एडम्स फैमिली इन किडनी फिजियोलॉजी एंड पैथोलॉजी पार्ट 1

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1 परिचय

एक कीटाणुनाशक और मेटालोप्रोटीज (ADAMs)परिवार टाइप I ट्रांसमेम्ब्रेन और स्रावित मेटलोएंडोपेप्टिडेस प्रोटीन से संबंधित है, जो झिल्ली प्रोटीन के बाह्य डोमेन (एक्टोडोमैन) की क्लीविंग को मध्यस्थ करता है। ADAM कई प्रोटीनों को नियंत्रित करता है, जिनमें वृद्धि कारक, साइटोकिन्स, रिसेप्टर्स और आसंजन अणु शामिल हैं, जो कई जैविक प्रक्रियाओं जैसे सेल माइग्रेशन, सेल आसंजन, प्रोटियोलिसिस और सिग्नल ट्रांसडक्शन में आवश्यक भूमिका निभाते हैं। आज तक, ADAMs विभिन्न स्तनधारी जीनोम में पाए गए हैं, जैसे चूहों में 37 ADAMs, चूहों में 34 ADAMs, और मनुष्यों में 21 ADAMs। ADAMs शुक्राणु-अंडे की बातचीत, भ्रूण के विकास और भेदभाव, सेल भाग्य निर्धारण और प्रतिरक्षा के विविध पहलुओं सहित सामान्य विकास और आकृतिजनन के लिए मौलिक हैं। ADAMs का अपचयन कई मानव विकृति से जुड़ा हुआ है जैसे कि हृदय और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग, कैंसर, अस्थमा, सूजन, औरकिडनीबीमारी, और इस प्रकार इन रोगों के लिए संभावित चिकित्सीय लक्ष्य प्रदान करता है।

ADAMs रीनल फिजियोलॉजी और पैथोलॉजी में बदलाव के जवाब में सेलुलर सिग्नलिंग को विनियमित और समन्वयित करते हैं। इस समीक्षा में, हम गुर्दे के भ्रूण संबंधी विकास में ADAMs की शारीरिक भूमिकाओं पर ध्यान केंद्रित करते हैं और ADAMs की रोग संबंधी भूमिकाओं को सारांशित करते हैंगुर्दे की बीमारियाँ. हम एडीएएम को रोकने और इलाज के लिए लक्षित करने की क्षमता और चुनौतियों पर भी चर्चा करते हैंगुर्दे की बीमारियाँ।

2. ADAMs संरचना, विनियमन और कार्य

एडम्स की विशिष्ट संरचना में एक प्रोडोमेन, एक मेटेलोप्रोटीनेज डोमेन, एक डिसइंटीग्रिन डोमेन, एक सिस्टीन-समृद्ध डोमेन, एक एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर (ईजीएफ) जैसा डोमेन होता है, जिसके बाद एक ट्रांसमेम्ब्रेन क्षेत्र और एक साइटोप्लास्मिक टेल (चित्र 1) होता है। . ADAM10 और ADAM17 में सिस्टीन-समृद्ध डोमेन और EGF जैसे डोमेन को झिल्ली-समीपस्थ डोमेन द्वारा प्रतिस्थापित किया जाता है, जिन्हें ADAMs [1 3] के एटिपिकल परिवार के सदस्य माना जाता है। संरचनात्मक रूप से, प्रोडोमेन का मेटालोप्रोटीज डोमेन द्वारा अनुसरण किया जाता है, और एडम्स की प्रोटियोलिटिक गतिविधि [2, 4] के लिए उनकी बातचीत आवश्यक है। कुछ हद तक, विघटनकारी डोमेन सेल आसंजन, सेल माइग्रेशन और सेल-सेल इंटरैक्शन को मध्यस्थ करने के लिए चुनिंदा रूप से एकीकृत करने के लिए बाध्य कर सकता है। सिस्टीन-समृद्ध डोमेन में एक हाइपर-वेरिएबल क्षेत्र (एचवीआर) होता है, जो एडम्स के कार्य को उनके सबस्ट्रेट्स को पहचानने और उत्प्रेरक गतिविधि को विनियमित करने में योगदान देता है। यह क्षेत्र उपकोशिकीय स्थानीयकरण और प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन [5] को संशोधित करने में शामिल हो सकता है। मेटालोप्रोटीज गतिविधि, इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग और उपकोशिकीय स्थानीयकरण में उनके अलग-अलग कार्यों के लिए साइटोप्लाज्मिक पूंछ की विभिन्न संरचना महत्वपूर्ण है।

हाल के वर्षों में, स्टेम सेल के उपयोग पर शोध और उपचार के लिए एक चीनी हर्बल उपचारगुर्दे की बीमारियाँबहुत ध्यान आकर्षित किया है। दो उपचारों का मुख्य तंत्र घायल गुर्दे के ऊतकों की मरम्मत को बढ़ावा देना और शेष गुर्दे के कार्यों की रक्षा करना है।

चीनी हर्बल उपचार, Cistanche, का उपयोग पारंपरिक चीनी चिकित्सा में विभिन्न प्रकार के उपचार के लिए किया गया हैक्रोनिक किडनी रोगप्राचीन काल से। यह बताया गया है कि सिस्टंच में सूजन को कम करने की क्षमता होती है,गुर्दे की फाइब्रोसिस को कम करें,और बाह्य मैट्रिक्स घटकों के संश्लेषण को बढ़ावा देना। यह पता चला है कि ये प्रभाव इसके बायोएक्टिव घटकों के कारण होते हैं, जिनमें कई फेनोलिक पदार्थ, ट्राइटरपीनोइड्स और कुमारिन शामिल हैं।

दूसरी ओर, स्टेम सेल तकनीक ने चिकित्सा पद्धति में क्रांति ला दी है। अनुसंधान ने प्रदर्शित किया है कि स्टेम कोशिकाएं विभिन्न प्रकार की गुर्दे की कोशिकाओं में अंतर कर सकती हैं और चिकित्सीय गतिविधियों को अंजाम दे सकती हैं, जिसमें शेष कार्यात्मक गुर्दे के ऊतकों की रक्षा करना, ऊतक फाइब्रोसिस को धीमा करना और क्षतिग्रस्त गुर्दे के ऊतकों की मरम्मत करना शामिल है।

अंततः, आधुनिक विज्ञान के साथ पारंपरिक चीनी चिकित्सा का संयोजन विभिन्न उपचारों की कुंजी हो सकता हैगुर्दे की बीमारियाँ।इस रणनीति को धीरे-धीरे चिकित्सा समुदाय द्वारा स्वीकार कर लिया गया है और अध्ययनों से पहले ही पता चला है कि सिस्टंच और स्टेम सेल उपचार की संयुक्त चिकित्सा से मृत्यु दर में काफी कमी आ सकती है।गुर्दे की बीमारियाँ।

अंत में, के उपचार में सिस्टंच और स्टेम सेल उपचार का उपयोगगुर्दे की बीमारियाँबड़ी क्षमता दिखाता है और इसके लिए और शोध की आवश्यकता है। दो उपचारों की संयुक्त चिकित्सा सामना करने वालों के लिए एक बेहतर उपचार विकल्प प्रदान कर सकती हैगुर्दे की बीमारियाँ।

ADAM सक्रियण के बाह्य और अंतःकोशिकीय मार्ग जटिल हैं, क्योंकि नियमन अक्सर गठनात्मक परिवर्तनों, सक्रियकर्ताओं या अवरोधकों के माध्यम से होता है। एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में जैवसंश्लेषण और गोल्गी डिब्बे में परिपक्वता के बाद, ADAMs निष्क्रिय ज़ाइमोजेन्स का स्राव करते हैं। साइटोप्लाज्मिक पूंछ एक अज्ञात तंत्र द्वारा गोल्गी डिब्बे में ठीक से मुड़े हुए ADAMs की अवधारण को नियंत्रित करती है, जो सेल झिल्ली [6, 7] पर ADAMs गतिविधि को जारी करने में बाधा डालती है। प्रोडोमेन मेटालोप्रोटीनेज डोमेन को एक निष्क्रिय रचना में बनाए रखने के माध्यम से एडम्स गतिविधि को रोकता है, और फ्यूरिन-टाइप प्रोटीज और पीसी7 द्वारा प्रोडोमेन क्लीवेज कोशिका की सतह [1,4,8] पर स्थानांतरित होने पर होने वाली प्रक्रिया में उत्प्रेरक गतिविधि को जारी करता है। ADAMs गतिविधियों पर गठनात्मक परिवर्तनों के प्रभावों के अलावा, ADAMs गतिविधियाँ मेटोपोप्रोटीनिस (TIMPs) के अंतर्जात ऊतक अवरोधकों द्वारा भी दबा दी जाती हैं, जिनका विभिन्न ADAMs परिवार के सदस्यों पर एक विशिष्ट निरोधात्मक प्रभाव पड़ता है।

एक्टोडोमैन शेडिंग का ADAM-मध्यस्थता दरार प्रोटियोलिटिक दरार द्वारा बाह्य डोमेन को जारी करने की एक प्रक्रिया है। ADAMs के विविध सबस्ट्रेट्स में वृद्धि कारक, साइटोकिन्स, केमोकाइन, आसंजन अणु, बाह्य मैट्रिक्स के प्रोटीन, और सिग्नलिंग मार्ग के रिसेप्टर्स और लिगेंड शामिल हैं, और इस प्रकार ADAMs एक्टोडोमैन शेडिंग के कार्य न केवल सेल प्रसार, विभेदन, और में एक प्रमुख भूमिका निभाते हैं। आसंजन लेकिन सिग्नल ट्रांसडक्शन में भी। इसके अलावा, ADAM की मध्यस्थता वाले एक्टोडोमैन शेडिंग को एक्सोसोम में पहचाना गया है, जो संभावित रूप से इंटरसेलुलर संचार [9,11] में योगदान देता है। एक्टोडोमैन शेडिंग में उनकी भूमिकाओं के अलावा, ADAM में इंट्रासेल्युलर सिग्नल ट्रांसडक्शन को संशोधित करने की क्षमता भी होती है। ADAMs ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन शेडिंग में एक प्रमुख भूमिका निभाते हैं, विनियमित इंट्रामेम्ब्रेन प्रोटियोलिसिस (RIP) के लिए एक आरंभिक कदम है जो इंट्रासेल्युलर डोमेन जारी करता है और इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग घटनाओं को नियंत्रित करता है। पायदान संकेतन और एमिलॉयड-अग्रदूत प्रोटीन प्रसंस्करण आरआईपी के विशिष्ट उदाहरण हैं।

पिछले कुछ वर्षों में, ADAM10 और ADAM17 सबसे अधिक अध्ययन किए गए परिवार के सदस्य थे। कई शोधकर्ताओं ने गुर्दे की शारीरिक और रोग प्रक्रियाओं (तालिका 1) में ADAM10 और ADAM17 की भूमिकाओं की पुष्टि की है। ADAM10 गुर्दे की ट्यूबलर कोशिकाओं में व्यक्त किया गया है और कई में शामिल हैकिडनीरोग [12]। जबकि ADAM17 को समीपस्थ नलिकाओं, ग्लोमेर्युलर एंडोथेलियम और मेसेंजियम में कमजोर रूप से व्यक्त किया गया है, इसकी अभिव्यक्ति अंतरालीय फाइब्रोसिस और ट्यूबलर शोष [13, 14] में स्पष्ट रूप से प्रेरित है। में ADAM-मध्यस्थता संकेतन का महत्वकिडनीपहचाना और हाइलाइट किया गया है। अगला, हम सामान्य और असामान्य के संदर्भ में ADAMs के आणविक कोशिका जीव विज्ञान में हाल की अंतर्दृष्टि की समीक्षा करते हैंगुर्देऔर नेफ्रोजेनेसिस में ADAM प्रोटीन के सटीक कार्यों पर चर्चा कर सकेंगे,किडनीसेलुलर प्रभाव, औरकिडनीबीमारीअलग से।

3. नेफ्रोजेनेसिस में एडम्स

ADAMs सेल प्रसार, सेल भेदभाव, सेल माइग्रेशन और ऑर्गन मॉर्फोजेनेसिस को नियंत्रित करके भ्रूण के विकास में शामिल आवश्यक प्रोटीज हैं। स्तनधारी ऊतकों में ADAMs की व्यापक अभिव्यक्ति के कारण ADAM नॉकआउट चूहों में विविध फेनोटाइप देखे गए हैं, लेकिन केवल ADAM10, ADAM17, और ADAM19 नल चूहों में भ्रूण के विकास [15] में दोष हैं। इस समीक्षा में, हम ADAM परिवार के दौरान व्यापक जानकारी पर ध्यान केंद्रित करते हैंगुर्दे का विकास, और संक्षेप में दो अच्छी तरह से अध्ययन किए गए सदस्यों, ADAM10 और ADAM17 की भूमिकाओं को संक्षेप में प्रस्तुत करें।

ADAM10 लिगैंड-डिपेंडेंट नॉच S2 क्लीवेज में अपने कार्य के लिए जाना जाता है, जो नॉच पाथवे की मध्यस्थता के लिए जिम्मेदार है। विविध ऊतकों और कोशिका प्रकारों के विकास के दौरान नॉच सिग्नलिंग के कई प्रभाव होते हैं। गुर्दे के विकास में, नॉट सिग्नलिंग समीपस्थ ट्यूबलर एपिथेलियल सेल भाग्य के साथ-साथ डक्ट सेल संरचना को नियंत्रित करता है। Notch2 की उच्च अभिव्यक्ति विकासशील मूत्रवाहिनी कली (UB) में देखी गई है और ADAM10 भी देर से UB में अत्यधिक व्यक्त की गई है, यह दर्शाता है कि ADAM10 मेटानेफ्रिक विकास [16] में शामिल है। इसके अलावा, स्लिट जीन मेटानेफ्रिक मेसेनचाइम में व्यक्त किए जाते हैं, जबकि रोबो1 यूबी में भी पाया जाता है। इस प्रकार, ADAM10 नेफ्रोजेनेसिस [17, 18] के दौरान स्लिट-रोबो सिग्नलिंग को विनियमित करने में भाग ले सकता है। यह दर्शाता है कि यूबी में एडीएएम10 की कमी ने नोच गतिविधि में कमी के साथ कलेक्टिंग डक्ट में प्रिंसिपल सेल्स/इंटरक्लेटेड सेल रेशियो को कम कर दिया। पॉल्यूरिया और हाइड्रोनफ्रोसिस के साथ मौजूद ADAM10 की कमी वाले चूहे, यह सुझाव देते हैं कि इन चूहों में मूत्र की सघनता में दोष है। एक साथ लिया गया, ADAM10 एकत्रित नलिकाओं के सेल भाग्य को निर्धारित करने में एक अनिवार्य भूमिका निभाता है, जो गुर्दे की एकत्रित नलिकाओं [19] के सामान्य विकास के लिए आंशिक रूप से आवश्यक है। विकास के दौरान, ग्लोमेरुलर एंडोथेलियल कोशिकाएं परिपक्व ग्लोमेरुलर संवहनी संरचना उत्पन्न करने के लिए मेसेंजियल कोशिकाओं और पोडोसाइट्स के साथ बातचीत करती हैं। पोडोसाइट और मेसेंजियल सेल परिपक्वता के लिए सामान्य नॉच सिग्नलिंग महत्वपूर्ण है, जो उचित ग्लोमेरुलर विकास [20, 21] के लिए आवश्यक है। Notch1 की कमी, साथ ही एंडोथेलियल कोशिकाओं में ADAM10 की निष्क्रियता, समान ग्लोमेरुलर दोषों का परिणाम है जो ADAM10 की कमी वाले चूहों में Notch सिग्नलिंग के ओवरएक्प्रेशन द्वारा बचाए जाते हैं। इन निष्कर्षों से संकेत मिलता है कि ADAM 10- आश्रित नॉच सिग्नलिंग ग्लोमेरुलस [22] के विकास में एक केंद्रीय भूमिका निभाता है। इसके अलावा, फ़ार्बर के समूह ने बताया कि ADAM10 / Notch सिग्नलिंग ने ग्लोमेर्युलर वास्कुलचर [23] की परिपक्वता को बढ़ावा दिया। इसके अलावा, ADAM10 की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति को विभेदित पोडोसाइट्स [24] में पाया गया है। इसलिए, ADAM10 गुर्दे के विकास के विविध पहलुओं में योगदान देता है (चित्र 2)।

अंक 2।गुर्दे के विकास में ADAM10 सिग्नलिंग की भूमिकाएँ। ADAM10 द्वारा Notch ligands के S2 साइट क्लीवेज और S3 साइट पर दूसरे गामा-सीक्रेटेज प्रोटियोलिटिक क्लीवेज की मध्यस्थता के बाद Notch रिसेप्टर लिगैंड बाइंडिंग द्वारा सक्रिय होता है। नेफ्रोजेनेसिस के दौरान, ADAM10/नॉच सिग्नलिंग आंशिक रूप से रीनल कलेक्टिंग डक्ट्स के सामान्य विकास के लिए आवश्यक है। और पोडोसाइट और मेसेंजियल सेल परिपक्वता के लिए सामान्य नॉच सिग्नलिंग महत्वपूर्ण है, जो उचित ग्लोमेरुलर विकास के लिए आवश्यक है। इसके अलावा, ADAM10 / Notch सिग्नलिंग ग्लोमेर्युलर वास्कुलचर की परिपक्वता को बढ़ावा देता है।

ADAM17 अंग विकास के प्लियोट्रोपिक नियामक के रूप में कोशिका प्रसार, विभेदन और प्रवासन में भाग लेता है, और ये प्रभाव मुख्य रूप से ईजीएफआर सिग्नलिंग से जुड़े होते हैं। ADAM 17- की कमी वाले चूहे और EGFR-सिग्नलिंग दोषपूर्ण चूहे समान विकासात्मक दोष दिखाते हैं, जिसे EGFR लिगैंड्स के घटे हुए स्तर और अपर्याप्त EGFR सक्रियण द्वारा समझाया जा सकता है [25]। ईजीएफआर मार्ग भी इसमें महत्वपूर्ण भूमिका निभाता हैकिडनीमेटानेफ्रिक संरचनाओं को शामिल करने में योगदान देकर विकास। कई ईजीएफ परिवार के सदस्य, जैसे ईजीएफ, टीजीएफए, और एचबी-ईजीएफ, मेटानेफ्रिक विकास के दौरान व्यक्त किए जाते हैं और ईजीएफआर सक्रियण के माध्यम से नेफ्रॉन के विकास में योगदान कर सकते हैं। इन विट्रो अध्ययनों से पता चला है कि ईजीएफआर लिगैंड्स ईजीएफ और टीजीएफए भ्रूण को उत्तेजित करता हैकिडनीकोशिका वृद्धि और प्रसार [26]। EGFR ligands EREG, AREG, और TGFa का विलोपन चूहे मेटानेफ्रोस [27] के इन विट्रो संस्कृतियों में UB मॉर्फोजेनेसिस की प्रक्रिया को बाधित करता है। मानव नेफ्रोजेनेसिस में, एचबी-ईजीएफ के प्रति प्रतिरक्षण को ई14.5 दिन से यूबी में पाया जा सकता है और पूरे भ्रूणजनन में बना रहता है, जबकि इम्युनोरिएक्टिव ईजीएफ और टीजीएफए 7वें सप्ताह से सभी मेटानेफ्रिक संरचनाओं में पाए जाते हैं और नेफ्रॉन विभेदन की प्रक्रिया के दौरान कम हो जाते हैं। 28, 29]। इस प्रकार, ADAM 17- की भूमिका ने EGFR सिग्नलिंग के दौरान मध्यस्थता कीकिडनीविकास आगे की जांच के योग्य है। दिलचस्प बात यह है कि ADAM17 Notch के सक्रिय रूप को उत्पन्न करने में भी भाग लेता है, जो ग्लोमेरुलर विकास [30] में महत्वपूर्ण है। सशर्त नॉकआउट चूहों मेंकिडनीनेफ्रोजेनेसिस के दौरान ADAM17 के योगदान को और स्पष्ट कर सकता है।

4. किडनी में ADAMs का कोशिकीय प्रभाव

ट्यूबलर एपिथेलियल कोशिकाओं, मेसेंजियल कोशिकाओं और पोडोसाइट्स के नियमन में ADAM17 की भूमिकाओं को चित्र 3 में संक्षेपित किया गया है, और हम ADAM10 के सेलुलर प्रभावों पर भी संक्षेप में चर्चा करते हैं।

4.1। ट्यूबलर उपकला कोशिकाएं

ऊपरगुर्दे की चोट, ADAM17 टीईसी में अपग्रेड और सक्रिय है, सूजन और प्रसार को प्रेरित करता है। ADAM17 ईजीएफआर लिगेंड टीजीएफए और एचबी-ईजीएफ को ईएफजीआर सिग्नलिंग को सक्रिय करने के लिए जारी करता है, जिसके परिणामस्वरूप प्रो-इंफ्लेमेटरी फैक्टर अपरेगुलेशन और इंफ्लेमेटरी सेल घुसपैठ होती है। सुसंस्कृत टीईसी में एक अध्ययन ने एडीएएम17/ईजीएफआर सक्रियण के माध्यम से एल्डोस्टेरोन-प्रेरित प्रोटीन-भड़काऊ जीन अपरेगुलेशन और प्रो-भड़काऊ कारक ओवरएक्प्रेशन दिखाया। इन कोशिकाओं में ADAM17 / EGFR पाथवे की नाकाबंदी से एल्डोस्टेरोन [31] के जवाब में विरोधी भड़काऊ प्रभाव पड़ा। Ford et al ने बताया कि उच्च ग्लूकोज-प्रवर्तित TEC चोट में बढ़े हुए ऑक्सीडेटिव तनाव को ADAM17 निषेध द्वारा रोका गया था, यह सुझाव देते हुए कि ADAM17 गुर्दे की ट्यूबलर सूजन [32] का एक महत्वपूर्ण मध्यस्थ है। ये निष्कर्ष ADAM17 को TEC की चोट पर सूजन के एक महत्वपूर्ण कारक के रूप में उजागर करते हैं। इसके अलावा, ADAM17 पाथवे की सक्रियता TEC के प्रसार और एपिथेलियल-टू-मेसेनकाइमल संक्रमण (EMT) को प्रेरित करती है, जो फाइब्रोनेक्टिन और सेलुलर कोलेजन [33,35] की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति की विशेषता है। ADAM17-ईजीएफआर सिग्नलिंग की मध्यस्थता वाली निरंतर सक्रियता, प्रोफाइब्रोटिक कारकों के रिलीज के साथ इंटरैक्ट करती है और अंतरालीय फाइब्रोसिस को प्रेरित करती है। ये निष्कर्ष सूजन और फाइब्रोसिस में ADAM17 और TECs के बीच एक जटिल नियामक नेटवर्क की ओर इशारा करते हैं।

4.2। मेसेंजियल कोशिकाएं

ग्लोमेर्युलर मेसेंजियम के प्रमुख घटक रेनल मेसेंजियल कोशिकाएं गंभीर रूप से विभिन्न ग्लोमेरुलर चोटों में शामिल होती हैं। चोट के जवाब में, मेसेंजियल कोशिकाओं का प्रसार हुआ और मेसेंजियल मैट्रिक्स घटकों, जैसे कोलेजन Ⅳ, फ़ाइब्रोनेक्टिन और लेमिनिन का उत्पादन करने के लिए सक्रिय किया गया, जो अतिरिक्त बाह्य मैट्रिक्स (ईसीएम) में योगदान करते हैं। इसके अलावा, मेसेंजियल कोशिकाओं की सक्रियता भी विभिन्न भड़काऊ साइटोकिन्स, केमोकाइन और आसंजन अणुओं के स्राव को प्रेरित करती है, भड़काऊ कोशिकाओं के संचय को बढ़ावा देती है और गुर्दे की फाइब्रोसिस की प्रक्रिया होती है।

ADAM17 चोट के जवाब में सक्रिय होता है, जिससे मेसेंजियल सेल प्रसार और ECM संचय होता है। जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, ADAM17 EGFR को सक्रिय करने के लिए EGFR लिगेंड्स के शेडिंग में भाग लेता है और डाउनस्ट्रीम ERK फॉस्फोराइलेशन को प्रेरित करता है। डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग ड्राइव सेल प्रसार, माइग्रेशन और एपोप्टोसिस [36, 37] की शुरुआत। इसके अलावा, EGFR पाथवे को उलझाकर, ADAM17 ग्लोमेरुलर मैट्रिक्स संचय को प्रेरित करता है जिससे ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस और इंटरस्टीशियल फाइब्रोसिस होता है। मेसेंजियल कोशिकाओं के अध्ययन से पता चला है कि उच्च ग्लूकोज स्थितियों में, ADAM17 सक्रिय होता है और मैट्रिक्स प्रोटीन [38, 39] के संचय में प्रोफाइब्रोटिक TGFa को नियंत्रित करता है। इन प्रभावों को TAPI2, एक ADAM17 अवरोधक, ग्लोमेर्युलर कोलेजन संचय [40] को अवरुद्ध करके निरस्त कर दिया जाता है। इसके अतिरिक्त, ADAM10 और ADAM17 मेसेंजियल कोशिकाओं में CXCL16 की रिहाई में मध्यस्थता करते हैं, सेल प्रसार और प्रवासन को बढ़ावा देते हैं। विशेष रूप से, ADAM10 और ADAM17 दोनों भड़काऊ प्रक्रिया [41] को चलाने के लिए ग्लोमेरुलस में प्रतिरक्षा कोशिकाओं की भर्ती में भाग लेते हैं। इसके अलावा, ADAM15 mesangial मैट्रिक्स के पुनर्गठन और रोगों में mesangial कोशिकाओं के प्रवास [42] में भाग लेता है। इन निष्कर्षों से संकेत मिलता है कि ADAMs चोट के बाद मेसेंजियल कोशिकाओं की प्रतिक्रिया में केंद्रीय रूप से शामिल हैं।

4.3। पोडोसाइट्स

ग्लोमेर्युलर फिल्ट्रेशन बैरियर को बनाए रखने में पोडोसाइट्स महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं और इस प्रकार विभिन्न ग्लोमेरुलर रोगों में चोट का प्रमुख लक्ष्य होते हैं। चोट के तहत, पोडोसाइट्स रूपात्मक परिवर्तनों से गुजरते हैं, जिनमें पैर की प्रक्रिया का क्षरण, अनियमित आकार और साइटोप्लाज्मिक बूंदें शामिल हैं, जो ग्लोमेरुलर बेसमेंट मेम्ब्रेन के निर्माण को प्रोटीनुरिया की ओर ले जाती हैं। इसके अलावा, पोडोसाइट्स प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां उत्पन्न करते हैं और सूजन से जुड़े संकेतों को सक्रिय करने के लिए टीजीएफबी और केमोकाइन रिसेप्टर्स की अभिव्यक्ति को बढ़ाते हैं, जो बदले में पोडोसाइट चोट [43] को बढ़ावा देता है।

ADAM10 और ADAM17 की बढ़ी हुई अभिव्यक्तियाँ ग्लोमेरुलर रोगों में पोडोसाइट चोट के मुख्य चालक का गठन करती हैं। निरंतर पोडोसाइट चोट ADAM17/EGFR सिग्नल सक्रियण की ओर ले जाती है, जो पोडोसाइट पारगम्यता को कम करती है और पॉडोसाइट पुनर्जनन को प्रेरित करती है। डे एट अल ने दिखाया कि ADAM17-पर निर्भर EGFR सक्रियण ने प्रोटीन ज़ोनुला ऑक्लुडेन्स-1 पुनर्व्यवस्था को बढ़ावा देकर पोडोसाइट पारगम्यता को बदल दिया, जबकि इन प्रभावों को EGFR निषेध और ADAM17 डाउन-रेगुलेशन [44] द्वारा क्षीण किया गया था। सुसंस्कृत मानव पोडोसाइट्स में, ADAM17 का निषेध ईजीएफआर लिगैंड टीजीएफए के साथ-साथ सेलुलर प्रसार [13] के संवैधानिक और फोर्बोल एस्टर-प्रेरित शेडिंग को कम करता है। इसके अलावा, ADAM10 और ADAM17 पोडोसाइट्स से CXCL16 की रिहाई में शामिल हैं, जो भड़काऊ कारकों और पॉडोसाइट माइग्रेशन की मध्यस्थता में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। CXCL16 एक अपमार्जक रिसेप्टर है, और इसकी रिहाई पोडोसाइट्स [45] में प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों और फाइब्रोनेक्टिन को प्रेरित करने के लिए बैल-एलडीएल के उत्थान की मध्यस्थता करती है। एक अन्य अध्ययन से पता चला है कि ADAM10-मध्यस्थ CXCL16 रिलीज ने एक्टिन साइटोस्केलेटन को संशोधित किया, साथ ही पॉडोसाइट माइग्रेशन को बढ़ावा दिया [46]। विशेष रूप से, ADAM10 को Notch सिग्नलिंग के प्रमुख नियामक के रूप में पहचाना गया है, जो ग्लोमेरुलर रोग के विकास में भाग लेता है। कई अध्ययनों ने सुझाव दिया है कि पोडोसाइट्स में नॉच सक्रियण ने पैर की प्रक्रिया को मिटाने और बाद में एल्ब्यूमिन्यूरिया और ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस [47] में योगदान दिया। पॉडोसाइट चोट में ADAM10 और Notch सिग्नलिंग के बीच जटिल नियामक नेटवर्क को अभी भी स्पष्ट करने की आवश्यकता है।

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