सामान्य न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों की समीक्षा: वर्तमान चिकित्सीय दृष्टिकोण और नैनोथेरेप्यूटिक्स की संभावित भूमिका भाग 3

कई प्रलेखित रिपोर्टें नैनोकणों से उपचारित करने पर शरीर में व्यवहारिक या कार्यात्मक सुधार की पुष्टि करती हैं।

वैज्ञानिकों के अनुसार हमारे आंतरिक व्यवहार का याददाश्त से गहरा संबंध होता है। कई अध्ययनों से पता चला है कि हमारी शारीरिक स्थिति हमारे संज्ञानात्मक कार्य को प्रभावित कर सकती है।

सबसे पहले, शारीरिक व्यायाम मस्तिष्क की कार्यक्षमता को बढ़ाने और याददाश्त में सुधार करने में बेहद महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। व्यायाम न केवल हमें तनाव मुक्त करने और चिंता को कम करने में मदद कर सकता है बल्कि हमारे हृदय प्रणाली में भी काफी सुधार कर सकता है। यह हमारे रक्त परिसंचरण और ऑक्सीजन की आपूर्ति को बढ़ा सकता है, जिससे मस्तिष्क की कार्य क्षमता में सुधार होता है। साथ ही, व्यायाम न्यूरॉन्स के बीच संबंध को भी बढ़ावा दे सकता है, और न्यूरॉन्स की स्थिरता और कनेक्शन दक्षता में सुधार कर सकता है, और ये कारक हमारी संज्ञानात्मक और स्मृति क्षमताओं में भी काफी सुधार करेंगे।

इसके अलावा खान-पान का भी हमारी याददाश्त पर काफी असर पड़ता है। कुछ खाद्य पदार्थ, जैसे ब्लूबेरी, अखरोट, कॉड, चिकन आदि पोषक तत्वों और फैटी एसिड से भरपूर होते हैं, जो मस्तिष्क समारोह में सुधार और एंटी-ऑक्सीडेशन पर अच्छा प्रभाव डालते हैं। संतुलित आहार हमारे रक्त शर्करा के स्तर को बेहतर ढंग से प्रबंधित करने में मदद कर सकता है और हमारे मस्तिष्क की कोशिकाओं को पर्याप्त ईंधन और ऊर्जा प्राप्त करने में सक्षम बना सकता है। ये कारक हमारी याददाश्त और संज्ञानात्मक स्तर को बेहतर बनाने के लिए आवश्यक हैं।

सामान्य तौर पर, हमारी शारीरिक स्थिति का हमारे संज्ञानात्मक कार्य और स्मृति पर अत्यंत महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है। इसलिए, हमें अपने मस्तिष्क की कार्यक्षमता और याददाश्त को अधिकतम करने के लिए अधिक व्यायाम करना चाहिए और आहार और रहन-सहन जैसे पहलुओं पर ध्यान देना चाहिए। साथ मिलकर, हम अपने शारीरिक और मानसिक स्वास्थ्य को बेहतर बनाने और बेहतर भविष्य बनाने के लिए काम कर सकते हैं। यह स्पष्ट है कि हमें अपनी याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टैंच याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि यह न्यूरोट्रांसमीटर के संतुलन को भी नियंत्रित कर सकता है, जैसे एसिटाइलकोलाइन और विकास कारकों के स्तर को बढ़ाना, जो स्मृति और सीखने के लिए बहुत महत्वपूर्ण हैं। इसके अलावा, सिस्टैंच रक्त प्रवाह में भी सुधार कर सकता है और ऑक्सीजन वितरण को बढ़ावा दे सकता है, जो यह सुनिश्चित कर सकता है कि मस्तिष्क को पर्याप्त पोषण और ऊर्जा मिले, जिससे मस्तिष्क की जीवन शक्ति और सहनशक्ति में सुधार होगा।

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उदाहरण के लिए, वू एट अल., 2020 ने पता लगाया कि आयरन-ऑक्साइड नैनोकण-टैग की गई बहुराष्ट्रीय कंपनियाँ प्रशासित साइट से कोरॉइडप्लेक्सस में स्थानांतरित होने और इस्केमिक-स्ट्रोक मस्तिष्क में एक कार्यात्मक पुनर्प्राप्ति को ट्रिगर करने में सक्षम थीं। लेखक ने सुझाव दिया कि यदि अंतःशिरा के बजाय सीधे पार्श्व वेंट्रिकल में प्रशासित किया जाए तो बहुराष्ट्रीय कंपनियां अधिक फायदेमंद हो सकती हैं [119]।

5.2. कार्बनिक नैनोकण

प्राकृतिक रूप से पाए जाने वाले अणु, जैसे लिपिड और अन्य कार्बनिक अणु, अकार्बनिक सामग्रियों की तुलना में उनकी बेहतर जैव अनुकूलता के कारण नैनोमेडिसिन प्रदान करने के लिए उपकरण के रूप में उपयोग किए जा सकते हैं। इसके अलावा, एक लिपिड नैनोकैरियर मुफ्त-दवा प्रशासन [116] की तुलना में चिकित्सीय आंशिकता को गिरावट से बचाने, विषाक्तता को कम करने और जैव-अनुकूलता बढ़ाने में अधिक प्रभावी है।

विभिन्न लिपिड वाहकों में से, मस्तिष्क-लक्षित वितरण के लिए लिपोसोम्स का सबसे व्यापक रूप से पता लगाया गया है। एमएपीओई और फॉस्फेटिडिक एसिड के साथ दोहरे कार्यात्मक लिपोसोम को बीबीबी में वितरण बढ़ाने और उच्च आत्मीयता के साथ ए समुच्चय को लक्षित करने के लिए विकसित किया गया था [120]। यह लिपोसोमल फॉर्मूलेशन इन विट्रो में ए फाइब्रिल को अलग कर सकता है।

नकारात्मक रूप से चार्ज किया गया फॉस्फेटिडिक एसिड ए पर सकारात्मक रूप से चार्ज किए गए अमीनो एसिड अवशेषों के साथ इंटरैक्ट करता है, जबकि मेपल उसी के नकारात्मक रूप से चार्ज किए गए क्षेत्रों के साथ इंटरैक्ट करता है। एक हालिया अध्ययन में, हमारी प्रयोगशाला ने एपीओई के मस्तिष्क-लक्षित वितरण के लिए सतह-संशोधित लिपोसोम विकसित किए हैं। }}एन्कोडिंग प्लास्मिड डीएनए [121]।

मस्तिष्क लक्ष्यीकरण और सेलुलर आंतरिककरण को बढ़ाने के लिए क्रमशः सीपीपी (प्रवेश और रेबीज वायरस ग्लाइकोप्रोटीन पेप्टाइड, आरवीजी) के साथ लक्ष्यीकरण लिगैंड का उपयोग किया गया था।

इसी तरह, आरवीजी और ट्रांसफ़रिन के साथ संशोधित लिपोसोम्स ने सादे लिपोसोम्स [94] की तुलना में मस्तिष्क एंडोथेलियल कोशिकाओं, एस्ट्रोसाइट्स और न्यूरॉन्स में बेहतर अवशोषण प्रदर्शित किया।

रोड्रिग्ज एट अल द्वारा एक अलग अध्ययन में। [93], एक अंतःशिरा प्रशासन के बाद चूहों में लिपोसोम की मस्तिष्क पारगम्यता में सुधार करने के लिए ट्रांसफ़रिन और एक सीपीपी के साथ लिपोसोम का सतही कार्यकरण पर्याप्त था।

इन सभी अध्ययनों में, मस्तिष्क में दवा संचय को सतह क्रियाशीलता के लिए जिम्मेदार ठहराया गया था। इसी तरह, अनुकूलित मस्तिष्क लक्ष्यीकरण लिपोसोम, मैनोज और या तो आरवीजी, प्रवेश, रेबीज-व्युत्पन्न पेप्टाइड (आरडीपी), या सीजीएनएचपीएचएलएकेवाईएनजीटी (सीजीएन) पेप्टाइड के साथ क्रियाशील, पर्याप्त रूप से वीजीएफ (वीजीएफ) वितरित करता है। तंत्रिका वृद्धि कारक प्रेरक) इन विट्रोबीबीबी मॉडल और विवो माउस मॉडल में।

इस अध्ययन में, लेखकों ने अनुपचारित नियंत्रण-माउस समूह (चित्रा 3) की तुलना में कार्यात्मक-लिपोसोम-उपचारित चूहों में 1.5-2. 0- गुना (पी < 0.05) उच्च अभिकर्मक देखा। इसके अलावा, तैयार किए गए लिपोसोम नैनोकण विवो और इन विट्रो दोनों में जैव-संगत थे [122]।

चित्र 3. चूहों में मस्तिष्क और अन्य प्रमुख अंगों में विवो वीजीएफ ट्रांसफ़ेक्शन में। डेटा को प्रति समूह 6 जानवरों के माध्य ± एसडी के रूप में दिखाया गया है। ~, |, @, #, *, -, +, और "नियंत्रण, नग्न डीएनए, सादा, पेन, मैन, सीजीएन, आरवीजी9आर, और आरडीपी लिपोसोम्स से सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण अंतर (पी <{3}}.05) दिखाते हैं , क्रमश।

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एंटीऑक्सिडेंट न्यूरॉन्स को अमाइलॉइड {{0}प्लाक-मध्यस्थ ऑक्सीडेटिव क्षति से बचा सकते हैं। करक्यूमिन ने विभिन्न एनडी के खिलाफ आशाजनक एंटीऑक्सीडेंट क्षमता प्रदर्शित की है [123]।

यह ए जमाओं से जुड़ता है, एकत्रीकरण को बाधित करता है, और इन विट्रो और विवो दोनों में पूर्व-निर्मित फाइब्रिल को अलग करता है [124,125]। लिपोसोम के अलावा, ठोस लिपिड नैनोकणों (एसएलएन) का उपयोग विभिन्न एनडी को प्रबंधित करने के लिए मस्तिष्क-लक्षित चिकित्सीय वितरण के लिए भी किया गया है। हंटिंग्टन रोग से जुड़े व्यवहार संबंधी विकारों और ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करने के लिए रोस्मारिनिकाएसिड-लोडेड एसएलएन को आंतरिक रूप से प्रशासित किया गया था [126]।

नैनोमिकेल, विशेष रूप से पॉलीमेरिक नैनो मिसेल, विविध चिकित्सीय एजेंटों को वितरित करने के लिए एक संभावित वाहन के रूप में उभरा है [127,128]। उनकी हाइड्रोफिलिक और हाइड्रोफोबिक विशेषताओं के आधार पर, पॉलिमर जो मिसेल बनाने के लिए स्वयं-इकट्ठे होते हैं, एक छोटे आंतरिक व्यास को बनाए रखते हुए, कार्गो ले जाने के लिए पर्याप्त, उचित रूप से कम सांद्रता कर सकते हैं [129]।

अभी हाल ही में, कुछ अध्ययनों ने प्रभावी सांद्रता में मस्तिष्क कोशिकाओं को संक्रमित करने के लिए कार्यात्मक चिटोसन नैनो मिसेल की क्षमता का प्रदर्शन किया है [130]। चिटोसन नैनो मिसेल बायोडिग्रेडेबल, उपयोग की एकाग्रता में गैर-विषैले और सतह संशोधन के प्रति लचीले होने के फायदे प्रस्तुत करते हैं [131]।

ये फायदे चिटोसन नैनो मिसेल को मस्तिष्क तक दवाएं, प्रोटीन, जीन और यहां तक ​​कि एंटीबॉडी पहुंचाने के लिए एक उत्कृष्ट वाहक बनाते हैं। हाल ही में, ज़ू एट अल। [132], संयुग्मित चिटोसन नैनोकणों ने इन विट्रो में -सिन एकत्रीकरण द्वारा महत्वपूर्ण रूप से बाधित किया, साथ ही पार्किंसंस रोग मॉडल में महत्वपूर्ण न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभावों की खोज की।

बीबीबी में वितरण बढ़ाने के लिए चिटोसन को अन्य पॉलिमर के साथ समान रूप से उपयोग किया जा सकता है। जारुस्ज़ेव्स्की एट अल द्वारा एक अलग अध्ययन में। [133], चिटोसन-लेपित पीएलजीए नैनोकणों में नग्न पीएलजीए नैनोकणों की तुलना में बेहतर बीबीबी ग्रहण था।

जबकि नैनोकणों के उत्पादन में विभिन्न पॉलिमरिक फॉर्मूलेशन को नियोजित किया गया है, पॉली डी, एल-(लैक्टिक-को-ग्लाइकोलिक) एसिड (पीएलजीए) का उपयोग मस्तिष्क-लक्षित और नियंत्रित दवा वितरण के लिए बड़े पैमाने पर किया गया है [134]।

समायोज्य गिरावट दर, उच्च दवा लोडिंग क्षमता और मस्तिष्क को लक्षित करने के लिए बीबीबी के माध्यम से पार करने की क्षमता वाला यह बायोडिग्रेडेबल, बायोकंपैटिबल पॉलिमर, इसे एनडी के इलाज के लिए एक आदर्श वाहक प्रणाली बनाता है। एक अध्ययन में, टीईटी1 पेप्टाइड-लेपित पीएलजीए नैनोकणों का उपयोग मस्तिष्क में एक हाइड्रोफिलिक दवा, नाटोकिनेस को समाहित करने और वितरित करने के लिए किया गया था।

टीईटी1 पेप्टाइड ने न्यूरॉन्स के लिए उच्च आत्मीयता प्रदर्शित की और प्रतिगामी परिवहन को बढ़ावा दिया। इस फॉर्मूलेशन ने नाटोकिनेज प्रोटीन की स्थिरता में सफलतापूर्वक सुधार किया और अमाइलॉइड एकत्रीकरण को कम किया, जो एडी [135] के इलाज के लिए एक महत्वपूर्ण विकल्प साबित हुआ।

कैराडोरी एट अल द्वारा एक अलग अध्ययन। संश्लेषित एंटी ए 1-42 संयुग्मित पॉली (एल्काइल साइनोएक्रिलेट) नैनोकणों को ए 1-42 की ओर निर्देशित किया गया। जब ट्रांसजेनिक एडी चूहों का इन नैनोकणों के साथ इलाज किया गया, तो ए घुलनशील पेप्टाइड और इसके ऑलिगोमर के मस्तिष्क और प्लाज्मा स्तर में उल्लेखनीय कमी आई, जिसके परिणामस्वरूप स्मृति दोष ठीक हो गया [136]।

सफारी एट अल द्वारा एक अलग अध्ययन में, मेटफॉर्मिन के साथ लोड होने पर फॉस्फेटिडिलसेरिन नैनोलिपोसोम्स ने एडी-प्रेरित चूहों की स्मृति में भी सुधार किया। इस अध्ययन में, हिप्पोकैम्पस क्षेत्र में IL1- , TNF-, और TGF- का स्तर कम पाया गया। न्यूरोजेनेसिस को नेक्रोसिस और न्यूरोइन्फ्लेमेशन में काफी कमी के साथ देखा गया [137]।

जैसा कि हमने चर्चा की है, नैनोकण विवोसिस्टम में न्यूरोजेनेसिस शुरू करने में सक्षम हैं, लेकिन नैनोकणों का स्टेम कोशिकाओं के विभेदन इंटोनूरन्स में सहायता के लिए भी पता लगाया गया है। उदाहरण के लिए, पॉलीकैप्रोलैक्टोन-लिग्निन नैनोकणों ने PC12 और hADSCs कोशिकाओं में न्यूरोजेनेसिस और न्यूराइट के विकास को ट्रिगर किया। विकसित नैनो-स्कैफोल्ड जैव-संगत और सुरक्षित था।

लेखक ने दावा किया कि 15% लिग्निन नैनोकणों के समावेश ने अपेक्षित परिणामों में सुधार किया: न्यूरो-निर्माण और पुनर्जनन [138]। इसी तरह, एनजीएफ-लोडेड चिटोसन नैनोकणों ने कैनाइन मेसेनकाइमल स्टेम कोशिकाओं को टोनोरोनल कोशिकाओं में विभेदित किया [139]।

इसी तरह, आरए-एनपी ने इस्केमिक प्रभाव के बाद न्यूरोनल सेल भेदभाव, अस्तित्व और तंत्रिका स्टेम कोशिकाओं में व्यवहार्यता में सुधार किया [113]।

6. क्लिनिकल परीक्षण के तहत नैनोमेडिसिन

न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों के खिलाफ नवीन उपचार रणनीतियों को विकसित करने की अत्यधिक आवश्यकता है, जो रोगसूचक राहत प्रदान करने के बजाय न्यूरोडीजेनरेशन को रोकें।

नैनोकणों पर कई अध्ययन, एक प्रभावी दवा वितरण दृष्टिकोण का वादा दिखाते हैं, जो न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों के खिलाफ आशा की किरण हो सकता है। चल रहे नैदानिक ​​​​परीक्षणों में एक हालिया खोज से एनडी के खिलाफ नैदानिक ​​​​परीक्षणों के विभिन्न चरणों के तहत 10 से कम नैनोकण-आधारित फॉर्मूलेशन का पता चला है (तालिका 2) ). ट्रान्सथायरेटिन-मध्यस्थ अमाइलॉइडोसिस के लिए लिपिड नैनोकण-आधारित फॉर्मूलेशन का केवल एक क्लिनिकल परीक्षण पूरा हो चुका है और सार्वजनिक रूप से बिक्री के लिए अनुमोदित किया गया है। जबकि (CRISPR)/Cas9 जीन-आधारित अध्ययन नैदानिक ​​​​परीक्षण चरण I में है, इस अध्ययन के लिए लिपिड नैनोकणों का उपयोग दवा वितरण मंच के रूप में किया जा रहा है।

हल्के-से-मध्यम एडी के विरुद्ध एपीएच के नैनोकण-मध्यस्थता वितरण का एक रोमांचक दृष्टिकोण सूचीबद्ध किया गया है; यह क्लिनिकल परीक्षण 2023 में शुरू किया जाएगा। हालाँकि, सोने के नैनोकण-मध्यस्थता वाले CNM-Au8 वितरण दृष्टिकोण क्लिनिकल परीक्षण चरण 2 में है। दूसरी ओर, CNM-Au8-सोने के नैनोक्रिस्टल-आधारित अध्ययनों के कई अध्ययन चल रहे हैं। ALS के विरुद्ध नैदानिक ​​परीक्षणों के चरण 1 और चरण 2 में।

7. चुनौतियाँ, भविष्य की संभावनाएँ और निष्कर्ष

न्यूरोनल डेथ एनडी, यानी एडी और पार्किंसंस की प्राथमिक विशेषता है। इसलिए, न्यूरोजेनेसिस इन विकारों के लिए सबसे अधिक परिकल्पित उपचार रणनीति है। हालाँकि, बीबीबी, लिपोफिलिसिटी, दवा का आणविक भार आदि सहित कई महत्वपूर्ण कारकों के कारण मस्तिष्क तक दवा पहुंचाना अभी भी एक चुनौती है।

ये कारक दवाओं की चिकित्सीय क्षमता को सीमित करते हैं और एनडी का इलाज करना अधिक चुनौतीपूर्ण बनाते हैं। इस प्रकार, न्यूरोजेनेसिस के लिए हाल के वर्षों में मस्तिष्क में नैनोकण-मध्यस्थता से लक्षित दवा वितरण का पता लगाया गया है, और यह उपचार रणनीतियों में सुधार के लिए एक आशाजनक मंच प्रदान करता है।

इन संभावित लाभों के बावजूद, नैनोकैरियर-मध्यस्थता वाली दवा वितरण में सुरक्षा, उत्पादन और नियमों सहित कुछ चुनौतीपूर्ण पहलू हैं।

नैनोकणों की विषाक्तता मुख्य रूप से आकार, सतह आवेश, आयनिक विघटन और आकार पर निर्भर करती है। आधिकारिक नैनोटॉक्सिसिटी दिशानिर्देशों [140] के अनुसार नैनोकण-आधारित दवा-वितरण प्रणाली विकसित करने के लिए इन सुविधाओं पर विचार किया जाना चाहिए।

इसके अतिरिक्त, इन नैनोकैरियर्स की मंजूरी की गंभीरता से जांच की जानी चाहिए, जिसमें स्वास्थ्य और पर्यावरण पर प्रभाव भी शामिल है [141]। साहित्य का एक बड़ा समूह आकार और आवेश से जुड़ी विषाक्तता को कम करने के लिए कई संशोधनों का सुझाव देता है, जैसे कि बायोडिग्रेडेबल- या आंतरिक मूल के जैव-अणुओं के साथ सतह संशोधन [142,143]।

जहां तक ​​नैनोकैरियर्स के उत्पादन का सवाल है, उन्हें अपने आकार और सामग्री के संदर्भ में बैच-टू-बैच एकरूपता बनाए रखनी चाहिए। नैनोकण उत्पादन के लिए कई विधियाँ प्रलेखित हैं, जिनमें उच्च दबाव होमोजेनाइजेशन, माइक्रोइमल्शन, एक्सट्रूज़न आदि शामिल हैं। इसके अलावा, नैनोथेरेप्यूटिक्स के फार्माकोकाइनेटिक गुण इसकी प्रभावकारिता और विषाक्तता को बहुत प्रभावित करते हैं।

इसलिए, प्रासंगिक पशु मॉडल में नैनोथेरेप्यूटिक्स के फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों की जांच करना महत्वपूर्ण है। इस संबंध में, फार्माकोकाइनेटिक और अधिक उन्नत शारीरिक रूप से आधारित फार्माकोकाइनेटिक मॉडल का उपयोग नैनोथेरेप्यूटिक्स की विवो प्रकृति की भविष्यवाणी करने के लिए एक संभावित उपकरण के रूप में किया जा सकता है [144]। इसके अतिरिक्त, नैनोथेरेप्यूटिक्स की नैदानिक ​​स्वीकृति के लिए नियामक आवश्यकताओं पर गंभीरता से विचार किया जाना चाहिए [145]।

नैनोमेडिसिन एनडी के लिए आशा की किरण है, और यह वर्तमान और पारंपरिक उपचार दृष्टिकोण की बाधाओं को दूर करने के लिए एक प्रभावी उपकरण हो सकता है [146]। हमने विभिन्न एनडी के खिलाफ नैनोकण-आधारित रिपोर्टों पर प्रकाश डाला, जो नैनोमेडिसिन की संभावना को खोल सकती हैं।

जाहिर है, उपचारात्मक उपचार का विकास एक तत्काल प्रक्रिया नहीं है, लेकिन क्षेत्र में प्रारंभिक शोध से एक महत्वपूर्ण कदम उठाया जा सकता है जो एनडी को खत्म करने में मदद कर सकता है। हालांकि, एनडी के खिलाफ प्रभावकारिता साबित करने के लिए, इन विट्रो और विवोडेटा में अधिक उत्पादन की आवश्यकता है .

इसके अलावा, नैनोकणों की प्रभावकारिता का आकलन करने के लिए इन विट्रो और विवो में गहन जांच और उनके सहसंबंध स्थापना की आवश्यकता होती है। इससे अनुसंधान बिरादरी को नैदानिक ​​या चिकित्सीय अनुप्रयोगों के लिए प्रभावी नैनोकणों का विस्तार करने या उनकी पहचान करने में मदद मिलेगी।

लेखक का योगदान: सभी लेखकों (आरएनएलएल, बीसी, आरटी, एजी, बीएल, और जेएस) ने पांडुलिपि के प्रारूपण और संपादन में योगदान दिया। सभी लेखकों ने पांडुलिपि के प्रकाशित संस्करण को पढ़ लिया है और उससे सहमत हैं।

वित्त पोषण: इस कार्य को राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान अनुदान RO1 AG051574 और RF1 AG068034 द्वारा समर्थित किया गया था। बीएल NIGMS COBRE पुरस्कार 1P20 GM109024 और DaCCoTA CTR पायलट व्यवहार्यता अनुदान U54GM128729 से भी समर्थन स्वीकार करता है।

संस्थागत समीक्षा बोर्ड वक्तव्य: लागू नहीं।

सूचित सहमति वक्तव्य: लागू नहीं।

डेटा उपलब्धता विवरण: लागू नहीं।

हितों का टकराव: लेखक हितों का कोई टकराव नहीं होने की घोषणा करते हैं।

संदर्भ

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