उम्र बढ़ने पर एक सारांश-सिद्धांत, तंत्र और भविष्य की संभावनाएं भाग 2

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इस तथ्य के कारण कि माइटोकॉन्ड्रिया स्तनधारी कोशिकाओं में आरओएस का प्रमुख उत्पादक है, इसलिए माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए (एमटीडीएनए) विशेष रूप से ऑक्सीडेटिव क्षति (कुई एट अल।, 2011) के लिए अतिसंवेदनशील है और ऑक्सीडेटिव डीएनए बेस क्षति का मुख्य शुद्ध उत्पाद 7 है। {2}}डायहाइड्रो-8-ऑक्सो-2'-डीऑक्सीगुआनोसिन(8-ऑक्साइड)। यह, प्रतिकृति पर, अपेक्षाकृत कम आवृत्ति (हैन्स एट अल, 2006) पर विशेषता जी: टी ट्रांसवर्सन का कारण बन सकता है, जिसके परिणामस्वरूप उत्परिवर्तन होता है जो दोषपूर्ण इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला (ईटीसी) घटकों को जन्म देता है। ईटीसी में इनका बाद में समावेश आरओएस प्रजातियों में और वृद्धि का कारण बनता है, अंततः आरओएस उत्पादन और एमटीडीएनए उत्परिवर्तन के "दुष्चक्र" की ओर अग्रसर होता है, जो अंततः जीवन के साथ असंगत सेलुलर क्षति के स्तर की ओर जाता है (एलेक्सयेव, 200 9)। इसलिए, माइटोकॉन्ड्रियल रखरखाव, सेलुलर होमोस्टेसिस को संरक्षित करने के लिए आवश्यक है और बिगड़ा हुआ माइटोकॉन्ड्रियल रखरखाव को कई मानव विकृति और उम्र बढ़ने की एक साझा पहचान के रूप में वर्णित किया गया है (Artal-Sanz और Tavermarakis, 2009)। हालांकि इस तंत्र को पूरी तरह से समझा नहीं गया है, हाल के अध्ययनों से पता चला है कि माइटोफैगी, एक विशिष्ट और चयनात्मक प्रकार की ऑटोफैगी जो क्षरण के लिए माइटोकॉन्ड्रिया को लक्षित करती है, माइटोकॉन्ड्रियल सामग्री को विनियमित करने के लिए माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस के साथ बातचीत करती है और साथ ही सी। एलिगेंस (पालिकारस एट अल) में दीर्घायु होती है। ..2015)।

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बहरहाल, डीएनए और उम्र बढ़ने में आरओएस-प्रेरित क्षति के सबसे अधिक माने जाने वाले पहलुओं में से एक डीएनए मिथाइलेशन स्तर है। ये उम्र के साथ बदलते हैं, और आमतौर पर यह माना जाता है कि डीएनए हाइपोमेथिलेशन उम्र बढ़ने की प्रक्रिया का एक विशिष्ट पहलू है (अफनासेव, 2014)। आरओएस डीएनए मिथाइलेशन के सक्रिय मध्यवर्ती हैं, साथ ही हिस्टोन संशोधन भी हैं। ये प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां डीएनए स्तर पर न्यूक्लियोफिलिक प्रतिस्थापन की प्रतिक्रियाओं के माध्यम से एपिजेनेटिक प्रक्रियाओं (बाहरी या पर्यावरणीय कारकों के कारण होने वाले शारीरिक फेनोटाइपिक बदलाव जो जीन को चालू / बंद करते हैं) में भूमिका निभा सकते हैं।एंटी एजिंग सिस्टैन्चनतीजतन, यह सुझाव दिया गया है कि डीएनए मेथिलिकरण स्तर का बेहतर संरक्षण, धीमी सेल चयापचय, और एपिजेनेटिक तंत्र के माध्यम से सिग्नल ट्रांसमिशन में बेहतर नियंत्रण मानव दीर्घायु में शामिल प्रमुख प्रक्रियाएं हो सकती हैं। दूसरे शब्दों में, सीनेसेंट कोशिकाओं में आरओएस संकेतन संभवतः डीएनए हाइपोमेथिलेशन का कारण बनता है, हालांकि इस तरह की परिकल्पना को बनाए रखने के लिए अभी भी अपर्याप्त डेटा हैं (जेंटिलिनी एट अल।, 2013)। फिर भी, उम्र बढ़ने की प्रक्रिया में आरओएस की भूमिका का समर्थन करने वाले कुछ सबूत हैं, अर्थात्, जीवित कोशिकाओं पर आयनकारी विकिरण के प्रभाव पर अध्ययन, आहार में हेरफेर, और विशिष्ट रोगों के रोगजनन में मुक्त कणों की भागीदारी को उजागर करने वाले कार्य (हरमन, 1993)।

उम्र बढ़ने और ऑक्सीडेटिव क्षति के बीच इन आनुवंशिक लिंक को जानवरों के लिए वर्णित किया गया है जिसमें अधिकांश परिपक्व कोशिकाएं पोस्टमायोटिक हैं। ऐसी कोशिकाएं अधिक संवेदनशील हो सकती हैं

स्वयं को बदलने में असमर्थता के कारण ROS की संचयी क्षति। दिलचस्प बात यह है कि यह प्रदर्शित किया गया है कि क्षति के लिए ऐसी संवेदनशीलता स्तनधारियों में बहुत भिन्न हो सकती है, यहां तक ​​​​कि समान आकार वाले लोगों में भी (मोंटगोमेरी एट अल।, 2011)। इन जीवों में सबसे कमजोर अंग हृदय, मस्तिष्क और कंकाल की मांसपेशी हैं। ऐसा इसलिए है क्योंकि ये ऊर्जा से भरपूर ऊतक हैं और मस्तिष्क के मामले में, आरओएस-प्रेरित क्षति के लिए संवेदनशीलता रेडॉक्स-सक्रिय यौगिकों (डी मैगलहेस, 2013) की प्रचुरता से उपजी हो सकती है। हालांकि आरओएस को आमतौर पर हानिकारक यौगिक माना जाता है, अध्ययनों ने पुष्टि की है कि ये कई सेलुलर कार्यों (मिकी और फनाटो, 2012; रे एट अल, 2012; सेना और चंदेल, 2012) में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, जैसे कि माइटोजेन-सक्रिय का विनियमन। प्रोटीन काइनेज (एमएपीके) सिग्नलिंग पाथवे (कुआड्राडो और नेब्रेडा, 2010) और आयरन रेगुलेटरी प्रोटीन -1 और -2 (आईआरपी1 और आईआरपी2, आयरन होमियोस्टेसिस में शामिल) अभिव्यक्ति स्तर (Recalcati et al।, 2010) . इसके अलावा, हानिकारक यौगिकों के रूप में आरओएस के इस सख्त दृष्टिकोण का एक परिणाम यह है कि एंटीऑक्सिडेंट को उम्र बढ़ने और सामान्य स्वास्थ्य (वीना एट अल।, 2016) पर उनके प्रभाव को कम करना चाहिए। हालांकि, कई अध्ययनों से पता चला है कि यह हमेशा ऐसा नहीं होता है (फोर्टमैन एट अल।, 2013; ग्रोडस्टीन एट अल।, 2013; हिगाशिदा एट अल।, 2011)। माइटोकॉन्ड्रिया सहित आरओएस जरूरी नहीं कि हानिकारक हो और, वास्तव में तनाव की स्थिति में जीवन काल में सकारात्मक भूमिका सहित कुछ स्वास्थ्य लाभ बताए गए हैं (ली एट अल।, 2010)। इसलिए, इनका निम्न स्तर एक अनुकूली प्रतिक्रिया को प्रेरित कर सकता है जो अंततः प्रणालीगत रक्षा तंत्र के सामान्य सुधार की ओर ले जाता है, एक अवधारणा जिसे माइटोकॉन्ड्रियल हार्मिसिस या माइटोहोर्मेसिस (कावागिशी और फिंकेल, 2014; रिस्टो, 2014) कहा जाता है।

सिस्टैन्च एंटी-एजिंग कर सकता है

नतीजतन, उम्र बढ़ने का परिणाम आरओएस सिग्नलिंग मार्ग के डीरेग्यूलेशन का परिणाम हो सकता है और स्वयं प्रतिक्रियाशील प्रजातियों का नहीं (डी मैगलहेस, 2013)। हालाँकि, माइटोटिक या पोस्टमायोटिक कोशिकाओं के लिए उपलब्ध आंकड़ों पर विचार करते हुए, आरओएस और उम्र बढ़ने के बीच एक सीधा संबंध के सबूत अभी भी सबसे अच्छे हैं।

डीएनए और लिपिड (छवि 2) को प्रभावित करते हुए, प्रोटीन को ऑक्सीडेटिव क्षति अपरिवर्तनीय और अपूरणीय है (थानन एट अल।, 2014) और प्रोटीसम द्वारा अवक्रमित किया जाना चाहिए। प्रोटीसोम यूकेरियोटिक कोशिकाओं में सबसे महत्वपूर्ण प्रोटियोलिटिक मशीनरी है, जो मुख्य रूप से ऑक्सीकृत प्रोटीन को हटाने और उनके एकत्रीकरण की रोकथाम के लिए जिम्मेदार है (Nystrom, 2005)। हालांकि, यह दिखाया गया है कि उम्र बढ़ने के दौरान प्रोटीसोम की गतिविधि खराब हो जाती है जिससे ऑक्सीकरण प्रोटीन, आक्रामक, और लिपोफसिन, तथाकथित आयु वर्णक का संचय होता है।

वास्तव में, प्रोटीन एकत्रीकरण उम्र से संबंधित में सामान्य परिभाषित विशेषता है

न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग, जैसे कि पार्किंसंस और अल्जाइमर (डेविड, 2012)। इस दृष्टिकोण के अनुसार, उम्र बढ़ना, प्रोटीन होमोस्टेसिस का बढ़ता पतन है और यह प्रोटियोस्टेसिस नेटवर्क घटकों के बीच परस्पर क्रिया पर निर्भर है, जिसका कोशिका के दीर्घकालिक स्वास्थ्य (डगलस और डिलिन, 2010) पर एक उल्लेखनीय परिणाम है। ये प्रोटीओस्टेसिस नेटवर्क प्रोटीन मिसफॉल्डिंग के निरंतर प्रवाह को बफर करने में सक्षम हैं, जो प्रोटीन संश्लेषण और गिरावट तंत्र की अंतर्निहित त्रुटि-प्रवण विशेषताओं के कारण होता है। हालांकि, ऐसे नेटवर्क भी समय के साथ बिगड़ते जाते हैं, इस प्रकार कोशिकाओं को प्रोटीन-प्रेरित विषाक्त तनाव (मोरिमोटो, 2004) के प्रति अधिक संवेदनशील बनाते हैं, कोशिकाएं सक्षम होती हैं

बढ़ी हुई तह और गिरावट नियंत्रण, कम प्रोटीन संश्लेषण और अनुकूल प्रोटीन प्रसंस्करण (डगलस और डिलिन, 2010) के माध्यम से रोग प्रोटीन प्रवाह को कम करके जीवन के अपने प्रारंभिक चरणों में रोग प्रोटीन एकत्रीकरण का प्रतिकार करना। बहरहाल, ये अत्यधिक जटिल तंत्र हैं (हेट्ज़ और ग्लिमर, 2011) और उनकी सटीक प्रकृति काफी हद तक अज्ञात है (जारोज़ेट अल।, 2010)। प्रोटीसम अभिव्यक्ति और गतिविधि को बढ़ाने के प्रयास किए गए हैं, जिससे सेलुलर मॉडल में दीर्घावधि में 15-20 प्रतिशत की वृद्धि हुई है। हालांकि, कुछ सम्मोहक सबूतों के बावजूद कि कुछ उम्र से संबंधित बीमारियों में प्रोटीन समुच्चय का निर्माण होता है, यह स्पष्ट नहीं है कि प्रोटीन एकत्रीकरण उम्र बढ़ने को प्रेरित करता है या इसके विपरीत (मोरोनेट्टी माज़ज़ो एट अल।, 2012)।

सबसे क्षतिग्रस्त प्रोटीन के संचय की रोकथाम में क्षतिग्रस्त प्रोटीन के प्रोटियोलिटिक क्षरण प्रणाली का मुख्य कार्य। यदि क्षतिग्रस्त प्रोटीन को प्रोटीसोमल गतिविधि के माध्यम से पहचाना और अवक्रमित नहीं किया जाता है, तो आगे ऑक्सीकरण हो सकता है, साथ ही लिपिड पेरोक्सीडेशन के अन्य प्रोटीन उप-उत्पादों के साथ सहसंयोजक क्रॉसलिंकिंग, जैसे 4-हाइड्रॉक्सी-2-ट्रांस-नॉमिनल (HNE) (फ्रिगुएट और स्वेडा। 1997) और malondialdehyde (MDA) (Voitkun and Zhitkovich,1999), दो प्रचुर मात्रा में द्वि-कार्यात्मक एल्डिहाइड ऑक्सीकरण उत्पाद। जब पर्याप्त रूप से तेजी से गिरावट नहीं होती है और/या जब कोशिका अत्यधिक ऑक्सीडेटिव तनाव के संपर्क में आती है, तो कोशिकाओं के एक अलग चरण तक पहुंचने की संभावना बढ़ जाती है। इस स्तर पर, प्रोटीसम द्वारा प्रोटीन अब अवक्रमित नहीं होते हैं। इसका परिणाम प्रोटीन समुच्चय, हाइड्रोफोबिक और प्रकृति में अघुलनशील के गठन में होता है, जिसे "एग्रीसोम्स" (अमिडी एट अल।, 2007) कहा जाता है। एग्रीसोम्स का निर्माण उनके उजागर हाइड्रोफोबिक अवशेषों द्वारा थर्मोडायनामिक रूप से संचालित हो सकता है और लिपिड पेरोक्सीडेशन (जैसे एमडीए या एचएनई) के उप-उत्पाद सहसंयोजक क्रॉस-लिंकिंग (जंग एट अल।, 2009) का कारण बन सकते हैं। उम्र बढ़ने वाली कोशिकाओं में प्रोटीसोमल गतिविधि कम हो जाती है और यह दिखाया गया है कि युवा कोशिकाओं में प्रोटीसोमल अवरोधन (पॉलीबीक्यूटिनेटेड) प्रोटीन समुच्चय (पॉवेल एट अल।, 2005) के बढ़े हुए गठन की ओर जाता है। दिलचस्प बात यह है कि कुछ संकेत मिले हैं कि स्वस्थ शताब्दी के लोग प्रोटीसोमल गतिविधियों और ऑक्सीडेटिव रूप से संशोधित प्रोटीन दोनों के स्तर को युवा नियंत्रण समूहों (चोंड्रोगियानी एट अल।, 2000) में पाए जाने वाले समान रूप से प्रदर्शित करते हैं। इन अवलोकनों ने प्रोटीसोमल सिस्टम को एंटी-एजिंग रणनीति के रूप में कृत्रिम रूप से सक्रिय करने के विचार को जन्म दिया है (चोंड्रोगियानी और गोनोस, 2008)। स्पष्ट रूप से बढ़े हुए प्रोटियोलिसिस को दिखाने के बावजूद, क्षतिग्रस्त/संशोधित प्रोटीन के उच्च कारोबार और बाहरी रूप से लागू ऑक्सीडेटिव तनाव के बाद बढ़ी हुई वसूली के साथ, ऐसी रणनीतियां अभी भी संभव से दूर हैं। उम्र बढ़ने के दौरान प्रोटीसम गतिविधियों को प्रभावित करने वाले राइबोसोमल सबयूनिट्स के केवल कुछ पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधनों की जांच की गई है और प्रोटीसम विनियमन के कई क्षेत्रों को पूरी तरह से स्पष्ट नहीं किया गया है, जिसमें विशिष्ट नियामक और प्रोटीसम सक्रियण पथ के ट्रांसक्रिप्शनल विनियमन शामिल हैं।

इसी तरह ऑक्सीडेटिव क्षति के लिए, नाइट्रोसेटिव क्षति-जो कि प्रतिक्रियाशील नाइट्रोजन प्रजातियों (आरएनएस) के कारण होती है, जैसे नाइट्रिक ऑक्साइड- को उम्र से संबंधित बीमारियों में भी योगदान देने का सुझाव दिया गया है, अर्थात्, हेपेटिक स्टीटोसिस और एपोप्टोसिस (अब्देलमेगीड एट अल।, 2016)। साथ ही कार्डियोवास्कुलर सिस्टम में कार्यात्मक और संरचनात्मक परिवर्तन (नोवेल्ला एट अल।, 2013; सुरिको एट अल।, 2015)। इसके अतिरिक्त, यह स्लीप होमियोस्टेसिस-राइटकोनेन एट अल।, 2010), मनोवैज्ञानिक विकारों (मौर्य एट अल, 2016), और मनोभ्रंश (मंगियालाशे एट अल, 2009) में हानि के साथ भी जुड़ा हुआ है। हालांकि, वह तंत्र जिसके द्वारा आरएनएस सेलुलर घटकों के साथ बातचीत कर सकता है, जैसे कि माइटोकॉन्ड्रियन, अभी भी स्पष्ट नहीं हैं, खासकर विवो (ज़ेलिकसन एट अल। 2013) में। नतीजतन, यह समझने की जरूरत है कि ये प्रजातियां कैसे बनती हैं और जिन प्रक्रियाओं के माध्यम से वे माइटोकॉन्ड्रियल और सेलुलर फ़ंक्शन को प्रभावित करते हैं।

उन्नत ग्लाइकेशन एंड-प्रोडक्ट्स (एजीई) यौगिकों का एक जटिल और अत्यधिक विषम समूह हैं जो सेलुलर ऑक्सीडेटिव क्षति को प्रेरित करने में सक्षम हैं। वे तब बनते हैं जब प्रोटीन, लिपिड, या डीएनए (चित्र 3) के साथ गैर-एंजाइमी तरीके से चीनी की प्रतिक्रिया को कम करते हैं, जिसे माइलर्ड प्रतिक्रिया (ल्यूवानो-कॉन्ट्रेरास और चैपमैन-नोवाकोफस्की, 2010) कहा जाता है। यह प्रतिक्रिया खाद्य उद्योग में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है, क्योंकि इसके उत्पाद खाद्य पदार्थों में वांछनीय स्वाद और रंग जोड़ते हैं (रुफियन-हेनारेस और पास्टोरिज़ा, 2016)। विवो में, एजीई ने इस तथ्य के कारण अधिक ध्यान आकर्षित किया है कि ये विशिष्ट पुरानी बीमारियों से जुड़े हैं, अर्थात् मधुमेह (फोर्ब्स एट अल। 2004), कार्डियोवैस्कुलर पैथोलॉजी (बुकाला एट अल।, 1994), और, हाल ही में, संज्ञानात्मक हानि (वेस्ट एट अल।, 2014; याफ एट अल।, 2011)। उनके जैविक हानिकारक प्रभावों को उनके प्रो-ऑक्सीडेटिव, भड़काऊ और रासायनिक क्रियाओं (अहमद, 2005) के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है, जो दो अलग-अलग तंत्रों द्वारा लागू होते हैं। एक रिसेप्टर से स्वतंत्र है, जबकि दूसरे में एजीई (रेज) के लिए रिसेप्टर (ल्यूवानो-कॉन्ट्रेरास और चैपमैन-नोवाकोफ्स्की, 2010) (चित्र 4) शामिल है। रेज और एजीई की परस्पर क्रिया अंततः एक सकारात्मक प्रतिक्रिया चक्र (इशिबाशी एट अल।, 2014; लोहवासेर एट अल। 2006; नाकामुरा एट अल 2009; तनाका एट अल।, 2000) की ओर ले जाती है, जिससे रेज की अभिव्यक्ति बढ़ जाती है। इसके अतिरिक्त, AGEs-RAGE इंटरैक्शन NADPH ऑक्सीडेज को सक्रिय करता है, जिसे अपग्रेड किया जाता है, इस प्रकार इंट्रासेल्युलर ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस (Luevano-Contreras और Chapman-Novakofski, 2010) बढ़ जाता है। उम्र से संबंधित बीमारियों में उम्र के संचय का वर्णन करने वाले कुछ दिलचस्प कार्यों के बावजूद (श्रीकांत एट अल।, 2011; वेस्ट एट अल। 2014), और बुजुर्गों में (पेप्पा एट अल।, 2008; उरीबैरिएट अल।, 2007; व्लासारा एट) अल, 2009), अभी भी इन और बुढ़ापा के बीच कोई स्थापित सीधा संबंध नहीं है।

उम्र बढ़ने के कारण के रूप में एक और प्रचलित क्षति सिद्धांत जीनोम अस्थिरता है, जिसकी अन्यत्र पूरी तरह से समीक्षा की गई है (लोपेज़-ओटिन एट अल।, 2013)। डीएनए की स्थिरता और अखंडता दोनों को कई अंतर्जात और बहिर्जात कारकों द्वारा निरंतर आधार पर चुनौती दी जाती है, जिसमें डीएनए प्रतिकृति त्रुटियां और भौतिक,लाभार्थीरासायनिक, और जैविक एजेंट (लोपेज़-ओटिन एट अल।, 2013)। जीवों ने डीएनए मरम्मत तंत्र की एक जटिल प्रणाली विकसित की है, जो ज्यादातर मामलों में, डीएनए को होने वाले इन नुकसानों से प्रभावी ढंग से निपटती है। हालांकि, अगर दोषपूर्ण है, तो इन तंत्रों के परिणामस्वरूप जीनोम अस्थिरता हो सकती है और समय से पहले उम्र बढ़ने वाले सिंड्रोम उत्पन्न हो सकते हैं। डीएनए हेलीकॉप्टर जीनोमिक स्थिरता के रखरखाव में एक आवश्यक भूमिका निभाते हैं और वास्तव में, मानव हेलीकेस जीन में कई उत्परिवर्तन क्रोमोसोमल अस्थिरता रोगों से जुड़े हुए हैं जो उम्र से संबंधित बीमारियों (सुहासिनी और ब्रोश, 2013) की विशेषता है, जिसमें ज़ेरोडर्मा पिगमेंटोसम (सुहासिनी और ब्रोश, 2013) शामिल हैं। एक्सपी), कॉकैने सिंड्रोम (सीएस), और वर्नर सिंड्रोम (डब्ल्यूएस) (ब्रोश, 2013; फेंग इवांड्रो एट अल, 2014)। ट्रांसक्रिप्शन-कपल्ड रिपेयर (TCR), न्यूक्लियोटाइड एक्सिशन रिपेयर (NER) सहित परमाणु घटनाएं, और, शायद व्यापक दर्शकों के लिए अधिक परिचित, टेलोमेयर रखरखाव, व्यक्तिगत रूप से CS-A / CS-B, XP-B से प्रभावित माना जाता है। /XP-D, और WRN हेलीकॉप्टर, क्रमशः (Uchiumi et al।,2015)।

उम्र बढ़ने के जीनोमिक अस्थिरता सिद्धांत के अधिकांश समर्थक टेलोमेयर शॉर्टिंग (क्रुक एट अल।, 1995) (चित्र। 4) का उल्लेख करते हैं। टेलोमेरेस रैखिक गुणसूत्रों के सिरों पर दोहराए गए डीएनए अनुक्रम हैं, जो डीएनए पोलीमरेज़ (जॉनसन एट अल।, 1999) द्वारा पूरी तरह से दोहराने में असमर्थ हैं। नतीजतन, टेलोमेरेस प्रत्येक कोशिका विभाजन के साथ छोटा हो जाता है, जब तक कि टेलोमेरेज़, एक राइबोन्यूक्लियोप्रोटीन एंजाइम (चित्र 5) द्वारा बनाए रखा नहीं जाता है। बहरहाल, अधिकांश स्तनधारियों में इस एंजाइम की कमी होती है, और टेलोमेयर थकावट, वास्तव में, तथाकथित हेफ्लिक सीमा की जड़ है, कुछ प्रकार की इन विट्रो-संवर्धित कोशिकाओं की अधिकतम प्रजनन क्षमता (हेफ्लिक और मूरहेड, 1961)। यह शेल्टरिन की उपस्थिति के कारण होता है, एक मल्टीप्रोटीन कॉम्प्लेक्स जो टेलोमेरेस को बांधता है, डीएनए मरम्मत प्रोटीन के खिलाफ एक बाधा के रूप में कार्य करता है। इसके अलावा, सामान्य मानव कोशिकाओं में टेलोमेरेज़ की शुरूआत से अमर कोशिका रेखाएँ प्राप्त हुई हैं (बोदनार एट अल।, 1998; स्टैम्पफर और गार्बे, 2015)।

यद्यपि शेल्टरिन की उपस्थिति, पहली नज़र में, कोशिका के लिए हानिकारक प्रतीत हो सकती है, ऐसे तंत्र गुणसूत्र संलयन को रोकते हैं (मीना एट अल।, 2015)। उम्र बढ़ने के एक प्रमुख चालक के रूप में टेलोमेर को छोटा करने के लिए यह सब स्पष्ट रूप से भारी सबूत के बावजूद, कई कार्यों ने इस दावे पर संदेह की छाया डाली है। क्रॉस-अनुभागीय और अनुदैर्ध्य दोनों नमूनों के अध्ययन से पता चला है कि, यदि दाता स्वास्थ्य की स्थिति और बायोप्सी की स्थिति को नियंत्रित किया जाता है, तो दाता की उम्र और संस्कृति कोशिकाओं के प्रतिकृति जीवन काल के बीच कोई महत्वपूर्ण संबंध निर्धारित नहीं किया जा सकता है (हॉलिडे, 2014)। इसके अतिरिक्त, प्रोजेरॉइड फाइब्रोब्लास्ट (बढ़ी हुई उम्र बढ़ने वाली कोशिकाओं) की समय से पहले उम्र बढ़ने की प्रक्रिया को सामान्य फाइब्रोब्लास्ट (टोडा एट अल, 1998) की इन विट्रो उम्र बढ़ने की प्रक्रिया के केवल एक हिस्से को साझा करने के लिए प्रदर्शित किया गया है, हालांकि हाल के प्रायोगिक कार्य से पता चला है कि टेलोमेरेज़ त्वरित उम्र बढ़ने से सुरक्षा प्रदान करता है। वर्नर सिंड्रोम में वंश-विशिष्ट स्टेम सेल (चेउंग एट अल। 2014)। अंत में, जो अपेक्षित था, उसके विपरीत, सीडी 28- टी कोशिकाएं, जो छोटे टेलोमेरेस को प्रदर्शित करती हैं और संस्कृति में स्पष्ट रूप से प्रजनन क्षमता को कम करती हैं, उम्र के साथ जमा होती हैं (एफ्रोस, 1998)। इसलिए, टेलोमेयर छोटा होना उम्र बढ़ने में शामिल हो सकता है, लेकिन निश्चित रूप से यह बुढ़ापा का एकमात्र कारण नहीं है, और इसकी क्रिया तंत्र, हालांकि सिद्धांत रूप में सरल प्रतीत होता है, पूरी तरह से समझा जाना बाकी है।

माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए (एमटीडीएनए) में उत्परिवर्तन और विलोपन भी उम्र बढ़ने में योगदान कर सकते हैं।सिस्टैंच एक्सट्रैक्ट एंटी रेडिएशनइस प्रकार का डीएनए अत्यंत जीन सघन होता है और कई कारकों को कूटबद्ध करता है जो ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण के लिए महत्वपूर्ण हैं। इसलिए, एमटीडीएनए में उत्परिवर्तन- जो परमाणु डीएनए (जेपेसेन एट अल.201 एल) की तुलना में दस गुना अधिक माना जाता है-मानव माइटोकॉन्ड्रियल बीमारियों की एक विस्तृत श्रृंखला का कारण बनता है और उम्र से संबंधित बीमारियों और उम्र बढ़ने (पार्क और लार्सन) में शामिल किया गया है। , 2011), जो कि माइटोकॉन्ड्रिया के ऑक्सीडेटिव माइक्रोएन्वायरमेंट द्वारा और परमाणु डीएनए (पिंटो और मोरेस, 2015) की मरम्मत तंत्र में शामिल सुरक्षात्मक हिस्टोन की कमी से और बढ़ाया गया है। उम्र बढ़ने में एमटीडीएनए क्षति की भूमिका का कारणात्मक सबूत चूहों पर अध्ययन से आता है जो माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए पोलीमरेज़ वाई में कमी है। ये म्यूटेंट समय से पहले उम्र बढ़ने और कम उम्र के पहलुओं को प्रदर्शित करते हैं (वर्मुल्स्ट एट अल।, 2008)। मनुष्यों में, विलोपन के माध्यम से हो रहा है वृद्ध दिमागों में एकल उत्परिवर्तन घटनाओं के क्लोनल विस्तार का वर्णन किया गया है (विलियम्स एट अल। 2013), दिलचस्प रूप से, मस्तिष्क के क्षेत्रों में ऑक्सीडेटिव क्षति के लिए अतिसंवेदनशील (पिकरेल एट अल।, 2011)। हालांकि, माइटोकॉन्ड्रियल जीनोम (लोपेज़-ओटिन एट अल, 2013) की बहुलता के कारण उम्र बढ़ने में एमटीडीएनए उत्परिवर्तन का निहितार्थ विवादास्पद है। इसका मतलब यह है कि उत्परिवर्ती और जंगली-प्रकार के जीनोम एक ही कोशिका के भीतर सह-अस्तित्व में हो सकते हैं, एक घटना जिसे "हेटरोप्लास्मी" कहा जाता है, और, हाल ही में, हेटरोप्लास्मी की डिग्री को उम्र से संबंधित न्यूरोलॉजिक और आंदोलन हानि के एक सरल और गैर-आक्रामक भविष्यवक्ता के रूप में सुझाया गया है। एट अल।, 2015)। mtDNA के इस संभावित सह-अस्तित्व और mtDNA म्यूटेशन के विश्व स्तर पर निम्न स्तर के बावजूद, एकल-कोशिका विश्लेषण से पता चला है कि व्यक्तिगत उम्र बढ़ने वाली कोशिकाओं का एक भार महत्वपूर्ण हो जाता है (ख्रपको एट अल।, 1999) और अंततः होमोप्लास्मी की स्थिति तक पहुंच सकता है, जिसमें एक उत्परिवर्ती जीनोम हावी है (लोपेज़-ओटिन एट अल।, 2013)। हालांकि जिन तंत्रों से माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन बीमारियों की ओर ले जाता है, उनका वर्णन किया गया है (यलिकैलियो और सुओमालेनन। 2012)। एमटीडीएनए उत्परिवर्तन उम्र बढ़ने को कैसे प्रेरित कर सकता है, यह पूरी तरह से स्पष्ट नहीं है (पिंटो और मोरेस, 2015)। इस सिद्धांत की एक प्रमुख सीमा यह है कि माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन की फोकल हानि पूरे ऊतक में कैसे फैल सकती है, यह अस्पष्ट रहता है। इस प्रकार, यह स्पष्ट है कि आगे के अध्ययन को बेहतर ढंग से स्पष्ट करने की आवश्यकता है कि कैसे एमटीडीएनए उत्परिवर्तन अंततः उम्र बढ़ने की ओर ले जाता है।

(3) संयुक्त सिद्धांत

उम्र बढ़ने के लिए एक एकीकृत सिद्धांत विकसित करने के पहले प्रयासों में से एक स्ट्रेहलर (1976) 1976 द्वारा किया गया था। उन्होंने चार अभिधारणाएँ तैयार कीं: (1) बुढ़ापा सार्वभौमिक है, और,लिंग वृद्धिजैसे, उम्र बढ़ने से जुड़ी एक घटना एक प्रजाति के सभी व्यक्तियों में होनी चाहिए, हालांकि अलग-अलग डिग्री में; (2) उम्र बढ़ने का आंतरिक होना चाहिए: कारण अंतर्जात होना चाहिए और वे बाहरी कारकों पर निर्भर नहीं हैं; (3) उम्र बढ़ने प्रगतिशील है और पूरे जीवन काल में वृद्धिशील रूप से होना चाहिए और; (4) बुढ़ापा हानिकारक होना चाहिए, यानी, उम्र बढ़ने से जुड़ी घटना को केवल उम्र बढ़ने की प्रक्रिया का एक हिस्सा माना जाएगा यदि यह व्यक्ति के लिए कोई लाभ नहीं रखता है।

इसके तुरंत बाद, इन अभिधारणाओं से उपजी, उम्र बढ़ने की एक झिल्ली परिकल्पना विकसित की गई (Zs.-Nagy, 1978), इस तथ्य के आधार पर कि उम्र बढ़ने के दौरान कोशिका झिल्ली अधिक कठोर हो जाती है और इंट्रासेल्युलर पोटेशियम सामग्री की कमी से एक प्रकार का हो सकता है "कायाकल्प"। दूसरे शब्दों में, उम्र बढ़ने का संबंध कोशिकाओं की रसायनों, गर्मी और विद्युत प्रक्रियाओं को स्थानांतरित करने की क्षमता में परिवर्तन से था।

1980 के दशक की शुरुआत में, कटलर ने स्तनधारी उम्र बढ़ने और दीर्घायु (कटलर, 1982) की रोग-विभेदक परिकल्पना को इस धारणा के आधार पर सामने रखा कि उम्र बढ़ने की प्रक्रिया की अधिकांश विशाल जटिलताओं का अंतर्निहित कारण कोशिकाओं से दूर जाना था। भेदभाव की उचित स्थिति, क्योंकि दिनों में विभेदित कोशिकाएं पूरे जीव में परिवर्तनों के एक झरने की शुरुआत के लिए जिम्मेदार होती हैं और इनका योग उम्र बढ़ने (टेलर एंड जॉनसन, 2008) है। हालांकि कुछ अध्ययनों को उनके अंतर्निहित आधार (केटर एट अल, 1985; ओनो एट अल।, 1985) के रूप में उम्र बढ़ने की रोग-विभेदक परिकल्पना के साथ किया गया था, इस विचार को पहले वर्णित कुछ विचारों के पक्ष में छोड़ दिया गया है। बुढ़ापा की प्रक्रिया।

हाल ही में, एक नया एकीकृत सिद्धांत प्रस्तावित किया गया है,सिस्टैंच हर्बाइस धारणा के आधार पर कि बुढ़ापा मौलिक रूप से एक रासायनिक प्रक्रिया नहीं है, बल्कि एक जैव-भौतिक, प्रकृति में विद्युत, तंत्र है। उम्र बढ़ने का लुप्त होता बिजली सिद्धांत (डी लूफ एट अल।, 2013) यह मानता है कि, जैसे-जैसे कोशिकाएं धीरे-धीरे अपनी बिजली का उत्पादन करने की क्षमता खो देती हैं, जैव रासायनिक प्रक्रियाएं जो उम्र बढ़ने के चालकों के रूप में सुझाई गई हैं, खेल में आती हैं, जो अंततः मृत्यु की ओर ले जाती हैं। बुढ़ापा द्वारा। हालांकि निश्चित रूप से प्रशंसनीय, इस सिद्धांत में परिकल्पना का समर्थन करने वाले डेटा का अभाव है। फिर भी, यह उम्र बढ़ने के अनुसंधान में एक दिलचस्प पहलू उठाता है: वैज्ञानिकों को खुद को उम्र बढ़ने के जैव रासायनिक और आनुवंशिक कारणों तक सीमित नहीं करना चाहिए। जीवित कोशिका की सभी जैव-भौतिक गतिविधियों को ध्यान में रखा जाना चाहिए, अर्थात् जैव-विद्युत एक, बुढ़ापा के संभावित कारण के रूप में।

जबकि उम्र बढ़ने के कई सिद्धांत प्रस्तावित किए गए हैं, इस मामले पर आज तक कोई सहमति नहीं है। वास्तव में, सुझाए गए कई तंत्र एक तरह से या किसी अन्य के साथ परस्पर क्रिया करते प्रतीत होते हैं (जिन, 2010)। इसलिए, जैविक पदानुक्रम के विभिन्न स्तरों पर मात्रात्मक उपलब्ध साक्ष्य का एक एकीकृत विश्लेषण मौलिक रूप से यह समझने के लिए आवश्यक है कि उम्र बढ़ने की प्रक्रिया कैसे होती है। सहक्रियाओं को खोजने और उम्र बढ़ने के विविध विचारों और सिद्धांतों के संयोजन के कई प्रयास किए गए हैं (बरजा, 2013; बेंग्टसन एट अल।, 1999; जेम्स, 2000; मिकेल, 1991; वीनर्ट और तिमिरस, 2003), हालांकि किसी ने भी खुद को एक के रूप में स्थापित नहीं किया है। प्रचलित विस्तृत और व्यापक दृष्टिकोण क्या है, और, सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि बुढ़ापा कैसे होता है। फिर भी, संयुक्त सिद्धांत उम्र बढ़ने को एक सिस्टम स्तर पर एक उच्च नेटवर्क वाली प्रक्रिया के रूप में देखते हैं, जो जैविक संगठन के स्तरों के बीच फीडबैक लूप के माध्यम से विनियमित होता है (क्रिएट एट अल।, 2006) (चित्र। 6)।

यह लेख एजिंग रेस रेव लेखक पांडुलिपि से निकाला गया है; पीएमसी 2018 जून 07 में उपलब्ध है।