीआरसी 1453), सभी यूआईएस के लिए। इसे डॉयचे फोर्सचुंग्सगे मीन्सचाफ्ट (जर्मन रिसर्च फाउंडेशन) द्वारा जेपीएम (एमए 7525/{{9%), अनुसंधान इकाई फॉर 5046 के हिस्से के रूप में वित्त पोषित किया गया था। , प्रोजेक्ट पी2) और आरडब्ल्यूटीएच आचेन विश्वविद्यालय में मेडिसिन संकाय के भीतर क्लिनिकल रिसर्च के लिए इंटरडिसिप्लिनरी सेंटर से अनुदान द्वारा (आईजेडकेएफ टीएन1- 3/आईए532003)। लेखक फ़ोर्सचुंगज़ेंट्रम जूलिच में सुपरकंप्यूटर ज्यूरेका पर जेएआरए के माध्यम से दिए गए कंप्यूटिंग समय को कृतज्ञतापूर्वक स्वीकार करते हैं। पांडुलिपि की तैयारी में फंडिंग एजेंसियों की कोई भूमिका नहीं थी।
संदर्भ
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