सार्स-सीओवी के लिए अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं-2.

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जनवरी 2020 से एल्सेवियर ने उपन्यास पर अंग्रेजी और मंदारिन में मुफ्त जानकारी के साथ एक COVID-19 संसाधन केंद्र बनाया हैकोरोनावाइरसकोविड- 19. COVID-19 संसाधन केंद्र कंपनी की सार्वजनिक समाचार और सूचना वेबसाइट Elsevier Connect पर होस्ट किया गया है। एल्सेवियर एतद्द्वारा अपना सब कुछ बनाने की अनुमति देता हैकोविड-19-संबंधित अनुसंधान जो COVID-19 संसाधन केंद्र पर उपलब्ध है - इस शोध सामग्री सहित - PubMed Central और अन्य सार्वजनिक रूप से वित्त पोषित रिपॉजिटरी में तुरंत उपलब्ध है, जैसे WHO COVID डेटाबेस में अप्रतिबंधित अनुसंधान के पुन: उपयोग और विश्लेषण के अधिकार किसी भी रूप में या किसी भी तरह से स्रोत की पावती के साथ। एल्सेवियर द्वारा ये अनुमतियाँ तब तक मुफ्त में दी जाती हैं जब तक कि COVID-19 संसाधन केंद्र सक्रिय रहता है।

लेख इतिहास: प्राप्त हुआ 13 दिसंबर 2020, संशोधित 7 फ़रवरी 2021, को स्वीकृत 10 फ़रवरी 2021, उपलब्ध ऑनलाइन 18 फ़रवरी 2021 

कीवर्ड: सार्स-सीओवी-2, एंटीबॉडी,T कोशिकाएं,रोग प्रतिरोधक क्षमता,एपिटोप्स, न्यूट्रलाइजेशन

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सार:इस समीक्षा केंद्रित पर अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के खिलाफ सार्स-सीओवी-2,  कोरोनावाइरस वह कारणCओविड-19. A महान सौदा का काम है गया कुशल में a बहुत कमअवधि प्रति वर्णन करना अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं तथा प्रति पता लगाना उनका भूमिकाओं में निर्धारित करने  पाठ्यक्रम का संक्रमण. जैसा साथ अन्य विषाणु संक्रमण, सार्स-सीओवी-2 प्राप्त करना दोनों एंटीबॉडी तथा T-कक्ष प्रतिक्रियाओं. जबकि एंटीबॉडी प्रतिक्रियाओं हैं संभावित प्रभावी में रोकने संक्रमण तथा मई भाग लेना में को नियंत्रित करने संक्रमण एक बार स्थापित, यह है कम स्पष्ट या या नहीं वे प्ले Play a भूमिका में रोगजनन. T प्रकोष्ठों हैं संभावित शामिल में को नियंत्रित करने स्थापित संक्रमण, लेकिन a रोगजनक भूमिका है भी संभव के. लंबी अवधि मूल्यांकन है ज़रूरी प्रति ठानना स्थायित्व का रक्षात्मक प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं.

1 परिचय

यह समीक्षा मुख्य रूप से अनुकूली प्रतिरक्षा पर केंद्रित होगीसार्स-सीओवी-2और रोगजनन और संक्रमण से उबरने में टी कोशिकाओं और एंटीबॉडी की संभावित भूमिका को कवर करेगा।

1. 1. सार्स-सीओवी के खिलाफ टी-सेल प्रतिक्रियाएं-2.1। 1. 1. COVID के दौरान लिम्फोपेनिया- 19

COVID-19 को अक्सर लिम्फोपेनिया की विशेषता होती है, विशेष रूप से अधिक गंभीर मामलों में, सीडी8 प्लस और सीडी4 प्लस टी कोशिकाओं [1-5] दोनों में कमी के साथ। CD8 प्लस T कोशिकाओं की अधिक कमी से CD4:CD8 अनुपात [5–7] बढ़ सकता है। इसके अलावा, कार्यात्मक हानि और सक्रियता और / या थकावट मार्करों की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति को नोट किया गया है [8-12]। लिम्फोपेनिया अंततः संक्रमण से उबरने के साथ ठीक हो जाता है [13]।

1. 1.2. T प्रकोष्ठों तथा कोविड- 19 रोगजनन

या  T-कक्ष जवाब है संबद्ध साथ बीमारी रोगजनन, स्वास्थ्य लाभ से संक्रमण, या दोनों खंडहर अस्पष्ट. अधिक-ऊपर, अध्ययन करते हैं पास होना केंद्रित पर विभिन्न पहलू का  T-कोशिका प्रतिक्रिया का मरीजों पर विभिन्न बार दौरान संक्रमण,   प्रतिपादन a   कमी का बड़ा-चित्र स्पष्टता.    T-कोशिका प्रतिक्रिया में नाजुक मरीजों था मिल गया प्रति अक्सर होना मज़बूत तथा तुलनीय या बेहतर प्रति वह का गैर-नाजुक मरीजों [14]. में योग,वाइरस निकासी तथा जीवित रहना थे नहीं संबद्ध साथ T-कक्ष कैनेटीक्स या आकार का जवाब [14]. विचारोत्तेजक का a रोगजनक के लिए भूमिका T प्रकोष्ठों, उच्चतर सीडी4 प्लसतथा सीडी8 प्लसT-कक्ष प्रतिक्रियाओं, दोनों में शर्तें चौड़ाई का तथा आकार, थे देखा में गंभीर मामलों जब तुलना प्रति सौम्य मामलों [15]. हालांकि, a उच्चतर अनुपात का  T-सेल प्रतिक्रियाएं प्रति सार्स-सीओवी-2 संरचनात्मक प्रोटीन थे योगदान सीडी . द्वारा8 प्लसT प्रकोष्ठों में सौम्य मामलों तुलना प्रति गंभीर मामलों, यह दर्शाता है कि सीडी8 प्लसT-कक्ष जवाब ताकत होना लाभfiसरकारी, जबकि  सीडी4 प्लसT-कक्ष जवाब ताकत प्ले Play a भूमिका में रोगजनन [15]. पर  दूसरा हाथ, ओजा, एट अली., मिल गया वह गंभीर बीमार आईसीयू मरीजों था a कम सीडी4 प्लसT-कक्ष जवाब में शर्तें का नंबर तथा गुणवत्ता जैसा नापा गया है द्वारा  साइटोकाइन समर्थकfiले [2]. दूसरा समूह को संबोधित करना भूमिका का T प्रकोष्ठों मिल गया वह में अच्छा हो जानेवाला मरीजों >21 दिन शुरुआत के बाद, वहां थे उच्चतर इंटरफेरॉन c (आईएफएन-c) प्रतिक्रियाओं प्रति nucleo-कैप्सिड (N) या नोकदार चीज़ (S) प्रोटीन में सौम्य तुलना साथ गंभीर मामलों[16].  अन्य मिल गया अधिक मज़बूत T-कक्ष सक्रियण,  विशेषतया सीडी . में8 प्लसT प्रकोष्ठों, में महिला मरीजों तुलना प्रति नर मरीजों और मिल गया वह T-कक्ष सक्रियण नकारात्मक सहसंबद्ध साथ आयु तथा, पुरुषों में केवल,  था संबद्ध साथ और भी बुरा बीमारी परिणामों  [17].हालांकि, मोडरबैकर, एट अली. की सूचना दी वह सार्स-सीओवी-2-तकनीक और नवीनताfiसी सीडी4 प्लसतथा सीडी8 प्लसटी सेल प्रतिक्रियाओं थे संबद्ध साथ मामूली बीमारी, लेकिन वह विघटन का समन्वित T-कक्ष प्रतिक्रियाओं में व्यक्तियों >65 वर्षों का आयु सकता है योगदान देना प्रति और भी बुरा परिणामों [18].

का उपयोग करते हुए transcriptome विश्लेषण का रक्त लिम्फोसाइटों,  यह सुचित किया गया था वह  सार्स-सीओवी-2-रिएक्टिव  सीडी8 प्लसT  प्रकोष्ठों साथ एक  ''भूतपूर्व-प्रेतवाधित" समर्थकfiले थे बढ़ी हुई में आवृत्ति तथा दिखाया गया है कम साइटोटोक्सिसिटी तथा मेंflएममेट्री विशेषताएँ में सौम्य तुलना साथ गंभीर मामलों [19].  प्रकोष्ठों में  गैर-थका हुआ सबसेट का के साथ रोगी गंभीर बीमारी थे समृद्ध के लिये टेप जुड़े हुए प्रति सह-उत्तेजना, समर्थक-जीवित रहना एनएफकेबी संकेत, तथा एंटी-अपोप्तोटिक रास्ते, सुझाव मज़बूत सीडी8 प्लसT स्मृति प्रतिक्रियाओं में  अधिक गंभीर मरीजों. इस आगे पता चलता है वह  आकार तथा गुणवत्ता का  सीडी8 प्लसT-कक्ष जवाब मई होना महत्वपूर्ण में सीमित अतिरिक्त ऊतक क्षति.  अध्ययन भी की सूचना दी संतोषजनक मतभेद सीडी . में8 प्लसT प्रकोष्ठों रिएक्टिव प्रति कोरोनावाइरस तुलना साथ वे रिएक्टिव प्रति मेंflउंज़ा या आरएसवी [19].

पर  ऊतक स्तर में  अनुपस्थिति का संक्रमण, निवासी सीडी8 प्लस T-कक्ष नंबर सहसंबद्ध व्युत्क्रमानुपाती साथ ऐस2 एमआरएनए मेंफेफड़ा [20].दौरान संक्रमण,  सीडी8 प्लसT  प्रकोष्ठों थे अधिक भरपूर में  बाली  हल्के से या मध्यम प्रभावित तुलना प्रति गंभीर मामलों [20]. उसी प्रकार, संतुलित मामलों थे पता चला प्रति पास होना उच्चतर स्तरों का सीडी8 प्लसटी कोशिकाएं बजाय गंभीर मामलों, तथा  सीडी8 प्लसT प्रकोष्ठों थे अधिक क्लोन रूप से विस्तारित में  संतुलित मामलों [21]. इन टिप्पणियों सुझाव है कि स्थानीय  सीडी8 प्लसT  प्रकोष्ठों सकता है होना खेलना a  लाभfiसरकारी भूमिका कोविड में-19 संक्रमण. में योग, इन fiनिष्कर्षो सुझाव देना वह व्यक्तियों साथ उच्चतर ऐस2 अभिव्यक्ति तथा इसका संबद्ध कम सीडी8 प्लस T-कक्ष नंबर में  फेफड़े पूर्व-संक्रमण मई होना विशेषतया अतिसंवेदनशील प्रति गंभीर संक्रमण. एक विश्लेषण का रेसूस macaques तजरबा से संक्रमित साथ सार्स-सीओवी-2 मिल गया वह दोनों वां1 तथा वां2प्रकोष्ठों में फेफड़ा ऊतक बढ़ी हुई दौरान  स्वर्गीय मंच का संक्रमण,तथा  लेखकों जिम्मेदार ठहराया फेफड़ा रोगजनन प्रति यह स्थानीय T-कोशिका प्रतिक्रिया. हालांकि, यहाँ तक की जानवरों साथ गंभीर निमोनिया साबित तेज़ सुधार [22].

साथ विशिष्ट संबद्ध प्रति सीडी4 प्लसT प्रकोष्ठों तथा रोगजनन, लैंग,एट अली. मिल गया कठोरता से खाली cd T प्रकोष्ठों जैसा कुंआ जैसा सीडी4 प्लसवां17 कोशिकाओं और वां1 प्रकोष्ठों, विशेषतया में गंभीर मरीजों [23]. में योग, सीडी4 प्लस T प्रकोष्ठों, पसंद करना सीडी8 प्लसT प्रकोष्ठों, था कम किया हुआ एंटी वाइरल साइटोकाइन उत्पादन[11]. उच्चतर सीडी4 प्लसT-कक्ष सक्रियण ताकत होना संबद्ध साथ और भी बुराoutcomes  [6],  whereas higher  IFN-c-producing ells have been associated with better outcomes [1,24]. Patients who died were more likely to show no response. Patient age and comorbidity cor- related to the frequency of interleukin-2-secreting CD4+ T cells but lower IFN-c-secreting cells [25]. In patients with a mild infection, CD4+ SARS-CoV-2-specific cells were Th1 and predominantly central memory (Tcm) with robust helper function and persisted for >2 महीने [26]। अंत में, गंभीर COVID-19 रोग को एक अध्ययन में अप्रत्याशित रूप से मजबूत Th2-मध्यस्थ प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया [27] द्वारा चित्रित किया गया था।

कई अध्ययनों ने टी कोशिकाओं को जोड़ा है, विशेष रूप से टी कूपिक सहायक कोशिकाओं (टीएफएच) को एसएआरएस-सीओवी -2- विशिष्ट एंटीबॉडी स्तरों [15,28-30] के साथ परिचालित किया है। गोंग, एट अल। पाया गया कि अधिक गंभीर रूप से प्रभावित व्यक्तियों में टी-इफ़ेक्टर मेमोरी सेल (Tem) और Tfh-em कोशिकाओं की उच्च आवृत्ति थी, लेकिन Tfh-cm और Tnaive कोशिकाओं को प्रसारित करने वाली Tcm की कम आवृत्ति [28]। परिसंचारी Tfh-em कोशिकाओं का संबंध निम्न रक्त O2 स्तरों से है, जो अधिक गंभीर COVID-19 मामलों [28] में वर्ग-स्विच किए गए एंटीबॉडी के उच्च अनुपात की व्याख्या कर सकते हैं। हालांकि, SARS-CoV-2-प्रतिक्रियाशील साइटोटोक्सिक Tfh कोशिकाएं, जो B कोशिकाओं को मार सकती हैं, एंटीबॉडी स्तरों के साथ नकारात्मक रूप से सहसंबद्ध हैं [29]। एक अन्य अध्ययन में, CCR6 प्लस CXCR 3- Tfh कोशिकाओं को प्रसारित करने का एक कम अनुपात प्लाज्मा तटस्थ एंटीबॉडी गतिविधि [30] से जुड़ा था। यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि अनुदैर्ध्य डेटा, जहां वे रिपोर्ट किए जाते हैं, अक्सर छोटे नमूने पर आधारित होते हैं। आकार [11,31]। इसके अलावा, संक्रमण से समय अज्ञात है और लक्षणों की शुरुआत की तारीख विषयों के बीच काफी परिवर्तनशील है। इस प्रकार, टी कोशिकाओं और रोगजनन की सहसंबद्ध विशेषताओं के परिणामों की व्याख्या करने में सावधानी बरती जानी चाहिए, और कुल मिलाकर, क्या टी कोशिकाएं सहायक, हानिकारक हैं, या दोनों (व्यक्ति पर निर्भर) अस्पष्ट बनी हुई हैं। किसी भी मामले में, COVID-19 रोगियों में सीडी8 प्लस टी-सेल प्रतिक्रियाओं के विविध पैटर्न प्रतीत होते हैं, और परिणाम टी-सेल या समग्र प्रतिरक्षा समन्वय [6,18] पर निर्भर हो सकते हैं।

1.2. टी सेल सुरक्षात्मक प्रतिरक्षा और प्रतिजन विशिष्टता (शहर)

SARS-CoV-2-विशिष्ट CD8 plus T कोशिकाएं संक्रमण के 1 सप्ताह के भीतर प्रेरित होती हैं और 70-100 प्रतिशत संक्रमित व्यक्तियों में मौजूद होती हैं [7,14,15,18,32-34]। एक अध्ययन में पाया गया कि सीडी 4 प्लस टी सेल प्रतिक्रियाओं को मैट्रिक्स (एम), एन, और एस प्रोटीन के खिलाफ निर्देशित किया गया था, तुलनात्मक परिमाण, प्रसार और प्रतिक्रिया देने वाले रोगियों के अनुपात के साथ, हालांकि एंटी-एन कोशिकाओं में आईएफएन-सी, आईएफएन का उत्पादन करने की संभावना कम थी। -बी, और टीएनएफ-ए [25]। अन्य जांचकर्ताओं ने पाया कि SARS-CoV-2-विशिष्ट CD4 प्लस T कोशिकाएँ ज्यादातर Tcm कोशिकाएँ थीं और CXCR5 को व्यक्त किया, जो Tfh कोशिकाओं को प्रसारित करने का एक मार्कर है [26]। सीडी 8 प्लस टी कोशिकाओं को पूर्व-प्रमुख रूप से आरए 45 प्लस प्रभावकारी मेमोरी [टेमरा] कोशिकाएं [26] बताया गया था। इसके अतिरिक्त, सीडी8 प्लस टी सेल प्रतिक्रियाओं को कुछ इम्युनोडोमिनेंट, एचएलए-प्रतिबंधित एपिटोप्स द्वारा संचालित किया गया था। संक्रमण के 1-2 सप्ताह बाद टी कोशिकाएं चरम पर पहुंच गईं और कई महीनों तक पता लगाने योग्य बनी रहीं [35]। महत्वपूर्ण रूप से, टी-सेल मेमोरी होने की संभावना होती है, क्योंकि सीडी 4 प्लस और सीडी 8 प्लस टी कोशिकाओं को क्रमशः 100 और 70 प्रतिशत रोगियों में पाया गया था, जो ठीक हो गए थे [32]। M, S, और N प्रत्येक ने कुल CD4 प्लस प्रतिक्रियाओं का 11-27 प्रतिशत हिस्सा लिया, जिसमें nsp3, nsp4, orf3a, और orf8 भी योगदान करते हैं। S और M और कई अन्य orf प्रोटीनों को CD8 plus T कोशिकाओं द्वारा पहचाना गया। इसी तरह, करेन, एट अल द्वारा सार्स-सीओवी -2- विशिष्ट टी कोशिकाओं की उच्च पहचान दर पाई गई। [34], फिर से मुख्य रूप से आंतरिक और गैर-संरचनात्मक वायरल प्रोटीन के लिए। सीडी 4 प्लस टी-सेल प्रतिक्रियाएं एस को आईजीजी और आईजीए एंटीबॉडी टाइटर्स [32] के परिमाण के साथ सहसंबद्ध करती हैं। इसी अध्ययन में पाया गया कि 40-60 प्रतिशत अप्रकाशित विषयों में प्रतिक्रियाशील सीडी 4 प्लस टी कोशिकाएं थीं, मुख्य रूप से एनएसपी 14, एनएसपी 4, एनएसपी 6, और एस के खिलाफ। दिलचस्प बात यह है कि एन या एम के खिलाफ सीमांत या कोई प्रतिक्रियाशीलता का पता नहीं चला था [32]। इसी तरह, ब्रौन एट अल। पाया गया कि 35 प्रतिशत अनएक्सपोज्ड व्यक्तियों में सीडी 4 प्लस टी कोशिकाएं सार्स-सीओवी -2 एस प्रोटीन [36] के खिलाफ प्रतिक्रियाशील थीं। अप्रकाशित विषयों में एस-रिएक्टिव टी कोशिकाओं ने मुख्य रूप से सी-टर्मिनल एस एपिटोप्स पर प्रतिक्रिया की, जो मानव सीओवी के लिए अधिक से अधिक समरूपता दिखाते हैं जो सामान्य सर्दी का कारण बनते हैं। के साथ संगतयह विचार कि सामान्य सर्दी सीओवी टी-कोशिकाओं को सार्स-सीओवी के साथ क्रॉस-रिएक्टिव प्रेरित करती है -2, एस-रिएक्टिव टी कोशिकाओं से उत्पन्न टी-सेल लाइनें सामान्य सर्दी सीओवी 229 ई और ओसी42 एस के सी टर्मिनल पर प्रतिक्रिया करती हैं [36] ]. इसके अलावा, लंबे समय तक चलने वाली मेमोरी टी कोशिकाएं SARS-CoV के N के खिलाफ प्रतिक्रियाशील होती हैं -1, SARS-CoV के N के लिए मजबूत क्रॉस-रिएक्टिविटी प्रदर्शित करती हैं -2 [33]। उस अध्ययन में, जिन व्यक्तियों में न तो SARS था और न ही COVID-19 में T कोशिकाएँ SARS-CoV के साथ प्रतिक्रियाशील थीं-2 nsp7 और nsp13, संभवतः पशु CoVs [33] के कारण।

पूर्व-मौजूदा मेमोरी सीडी 4 प्लस टी कोशिकाओं की एक श्रृंखला के समान निष्कर्ष, विशेष रूप से एस के खिलाफ माट्यूस, एट अल द्वारा देखे गए थे। [37]। एक अन्य अध्ययन में, अनएक्सपोज्ड व्यक्तियों (81 प्रतिशत) के एक उच्च अनुपात में SARS-CoV पाया गया -2-रिएक्टिव टी-सेल प्रतिक्रियाएं MHC वर्ग I और II द्वारा प्रस्तुत एपिटोप्स के लिए प्रतिक्रियाशील [38] एक {{8 के बाद] }}दिन उत्तेजना। के खिलाफ प्रतिक्रियाशीलतासार्स-सीओवी-2orf1 और orf8 में विशेष रूप से उल्लेख किया गया था। संरेखण पर, इन एपिटोप्स में सामान्य सर्दी सीओवी की समानताएं थीं। इस अध्ययन में यह भी बताया गया है कि 56 प्रतिशत एंटीबॉडी-नकारात्मक रोगियों में COVID-19 का निदान किया गया था, फिर भी टी प्रतिक्रियाएं थीं (फिर से, एंटीजन के साथ उत्तेजना के 12 दिनों के बाद), और ऊपर के समान, एचएलए डीआर-प्रतिबंधित के बीच एक संबंध टी-सेल प्रतिक्रियाओं और एंटीबॉडी का उल्लेख किया गया था। अधिक गंभीर लक्षणों वाले रोगियों में एपिटोप्स की पहचान दर के संदर्भ में टी-सेल प्रतिक्रियाओं की विविधता कम हो गई थी। SARS-CoV-2-विशिष्ट टी कोशिकाओं को एंटीबॉडी प्रतिक्रियाओं की अनुपस्थिति में बरामद रोगियों में प्रलेखित किया गया है। 13 संक्रमित रोगियों में से, जिनके पास 60 दिनों के औसत समय के बाद एस 1 के खिलाफ एलिसा द्वारा कोई पता लगाने योग्य आईजीजी नहीं था, 78 प्रतिशत में सार्स-सीओवी -2- विशिष्ट टी सेल प्रतिक्रियाएं थीं [39]। शुलिएन, एट अल। आठ स्वस्थ व्यक्तियों में सार्स-सीओवी-2-विशिष्ट सीडी8 प्लस टी कोशिकाओं का प्रदर्शन किया, जो एस और एन आईजीजी [40] के लिए नकारात्मक थे। सेकेन, एट अल द्वारा परिसंचारी एंटीबॉडी की अनुपस्थिति में टी-सेल प्रतिक्रियाओं के समान निष्कर्ष बताए गए थे। [12]। SARS-CoV-2-विशिष्ट परिधीय Tfh कोशिकाओं (विशेषकर S के विरुद्ध) को एंटीबॉडी न्यूट्रलाइजेशन [41] के साथ सहसंबंधित दिखाया गया। टीके के विकास और समझने वाले रोगजनन के लिए विशेष रुचि यह निर्धारित करेगी कि क्या क्रॉस-रिएक्टिंग टी कोशिकाओं की उपस्थिति, संभवतः अन्य कोरोन-वायरस द्वारा उत्पन्न, SARS-CoV -2 संक्रमण के परिणाम में एक भूमिका निभाती है।

2. सार्स-सीओवी के खिलाफ एंटीबॉडी प्रतिक्रियाएं-2

रोगजनकों के प्रति एंटीबॉडी प्रतिक्रियाओं को उन परखों का उपयोग करके मापा जा सकता है जो एक एंटीबॉडी की क्षमता को उसके संज्ञेय प्रतिजन या कार्यात्मक परख द्वारा निर्धारित करते हैं, जैसे कि वे जो गतिविधि को निष्क्रिय करने को मापते हैं। आईजीजी, आईजीएम, और आईजीए बाइंडिंग एसेज़ एस (या एस के विभिन्न सेगमेंट) या एन के खिलाफ एलिसा, केमिलुमिनेसेंस इम्यूनोसे और विभिन्न अन्य प्लेटफार्मों [42-47] का उपयोग करके मापा जा सकता है। न्यूट्रलाइज़िंग एसेज़ ने संक्रामक SARS-CoV-2 का उपयोग किया है, जिसके लिए जैव सुरक्षा स्तर 3 (BSL3) या SARS-CoV-2 S प्रोटीन की आवश्यकता होती है, जो रेट्रोवायरस या वेसिकुलर स्टामाटाइटिस वायरस (VSV) के साथ छद्म रूप में होता है [48, 49]। संक्रामक वायरस-बेअसर करने वाली परखें, स्यूडोटाइप-वायरस न्यूट्रलाइज़िंग एसेज़ और बाइंडिंग एसेज़ आम तौर पर एक दूसरे के साथ सहसंबद्ध होते हैं [43,50-53]। अन्य प्रकार के कार्यात्मक परख, जैसे कि वे जो प्राकृतिक हत्यारे कोशिकाओं या मैक्रोफेज पर एंटीबॉडी और एफसी रिसेप्टर्स के एफसी खंड के बीच बातचीत पर भरोसा करते हैं, का उपयोग SARS-CoV -2 शरीर-विरोधी प्रतिक्रियाओं का अध्ययन करने के लिए भी किया गया है [54, 55].

2. 1. एंटीबॉडी कैनेटीक्स

एंटी-एस और एंटी-एन बाइंडिंग IgM, IgA, और IgG एंटीबॉडी लगभग 50 प्रतिशत COVID-19 रोगियों [47,56-58] में लक्षण शुरू होने के बाद 7 से 12 दिनों के बीच पता लगाने योग्य हो जाते हैं। जबकि अधिकांश वायरल संक्रमण IgG से पहले औसत दर्जे का IgM प्राप्त करते हैं, कुछ रोगियों में COVID-19, IgG IgM [47,57] से पहले होते हैं। दिलचस्प बात यह है कि आईजीजी से पहले आईजीएम के सामान्य क्रम के इस उलटफेर को सार्स-सीओवी -1 [59,60] के संक्रमण के साथ भी देखा गया है।IgM और IgA एंटीबॉडी का स्तर लक्षण शुरू होने के लगभग 2-3 सप्ताह बाद चरम पर होता है, और वे उस समय तक अधिकांश संक्रमित व्यक्तियों में मौजूद होते हैं [32,57,61]। अधिकांश रोगियों [62] में आईजीएम लगभग 4-5 सप्ताह तक कम या ज्ञानी स्तर तक गिर जाता है। आईजीजी एंटीबॉडी को 50 प्रतिशत रोगियों में लगभग 10 दिनों तक मापा जाता है और लक्षण शुरू होने के लगभग 21 दिनों के बाद चरम पर पहुंच जाता है [58]। लगभग सभी संक्रमित रोगियों में IgG प्रतिक्रिया विकसित होती है [32,57,61]। इस शिखर के बाद, स्तरों में धीरे-धीरे गिरावट आती है लेकिन अधिकांश व्यक्तियों में 5-7 महीने [63] तक की अवधि में मौजूद रहते हैं। दिलचस्प बात यह है कि एंटी-एन आईजीजी टाइटर्स रिसेप्टर-बाइंडिंग डोमेन (आरबीडी) या एस2 [63] के खिलाफ निर्देशित एंटीबॉडी की तुलना में अधिक तेजी से घटते हैं।

तटस्थ एंटीबॉडी एक समान समयरेखा के साथ विकसित होते हैं, जो लगभग 14-21 दिनों [58] में चरम पर होते हैं, और लगभग सभी संक्रमित व्यक्तियों [64] में औसत दर्जे के होते हैं। न्यूट्रलाइज़िंग एंटीबॉडीज़ में भी 8-12 सप्ताह की गिरावट आती है, लेकिन अभी भी अधिकांश रोगियों में 5-7 महीने (आगे की चर्चा के लिए नीचे देखें) [63,65] तक औसत दर्जे का है। हालांकि लंबे समय तक चलने वाले न्यूट्रलाइजिंग एंटीबॉडी निस्संदेह IgG, प्लाज्मा या सीरम IgM हैं और, कम शक्तिशाली रूप से, IgA1 एंटी-एस एंटीबॉडी भी वायरस को बेअसर कर सकते हैं [66]। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि कम टाइटर्स या यहां तक ​​​​कि बेअसर एंटीबॉडी के अवांछनीय स्तर वाले व्यक्तियों को अभी भी बाद के संक्रमण से बचाया जा सकता है, क्योंकि बरामद रोगियों में मेमोरी बी कोशिकाएं मौजूद हैं [67,68]। मेमोरी बी कोशिकाएं छह महीने से अधिक समय तक दैहिक अतिपरिवर्तन से गुजरती रहती हैं, संभवतः आंत में प्रतिजनों की दृढ़ता के कारण [68]। विशेष रूप से, कई अध्ययनों से पता चला है कि अधिक गंभीर रूप से बीमार रोगी उच्च स्तर के एंटीबॉडी उत्पन्न करते हैं, विशेष रूप से आईजीजी, या तो एस या एन के लिए हल्के संक्रमण वाले रोगियों की तुलना में [56,69-72]। आरबीडी, एस, और एन के लिए आईजीजी की प्रबलता, जो समय के साथ बढ़ती है, अधिक गंभीर रूप से प्रभावित व्यक्तियों [73,74] में भी अधिक पाई गई। एंटीबॉडी के स्तर और गंभीरता के बीच एक समान संबंध SARS-CoV-1 और MERS-CoV [75,76] सहित अन्य वायरस के संक्रमण के लिए भी नोट किया गया है। इसके लिए संभावित स्पष्टीकरण यह है कि उच्च या अधिक लगातार वायरल लोड से जुड़े अधिक एंटीजन एक्सपोजर, अधिक एंटीबॉडी प्रतिक्रिया प्राप्त करते हैं। हालांकि, यह भी संभव है कि एंटीबॉडी प्रतिक्रियाएं COVID-19 के रोगजनन में शामिल हों (नीचे देखें)। बच्चों में एंटीबॉडी प्रतिक्रियाएं वयस्कों से भिन्न होती हैं। हल्के संक्रमण वाले वयस्कों, गंभीर संक्रमण वाले वयस्कों, मल्टीसिस्टम इनमेटरी सिंड्रोम (एमआईएस-सी) के साथ अस्पताल में भर्ती बच्चों और सीओवीआईडी ​​​​-19 वाले बच्चों की तुलना करने वाले एक अध्ययन में, लेकिन एमआईएस-सी नहीं (जिनमें से लगभग आधे स्पर्शोन्मुख थे) ), अन्य सभी समूहों [77] की तुलना में गंभीर संक्रमण वाले वयस्कों में उच्च एंटी-एस आईजीजी, आईजीएम और आईजीए प्रतिक्रियाएं नोट की गईं। एंटी-एस एंटीबॉडी टाइटर्स दो बाल चिकित्सा समूहों और हल्के संक्रमण वाले वयस्कों के बीच भिन्न नहीं थे। इसके विपरीत, एंटी-एन आईजीजी प्रतिक्रियाएं दो वयस्क समूहों की तुलना में दोनों बाल चिकित्सा समूहों में काफी कम थीं। इन परिणामों से पता चलता है कि एंटी-एन प्रतिक्रिया उम्र पर निर्भर है लेकिन रोग की गंभीरता पर नहीं लेखकों ने गैर-एमआईएससी-सी बाल रोगियों में उम्र और एंटी-एस आईजीजी के बीच एक मामूली नकारात्मक सहसंबंध और उम्र और विरोधी के बीच एक सकारात्मक सहसंबंध देखा हल्के संक्रमण वाले वयस्कों में -एन आईजीजी टाइटर्स [77]। दो वयस्क समूहों की तुलना में दोनों बाल चिकित्सा समूहों में तटस्थ एंटीबॉडी प्रतिक्रियाएं कम थीं। जबकि बाल चिकित्सा गैर-एमआईएस-सी समूह में रोगी की उम्र के साथ गतिविधि को निष्क्रिय करने में उल्लेखनीय गिरावट आई थी, वयस्क समूह [77] में न्यू-रियलाइजिंग गतिविधि और रोगी की उम्र के बीच कोई संबंध नहीं था। कुल मिलाकर, ये परिणाम बच्चों और वयस्कों में अलग-अलग प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के साथ-साथ संक्रमण पाठ्यक्रम का संकेत देते हैं।

2.2. सुरक्षात्मक एंटीबॉडी प्रतिक्रियाएं

यह टीके के विकास के साथ-साथ इम्यूनोप्रोफिलैक्सिस और इम्यूनोथेरेपी के लिए रुचि का है, एपिटोप की विशिष्टता और सुरक्षात्मक एंटीबॉडी प्रतिक्रियाओं की कार्यात्मक गतिविधि दोनों को समझने के लिए। पशु मॉडल, विशेष रूप से चूहों, हैम्स्टर और गैर-मानव प्राइमेट के आधार पर, यह स्पष्ट है कि मोनोक्लोनल को निष्क्रिय करनाS या S के RBD के विरुद्ध निर्देशित एंटीबॉडी (mAbs) SARS-CoV-2 संक्रमण को नियंत्रित कर सकते हैं। उदाहरण के लिए, हसन एट अल। मानव ACE2 (hACE2) को कूटने वाले एडेनोवायरस के साथ ट्रांसड्यूस किए गए चूहों में प्रदर्शित किया गया कि SARS-CoV -2 के साथ इंट्रानैसल चुनौती से एक दिन पहले एक काइमेरिक न्यूट्रलाइज़िंग mAb का जलसेक फेफड़ों में वायरल बोझ को कम कर सकता है और सूजन और वजन घटाने को कम कर सकता है [78] . एक अन्य अध्ययन ने मानव mAbs की समान सुरक्षात्मक गतिविधि को hACE 2- SARS-CoV के साथ चुनौती देने वाले ट्रांसजेनिक चूहों -2 और जंगली प्रकार के BALB / C चूहों में SARS-CoV के माउस-अनुकूलित तनाव के साथ चुनौती दी {{ 13}} [79]। रीसस मकाक में चुनौती से तीन दिन पहले दिए गए समान mAbs के परिणामस्वरूप नाक की सूजन या ब्रोन्कोएलेवोलर लैवेज फ्लुइड [79] में कोई पता लगाने योग्य वायरस नहीं था। एक निष्प्रभावी मानव mAb का रोगनिरोधी उपयोग फेफड़ों के ऊतकों के वायरल लोड को कम करने और हैम्स्टर्स में वजन घटाने में भी प्रभावी रहा है [80]। जब वायरस चुनौती के दो घंटे बाद एमएबी दिया गया तो कम प्रभाव देखा गया। एक अलग एमएबी के साथ हैम्स्टर में एक अन्य अध्ययन ने कम फेफड़ों के वायरस लोड और कम वजन घटाने के साथ विवो सुरक्षा में भी प्रदर्शन किया [81]। कुछ न्यूट्रलाइज़िंग mAbs में इन विट्रो Fc-रिसेप्टर-मध्यस्थता गतिविधि [55,82] भी होती है। हालांकि, हमारे ज्ञान के लिए, इस बात का कोई प्रत्यक्ष प्रमाण नहीं है कि गैर-बेअसर एंटीबॉडी जिसके परिणामस्वरूप एंटीबॉडी-निर्भर सेलुलर साइटोटोक्सिसिटी (एडीसीसी) या अन्य एफसी-रिसेप्टर-मध्यस्थता एंटीबॉडी गतिविधियां संक्रमण को रोक या संशोधित कर सकती हैं। मनुष्यों में, COVID-19 से ठीक होने वाले व्यक्तियों से प्राप्त दीक्षांत प्लाज्मा का मूल्यांकन स्थापित संक्रमण की पूर्व-रोकथाम और उपचार दोनों के लिए किया जा रहा है। उपचार के संबंध में, यादृच्छिक परीक्षणों के बाहर प्राप्त आंकड़ों से संकेत मिलते हैं कि जब जल्दी दिया जाता है, तो संक्रमण के दौरान दीक्षांत प्लाज्मा का कुछ प्रभाव पड़ता है। इस तरह के प्लाज्मा पहले दिए जाने पर बेहतर काम कर सकते हैं, और प्रभावशीलता और प्लाज्मा की निष्क्रियता गतिविधि के बीच एक संबंध हो सकता है [83]। हालांकि, भारत में किए गए एक बड़े, ओपन-लेबल रैंडमाइज्ड क्लिनिकल परीक्षण ने मध्यम COVID-19 [84] के साथ अस्पताल में भर्ती मरीजों के बीच दीक्षांत प्लाज्मा की प्रभावशीलता का समर्थन नहीं किया। अन्य बड़े चल रहे यादृच्छिक परीक्षण रोकथाम और उपचार में दीक्षांत प्लाज्मा के उपयोग का मूल्यांकन कर रहे हैं। यादृच्छिक नैदानिक ​​अध्ययनों में हल्के और गंभीर COVID-19 के उपचार के लिए तटस्थ गतिविधि वाले mAbs का भी मूल्यांकन किया जा रहा है। चल रहे परीक्षणों में से एक के परिणाम प्रकाशित किए गए हैं और एमएबी [85] प्राप्त करने वाले विषयों में वायरल लोड और अस्पताल में भर्ती में कमी देखी गई है।

मनुष्यों को COVID-19 से बचाने में एंटीबॉडी को निष्क्रिय करने की भूमिका के बारे में अधिक स्पष्ट जानकारी की प्रतीक्षा करते हुए, यह आश्वस्त कर रहा है कि पूर्व तटस्थ एंटीबॉडी वाले व्यक्ति जो SARS-CoV के लिए मछली के पोत पर उजागर हुए थे-2 ठीक नहीं हुए थे -संक्रमित [86]। इसके अलावा, पुन: संक्रमण वाले एक रोगी को प्राथमिक संक्रमण के प्रति उदासीन प्रतिक्रिया नहीं दिखाया गया था, इस संभावना का सुझाव देते हुए कि इस तरह की गैर-प्रतिक्रिया ने पुन: संक्रमण होने की अनुमति दी [87]। अंत में, पीसीआर-पुष्ट रोगसूचक सार्स-सीओवी -2 संक्रमण वाले दो माता-पिता के परिवार में, उनके तीनों स्पर्शोन्मुख, बार-बार पीसीआर-नकारात्मक बच्चों में लार-विरोधी सीओवी -2 एंटीबॉडी (मुख्य रूप से आईजीए) थे [ 88]. इससे पता चलता है कि बच्चे एक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को माउंट कर सकते हैं जो SARS-CoV की स्थापना को रोकता है -2 [88]। होनहार पशु डेटा को देखते हुए, संभवतः, टीके जो एंटीबॉडी को बेअसर करने के पर्याप्त स्तर को प्राप्त कर सकते हैं, कम से कम SARS-CoV -2 संक्रमण के बाद परिणामों में सुधार करेंगे।

2.3. एंटीबॉडी एपिटोप्स को निष्क्रिय करना

पशु मॉडल में एमएबी को निष्क्रिय करने के निष्क्रिय जलसेक के लाभ को देखते हुए, ऐसे एमएबी को बांधने वाले एपिटोप्स को चिह्नित करना महत्वपूर्ण है। एस के भीतर कई एपिटोप्स को एंटीबॉडी को निष्क्रिय करने के लिए बाध्य करने के लिए प्रलेखित किया गया है। RBD द्वारा hACE2 के बंधन को रोकना वह तंत्र है जिसके द्वारा अधिकांश न्यूट्रलाइज़िंग एंटीबॉडी SARS-CoV को रोकते हैं-2 [55,89]। हालांकि, एपिक को बेअसर करनाटॉप्स जो ACE2 को ब्लॉक नहीं करते हैं या जो RBD के बाहर बाइंड करते हैं, उनकी पहचान की गई है [90-94]। संभवतः, इनमें से कुछ एंटीबॉडी RBD-hACE2 इंटरैक्शन को स्थिर रूप से रोकते हैं या बाइंडिंग को सीमित करने वाले गठनात्मक परिवर्तनों में मध्यस्थता करते हैं। mAbs भी फ्यूजन को रोककर वायरस को बेअसर कर सकता है, एक प्रक्रिया जो स्पाइक प्रोटीन के S2 क्षेत्र द्वारा मध्यस्थता की जाती है। हालांकि कई जर्मलाइन जीनों के एंटी-बॉडीज के साथ न्यूट्रलाइज़िंग गतिविधि होती है, तीन आईजी हैवी चेंज वेरिएबल जीन [89] के लिए एक मजबूत प्राथमिकता है।

2.4. संक्रमण की एंटीबॉडी-निर्भर वृद्धि (एडीई)

एडीई उस घटना को संदर्भित करता है जहां एंटीबॉडी अक्सर एफसी या पूरक रिसेप्टर्स के माध्यम से वायरल प्रतिकृति को बढ़ाते हैं, और कई वायरस [95] के लिए इन विट्रो में वर्णित किया गया है। विवो में, एडीई गंभीर डेंगू वायरस संक्रमण [96,97] के अधिकांश मामलों के लिए जिम्मेदार हो सकता है। इसके अलावा, एडीई कोरोनवायरस फेलिन संक्रामक पेरिटोनिटिस वायरस [98,99] के रोगजनन में शामिल है। इन विट्रो और कुछ इन विवो डेटा MERS और SARS [100–102] में ADE की संभावित भूमिका की ओर इशारा करते हैं। COVID-19 के संबंध में, ADE को टीकों और प्रस्तावित दीक्षांत प्लाज्मा या mAb उपचार के लिए एक चिंता के रूप में और रोगजनन में संभावित योगदानकर्ता के रूप में लाया गया है। हालांकि, आज तक, वैक्सीन प्राप्तकर्ताओं के बीच खराब परिणामों की कोई रिपोर्ट नहीं मिली है, और न ही नैदानिक ​​​​परीक्षणों और न ही दीक्षांत प्लाज्मा या एमएबी के विस्तारित उपयोग ने एडीई से संबंधित प्रतिकूल घटनाओं का खुलासा किया है। हैम्स्टर्स में एक अध्ययन के अलावा, जहां एंटीबॉडी उपचार के परिणामस्वरूप अनुपचारित जानवरों की तुलना में गैर-सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण वजन कम हुआ है, वर्तमान में SARS-CoV की सेटिंग में ADE होने का कोई विवो सबूत नहीं है -2 संक्रमण [81]. टीकों या एंटीबॉडी के चिकित्सीय उपयोग के बारे में उठाई गई चिंताओं के अलावा, डे नोवो एंटीबॉडी प्रतिक्रिया में एडीई की मध्यस्थता करने या किसी अन्य तरीके से रोगजनन में योगदान करने की क्षमता है। यह इस तथ्य के अनुरूप होगा कि COVID-19 की गंभीर अभिव्यक्तियाँ अक्सर बीमारी के पहले सप्ताह के बाद दिखाई देती हैं, ऐसे समय में जब एंटीबॉडी स्पष्ट हो जाती है और जब वायरल लोड कम हो रहा होता है [4,103,104]। जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, एंटीबॉडी के स्तर और रोग की गंभीरता के बीच सकारात्मक सहसंबंध भी SARS-CoV -2 के खिलाफ डे नोवो एंटीबॉडी प्रतिक्रिया में रोगजनन की भूमिका के अनुरूप है। इस संबंध में, एक हालिया पेपर, जिसकी अभी तक सहकर्मी-समीक्षा नहीं की गई है, ने एन में एक एपिटोप के लिए एंटीबॉडी और रोग की गंभीरता [45] के बीच एक संबंध पाया। अंत में, हालांकि डेटा की कमी है, अन्य CoVs के लिए पहले से मौजूद एंटीबॉडी भी एक हानिकारक (या लाभकारी) तरीके से COVID-19 के परिणाम को प्रभावित कर सकते हैं।

3. निष्कर्ष

एक साल से भी कम समय में, SARS-CoV-2-विशिष्ट अनुकूली प्रतिरक्षा के बारे में बहुत कुछ सीखा गया है। कई मायनों में, प्रतिरक्षा अन्य वायरल संक्रमणों के समान प्रतीत होती है। इस संबंध में, यह संभावना है कि टीका-मध्यस्थता संरक्षण एंटीबॉडी को निष्क्रिय करने पर निर्भर करेगा और पर्याप्त और टिकाऊ प्रतिक्रिया के लिए टी-सेल सहायता की आवश्यकता होगी। इसके अलावा, टी कोशिकाएं संभवतः स्थापित संक्रमण को नियंत्रित करने में योगदान देंगी। हालांकि, महत्वपूर्ण प्रश्न अनुत्तरित रहते हैं। हालांकि, संक्रमण को रोकने के लिए एंटीबॉडी को बेअसर करना बहुत संभव है या, जब संक्रमण के बाद जल्दी दिया जाता है, तो रोग के पाठ्यक्रम को संशोधित करने में सक्षम होता है, रोगजनन में उनकी संभावित भूमिका स्पष्ट नहीं होती है। इसी तरह, चाहे या नहींसार्स-सीओवी-2-विशिष्ट टी कोशिकाएं संक्रमण को रोक सकती हैं या रोगजनन में भूमिका निभा सकती हैं अज्ञात है। चूंकि वायरस प्रतिरक्षा दबाव में विकसित होते हैं, इसलिए SARS-CoV-2 उपभेदों के लिए सतर्क रहना महत्वपूर्ण है जो संक्रमण-प्रेरित या वैक्सीन-प्रेरित हास्य या सेलुलर प्रतिरक्षा से बचते हैं। आकर्षक अनिश्चितताएं बनी हुई हैं कि क्या अन्य कोरोनवीरस के प्रति प्रतिरोधक क्षमता COVID में योगदान करती है-19 परिणाम और क्या SARS-CoV-2 के संपर्क में आने से वायरस प्रतिकृति के अभाव में प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया हो सकती है। अंत में, रोगज़नक़ के साथ अनुभव की छोटी अवधि को देखते हुए, संक्रमण के बाद प्राप्त हास्य और टी-सेल प्रतिरक्षा दोनों का स्थायित्व आवश्यक रूप से अनिश्चित है।