वायुमार्ग द्वारा प्रदत्त शॉर्ट-चेन फैटी एसिड एसीटेट राइनोवायरस संक्रमण के दौरान एंटीवायरल प्रतिरक्षा को बढ़ाता है

पृष्ठभूमि: 

माइक्रोबायोटा को शॉर्ट-चेन फैटी एसिड (एससीएफए) जैसे इम्यूनोमॉड्यूलेटरी मेटाबोलाइट्स की रिहाई के माध्यम से प्रतिरक्षा के नियमन में एक प्रमुख भूमिका निभाने के लिए पहचाना जाता है। राइनोवायरस (आरवी) ऊपरी श्वसन पथ की बीमारियों को प्रेरित करते हैं और खराब समझे गए तंत्र के माध्यम से अस्थमा और क्रोनिक ऑब्सट्रक्टिव पल्मोनरी रोग को बढ़ाते हैं। श्वसन पथ में एससीएफए और एंटीवायरल प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के बीच स्थानीय बातचीत की पहले जांच नहीं की गई है।

शॉर्ट-चेन फैटी एसिड (एससीएफए) कार्बनिक अम्ल हैं जो आंत में लाभकारी बैक्टीरिया द्वारा सेलूलोज़ और अन्य आहार फाइबर के किण्वन द्वारा उत्पादित होते हैं। अध्ययनों से पता चला है कि एससीएफए का मानव प्रतिरक्षा प्रणाली पर महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है।

सबसे पहले, एससीएफए आंतों के म्यूकोसल अवरोध की अखंडता को बढ़ावा दे सकता है और आंतों के अवरोध कार्य को बढ़ा सकता है। आंतों की बाधा आंतों के पर्यावरण की रक्षा के लिए रक्षा की पहली पंक्ति है। यदि आंतों की बाधा क्षतिग्रस्त हो जाती है, तो हानिकारक पदार्थ आंतों की दीवार के माध्यम से रक्त परिसंचरण प्रणाली में प्रवेश कर सकते हैं, जिससे सूजन और असामान्य प्रतिरक्षा प्रणाली हो सकती है। अध्ययनों में पाया गया है कि एससीएफए आंतों की बाधा की अखंडता को बढ़ा सकता है और म्यूकोसल कोशिकाओं के विभेदन और प्रसार को बढ़ावा देकर, म्यूकोसा की मोटाई और बलगम उत्पादन को बढ़ाकर आंतों की सूजन के जोखिम को कम कर सकता है।

दूसरा, एससीएफए में प्रतिरक्षा कोशिकाओं को विनियमित करने का कार्य होता है। अध्ययनों से पता चला है कि एससीएफए प्रतिरक्षा कोशिकाओं के विभेदन और प्रसार को बढ़ावा दे सकते हैं और प्रतिरक्षा कोशिकाओं के कार्य को नियंत्रित कर सकते हैं। एससीएफए सूजन संबंधी साइटोकिन्स के उत्पादन को भी कम कर सकता है और प्रतिरक्षा कोशिकाओं की गतिविधि को रोक सकता है, जिससे मानव प्रतिरक्षा प्रणाली की रक्षा होती है। अन्य अध्ययनों में यह भी पाया गया है कि एससीएफए टी कोशिकाओं के कार्य को नियंत्रित कर सकते हैं, ऑटोइम्यून फ़ंक्शन को बढ़ा सकते हैं और ऑटोइम्यून बीमारियों की रोकथाम और उपचार में एक निश्चित भूमिका निभा सकते हैं।

संक्षेप में, शॉर्ट-चेन फैटी एसिड मानव प्रतिरक्षा प्रणाली के सामान्य कामकाज में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। हमें आंतों में लाभकारी बैक्टीरिया की संख्या और विविधता को बढ़ाने के लिए, आहार फाइबर से भरपूर आहार संरचना के उचित संयोजन पर ध्यान देना चाहिए, जिससे एससीएफए के उत्पादन को बढ़ावा मिलेगा और मानव प्रतिरक्षा प्रणाली की स्थिरता और स्वास्थ्य को बनाए रखा जा सकेगा। इस दृष्टि से हमें अपनी रोग प्रतिरोधक क्षमता को बेहतर करने की जरूरत है। सिस्टैंच प्रतिरक्षा में काफी सुधार कर सकता है, क्योंकि सिस्टैंच विभिन्न प्रकार के एंटीऑक्सीडेंट पदार्थों, जैसे विटामिन सी, विटामिन सी, कैरोटीनॉयड इत्यादि से समृद्ध है। ये तत्व मुक्त कणों को नष्ट कर सकते हैं और ऑक्सीडेटिव तनाव को कम कर सकते हैं। प्रतिरक्षा प्रणाली के प्रतिरोध को उत्तेजित और सुधारें।

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उद्देश्य:

हमने यह जांचने की कोशिश की कि क्या एससीएफए के फेफड़े से दिए गए प्रशासन के माध्यम से फुफ्फुसीय मेटाबोलाइट हेरफेर आरवी संक्रमण के लिए एंटीवायरल प्रतिरक्षा को नियंत्रित कर सकता है।

तरीके:

हमने एंटीवायरल सिग्नेचर की बेसल अभिव्यक्ति पर एससीएफए एसीटेट, ब्यूटायरेट और प्रोपियोनेट के इंट्रानैसल प्रशासन के प्रभावों का अध्ययन किया, और आरवी संक्रमण के एक माउस मॉडल में और आरवी-संक्रमित फेफड़े के उपकला कोशिका लाइनों में एसीटेट का अध्ययन किया। हमने विभेदित मानव प्राथमिक ब्रोन्कियल उपकला कोशिकाओं में आरवी संक्रमण पर एसीटेट, ब्यूटायरेट और प्रोपियोनेट के प्रभावों का अतिरिक्त मूल्यांकन किया।

परिणाम:

इंट्रानैसल एसीटेट प्रशासन ने आईएफएन-बी के बेसल अपग्रेडेशन को प्रेरित किया, यह प्रभाव अन्य एससीएफए के साथ नहीं देखा गया। ब्यूटायरेट-प्रेरित RIG-I अभिव्यक्ति। चूहों के इंट्रानैसल एसीटेट उपचार से आरवी संक्रमण के दौरान इंटरफेरॉन-उत्तेजित जीन और आईएफएन-एल अभिव्यक्ति में वृद्धि हुई और संक्रमण के 8 घंटे बाद फेफड़ों में वायरस का भार कम हो गया। एसीटेट ने क्षीण फुफ्फुसीय म्यूसिन और आईएल -6 अभिव्यक्ति के साथ वायरस-प्रेरित प्रिनफ्लेमेटरी प्रतिक्रियाओं को सुधारा, संक्रमण के बाद 4 और 6 दिनों में देखा गया। मानव ब्रोन्कियल और वायुकोशीय उपकला कोशिका रेखाओं में एसीटेट के इस इंटरफेरॉन-बढ़ाने वाले प्रभाव की पुष्टि की गई थी। विभेदित प्राथमिक ब्रोन्कियल उपकला कोशिकाओं में, ब्यूटायरेट उपचार ने आरवी संक्रमण के दौरान आईएफएन-बी और आईएफएन-एल जीन अभिव्यक्ति को बेहतर ढंग से नियंत्रित किया।

निष्कर्ष:

एससीएफए एंटीवायरल प्रतिरक्षा को बढ़ाता है और आरवी संक्रमण के दौरान वायरस लोड और प्रिनफ्लेमेटरी प्रतिक्रियाओं को कम करता है। (जे एलर्जी क्लिन इम्यूनोल 2023;151:447-57.)

म्यूकोसल सतहों (माइक्रोबायोटा) पर मौजूद बैक्टीरिया के निवासी समुदाय प्रतिरक्षा होमियोस्टैसिस में केंद्रीय भूमिका निभाते हैं और अस्थमा, कोलाइटिस, और बैक्टीरियल और वायरल संक्रमण सहित सूजन और संक्रामक स्थितियों की प्रतिक्रिया तय करते हैं। 1-5 शॉर्ट-चेन जैसे बैक्टीरियल मेटाबोलाइट्स फैटी एसिड (एससीएफए), मुख्य रूप से एसीटेट, ब्यूटायरेट और प्रोपियोनेट, अब आंत माइक्रोबायोटा और मेजबान कोशिकाओं के बीच एक अच्छी तरह से मान्यता प्राप्त लिंक हैं। 6,7 ये अणु आंतों के माइक्रोबायोटा के घटकों द्वारा आहार फाइबर के चयापचय के माध्यम से उत्पन्न होते हैं। एससीएफए के स्थानीय और प्रणालीगत दोनों प्रभाव होते हैं। वे जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स (यानी, Gpr41, Gpr43, या Gpr109a) के सक्रियण और हिस्टोन डीएसेटाइलेज के निषेध सहित तंत्र के माध्यम से प्रतिरक्षा कोशिकाओं के सक्रियण और कार्य को नियंत्रित करते हैं, और उन्हें म्यूकोसल होमियोस्टेसिस और मौखिक सहिष्णुता को बढ़ावा देने के लिए दिखाया गया है। अभी हाल ही में, निचले श्वसन पथ के भीतर माइक्रोबायोटा के अस्तित्व का वर्णन किया गया है, और उभरते सबूत बताते हैं कि श्वसन कॉमन्सल भी चयापचय रूप से सक्रिय जीव हैं जो एससीएफए जैसे इम्यूनोमॉड्यूलेटरी क्षमता वाले मेटाबोलाइट्स का उत्पादन करने में सक्षम हैं। इस प्रकार, एससीएफए या तो फेफड़ों के माइक्रोबायोटा द्वारा स्थानीय रूप से जारी किए जाते हैं या आंत से प्राप्त माइक्रोबायोटा प्रतिरक्षा के नियमन में प्रमुख भूमिका निभा सकता है। हालाँकि, राइनोवायरस (आरवी) के खिलाफ एससीएफए का एंटीवायरल प्रभाव अज्ञात है।

आरवी दुनिया भर में संक्रामक रोगों के एक बड़े बोझ के लिए जिम्मेदार है, जो स्वस्थ व्यक्तियों में हल्के स्व-सीमित सर्दी को ट्रिगर करता है और अस्थमा या क्रॉनिक ऑब्सट्रक्टिव पल्मोनरी डिजीज (सीओपीडी) जैसी पुरानी फेफड़ों की बीमारियों वाले व्यक्तियों में तीव्र स्थिति पैदा करता है। ये बीमारियाँ दुनिया भर में स्वास्थ्य देखभाल के बुनियादी ढांचे पर महत्वपूर्ण आर्थिक लागत डालती हैं। वर्तमान में आरवी के लिए कोई प्रभावी उपचार या लाइसेंस प्राप्त टीके नहीं हैं क्योंकि सीरोटाइप/उपभेदों की विशाल विविधता ने अनुसंधान के लिए महत्वपूर्ण चुनौतियां पेश की हैं।9 इसलिए, आरवी संक्रमण के लिए नए निवारक और चिकित्सीय दृष्टिकोण के विकास की तत्काल आवश्यकता है। आंतों के संक्रामक रोगों (उदाहरण के लिए, क्लोस्ट्रीडियम डिफिसाइल) के लिए नैदानिक ​​​​लाभ प्रदान करने के लिए आंत माइक्रोबायोम को चिकित्सीय रूप से हेरफेर किया जा सकता है। इसी तरह फुफ्फुसीय रोगाणुरोधी प्रतिरक्षा को बढ़ावा देने के लिए श्वसन कमेंसल या संबंधित मेटाबोलाइट्स के प्रशासन की क्षमता अज्ञात बनी हुई है।10

हमने पहले दिखाया है कि उच्च फाइबर आहार या एससीएफए एसीटेट, ब्यूटायरेट और प्रोपियोनेट के प्रशासन ने चूहों को श्वसन सिंकिटियल वायरस (आरएसवी) संक्रमण से बचाया है। एसीटेट के मौखिक प्रशासन ने आईएफएन-बी के उत्पादन को प्रेरित किया और इंटरफेरॉन-उत्तेजित जीन की अभिव्यक्ति में वृद्धि की ( आरएसवी संक्रमण के दौरान फेफड़े में आईएसजी)। इसके अलावा, हमने पाया कि वायुमार्ग में सीधे प्रवेश करने वाला एसीटेट फेफड़ों में आईएसजी की बढ़ती अभिव्यक्ति के माध्यम से आरएसवी संक्रमण से बचाता है। इसलिए हमने अनुमान लगाया कि स्थानीय माइक्रोबियल मेटाबोलाइट सांद्रता को बढ़ावा देने के लिए श्वसन पथ में एसीटेट का प्रत्यक्ष प्रशासन समान सुरक्षात्मक होगा। आरवी संक्रमण पर प्रभाव. यहां, हम दिखाते हैं कि चूहों में एसीटेट का विवो प्रशासन एंटीवायरल टाइप- I और टाइप- III इंटरफेरॉन (आईएफएन) को बढ़ाता है, आरवी प्रतिकृति को कम करता है, और वायरस से प्रेरित इम्यूनोपैथोलॉजी को कमजोर करता है। एससीएफए की एक विस्तृत श्रृंखला के लिए विशिष्ट सेल प्रकारों की इन विट्रो एंटीवायरल प्रतिक्रिया पर विचार करते समय, हम पाते हैं कि ये यौगिक वायुकोशीय मैक्रोफेज आईएफएन प्रतिक्रियाओं को प्रभावित नहीं करते हैं और उपकला पर अलग-अलग प्रभाव डालते हैं, ब्यूटायरेट की तुलना में अधिक प्रमुख एंटीवायरल-बूस्टिंग प्रभाव देखा जाता है। अन्य एससीएफए के साथ, यह सुझाव देते हुए कि विवो प्रभाव अधिक जटिल सेल-सेल इंटरैक्शन के कारण हो सकते हैं। इन आंकड़ों से पता चलता है कि फुफ्फुसीय माइक्रोबियल मेटाबोलाइट परिवेश में हेरफेर श्वसन वायरल संक्रमण की रोकथाम या उपचार के लिए एक उपन्यास दृष्टिकोण का प्रतिनिधित्व कर सकता है।

विधि

नैतिक वक्तव्य

यूके होम ऑफिस दिशानिर्देशों (यूके प्रोजेक्ट लाइसेंस पीपीएल नंबर P07D80C24) द्वारा अनुमोदित प्रोटोकॉल का पालन करते हुए, सभी पशु प्रयोग पशु अधिनियम 1986 और पशु अनुसंधान: इन विवो एक्सपेरिमेंट्स (ARRIVE) दिशानिर्देशों की रिपोर्टिंग द्वारा किए गए थे।

आरवी प्रसार और मात्रा का ठहराव

माउस और मानव कोशिका रेखा अध्ययन के लिए, लघु समूह आरवी सीरोटाइप-ए1 (आरवी-ए1) को ओहियो हेला कोशिकाओं (सेल संस्कृतियों का यूरोपीय संग्रह) में उगाया गया था। संक्रमित कोशिकाओं को 24 घंटों के बाद एकत्र किया गया, और वायरस को केंद्रित और शुद्ध किया गया और वायरल टिटर का आकलन करने के लिए एक टीसीआईडी50 (50 प्रतिशत टिशू कल्चर संक्रामक खुराक) परख की गई, जैसा कि पहले बताया गया है।12 मानव प्राथमिक ब्रोन्कियल एपिथेलियल सेल (बीईसी) अध्ययन के लिए , आरवी-ए1 को क्लिनिकल नमूनों से अलग किए गए इन-हाउस स्टॉक से आरडी-आईसीएएम -1 सेल में प्रचारित किया गया था और पहचान की पुष्टि करने के लिए अनुक्रमित किया गया था। आरवी-ए1 को क्रमिक रूप से पतला आरवी-ए1 के साथ आरडी-आईसीएएम -1 सेल को संक्रमित करके शीर्षक दिया गया था, इसके बाद वायरल टिटर का आकलन करने के लिए साइटोपैथिक प्रभावों और टीसीआईडी50 परख का अवलोकन किया गया।

माउस अध्ययन

छह सप्ताह की मादा BALB/c चूहों को हरलान लेबोरेटरीज (डर्बी, यूके) से खरीदा गया था और इंपीरियल कॉलेज लंदन (यूके) में विशिष्ट रोगज़नक़-मुक्त स्थितियों में रखा गया था। चूहों को हल्के आइसोफ्लोरेन एनेस्थेसिया के तहत 50 एमएल सोडियम एसीटेट, ब्यूटायरेट या प्रोपियोनेट (सिग्मा-एल्ड्रिच, सेंट लुइस, एमओ) के साथ आंतरिक रूप से इलाज किया गया था। कुछ प्रयोगों में, चूहों को 24 घंटे बाद 50 एमएल आरवी (5 3 106 टीसीआईडी50) से आंतरिक रूप से संक्रमित किया गया। इसी दृष्टिकोण का उपयोग करके हमारे पिछले अध्ययन के अनुसार एसीटेट उपचार की खुराक 20 मिमी थी। संक्रमण के बाद हर 24 घंटे में एसीटेट उपचार को आंतरिक रूप से प्रशासित किया गया था।

मात्रात्मक वास्तविक समय पीसीआर

निर्माता के निर्देशों के अनुसार फेफड़े से कुल आरएनए (100 मिलीग्राम फेफड़े के ऊतक) और सेल लाइसेट को आरनेसी मिनी किट (क्यूजेन, हिल्डेन, जर्मनी) का उपयोग करके निकाला गया था। सीडीएनए को यादृच्छिक हेक्सामेर प्राइमरों (ओम्निस्क्रिप्टआरटी किट, क्यूजेन) का उपयोग करके संश्लेषित किया गया था। प्रथम-स्ट्रैंड सीडीएनए का उपयोग IFN-b, IFN-l, Viperin, MuC5AC (माउस और मानव), OAS1, RIG-I (Ddx58), MAVS, MDA -5 (माउस), और RV प्रतियों को मापने के लिए किया गया था। टैक्मैन प्राइमर और जांच के साथ परीक्षण करता है, जैसा कि पहले बताया गया था।13 पूर्ण मात्रा निर्धारण के लिए, प्रत्येक जीन को 18एस आरआरएनए के स्तर पर सामान्यीकृत किया गया था, और रुचि के जीन की सटीक प्रतियों की गणना प्लास्मिड डीएनए के प्रवर्धन द्वारा उत्पन्न एक मानक वक्र का उपयोग करके की गई थी। वैकल्पिक रूप से, जीन अभिव्यक्ति की गणना के लिए डीडीसीटी (फोल्ड-चेंज) का उपयोग किया गया था। पीसीआर स्थितियों ने टैकमैन यूनिवर्सल पीसीआर मास्टर मिक्स (थर्मो फिशर साइंटिफिक, वाल्थम, मास) प्रोटोकॉल का पालन किया। स्टेपवन (एप्लाइड बायोसिस्टम्स, वाल्थम, मास) का उपयोग करके जीन अभिव्यक्ति परख आयोजित की गई थी।

ब्रोन्कोएल्वियोलर लैवेज द्रव

पेंटोबार्बिटोन समाधान के इंट्रापेरिटोनियल ओवरडोज प्रशासन के साथ चूहों को इच्छामृत्यु दी गई और श्वासनली को कैन्युलेटेड किया गया। फेफड़ों को बाँझ पीबीएस से 3 बार धोया गया। ब्रोन्कोएल्वियोलर लैवेज (बीएएल) द्रव को सेंट्रीफ्यूज किया गया था, सतह पर तैरनेवाला को डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए माप के लिए एकत्र किया गया था, और कुल सेल और अंतर गणना के लिए छर्रों को निलंबित कर दिया गया था। विभेदक कोशिका गणना के लिए, साइटोस्पिन स्लाइड्स को मेग्रुनवाल्ड-गिम्सा से रंगा गया था और गिनती प्रक्रिया एक अनुभवी अन्वेषक द्वारा बिना सोचे-समझे की गई थी।

डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए का मापन

निर्माता के प्रोटोकॉल के अनुसार क्वांट-आईटी पिकोग्रीन डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए अभिकर्मक (इनविट्रोजन, कार्ल्सबैड, कैलिफ़ोर्निया) का उपयोग करके बीएएल द्रव में डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए को मापा गया था।

हिस्टोलॉजिकल विश्लेषण

बीएएल के बाद, फेफड़ों को हृदय के माध्यम से पीबीएस से भर दिया गया और 4 प्रतिशत पैराफॉर्मलडिहाइड के साथ फुलाया गया, और फिर बाएं फेफड़े को 24 घंटे के लिए 4 प्रतिशत पैराफॉर्मलडिहाइड में स्थिर किया गया। बाद में, टुकड़ों को पैराफिन ब्लॉकों में एम्बेड किया गया और हेमटॉक्सिलिन और ईओसिन से रंगे हुए, 5-मिमी वर्गों में काटा गया। सूजन संबंधी घुसपैठ को माइक्रोमीटर में मापा गया था, और ओलंपस सेलसेंस स्टैंडर्ड सॉफ्टवेयर (ओलंपस कॉर्पोरेशन, टोक्यो, जापान) का उपयोग करके ब्रोन्कियल या पोत उपकला के अंत से सूजन घुसपैठ के अंत तक 10 माप किए गए थे। सारी गिनती प्रायोगिक स्थितियों को ध्यान में रखकर की गई।

फ़्लो साइटॉमेट्री

कोशिकाओं को पीबीएस के साथ छिड़काव द्वारा फेफड़ों से अलग किया गया और फिर आरपीएमआई 1640 माध्यम में 1 मिलीग्राम/एमएल कोलेजनेज़ IV (इनविट्रोजन-गिब्को, वाल्थम, मास) के साथ पूरक करके पचाया गया। फेफड़े और बीएएल से अलग की गई कोशिकाओं को 20 मिनट के लिए माउस एफसी ब्लॉक (#553141 बीडी बायोसाइंसेज, फ्रैंकलिन लेक्स, एनजे) के साथ इनक्यूबेट किया गया। कोशिकाओं को सतह एंटीबॉडी एंटी-सीडी45 (1:200, #557235, क्लोन 30-एफ11, बीडी बायोसाइंसेज) से धोया और दाग दिया गया। इंट्रासेल्युलर धुंधलापन के लिए, कोशिकाओं को साइटोफिक्स/साइटोप्लाज्म (बीडी बायोसाइंसेज) और एंटी-आरआईजी-आई (1:50, #35H2L48, थर्मोफिशर साइंटिफिक, वाल्थम, मास) के साथ तय किया गया था और ऊष्मायन के बाद, कोशिकाओं को माध्यमिक एंटीबॉडी बकरी एंटीरैबिट आईजीजी के साथ लेबल किया गया था। H&L Cy3-संयुग्मित (1:1000, # ab97075, Abcam, कैम्ब्रिज, मास)। नमूने फ्लो साइटोमीटर बीडी एफएसीएस कैंटो-II (बीडी बायोसाइंसेज) में प्राप्त किए गए थे। फ़्लोजो सॉफ़्टवेयर (संस्करण 10, ट्री स्टार, इंक, एशलैंड, वीए) में डेटा का विश्लेषण किया गया।

उपकला कोशिका रेखाओं में इन विट्रो अध्ययन

मानव बीईसी (बीईएएस-2बी) और मानव फुफ्फुसीय उपकला कोशिकाएं (ए549) एटीसीसी (मानसस, वीए) से खरीदी गईं और पहले बताए अनुसार सुसंस्कृत की गईं।13 कोशिकाओं को 1 की सांद्रता पर व्यक्तिगत रूप से बीजित किया गया। 12-वेल प्लेटों में कोशिकाएं/एमएल। बीजारोपण के चौबीस घंटे बाद, कोशिकाओं को अगले 24 घंटों के लिए 400 एमएम सोडियम एसीटेट (सिग्मा-एल्ड्रिच) से उपचारित किया गया। इसके बाद, कोशिकाओं को 1 घंटे के लिए आरवी-ए1 (संक्रमण की बहुलता [एमओआई] 2) से संक्रमित किया गया जिसके बाद वायरस हटा दिया गया, कोशिकाओं को धोया गया, और 5 प्रतिशत एफबीएस के साथ पूरक नया मीडिया जोड़ा गया। आगे एसीटेट उपचार (400 एमएम) संक्रमण के तुरंत बाद और कोशिका कटाई तक हर 24 घंटे में जोड़ा गया था।

प्राथमिक बीईसी और नैतिकता अनुमोदन का संग्रह

लिखित सूचित सहमति के साथ, ब्रोंकोस्कोपी के दौरान ब्रोन्कियल ब्रशिंग से एक स्वस्थ धूम्रपान न करने वाले व्यक्ति से बीईसी एकत्र किए गए थे। सभी प्रयोग हंटर न्यू इंग्लैंड एरिया हेल्थ सर्विस एथिक्स कमेटी (05/08/10/3.09) और यूनिवर्सिटी ऑफ न्यूकैसल सेफ्टी कमेटी (एच-163-1205) की मंजूरी द्वारा आयोजित किए गए थे।

बीईसी और एयर-लिक्विड इंटरफ़ेस संस्कृतियों की सशर्त रीप्रोग्रामिंग

बीईसी को सशर्त रूप से आरएचओ-संबद्ध प्रोटीन काइनेज अवरोधक (अंतिम एकाग्रता 1 0 एमएम) के साथ पुन: प्रोग्राम किया गया था और मोनोलेयर संस्कृतियों में विकिरणित एनआईएच -3 टी 3 फ़ाइब्रोब्लास्ट के संयोजन में जैसा कि पहले बताया गया था। 14,15 सशर्त रूप से पुन: प्रोग्राम किए गए मीडिया में शामिल थे डुलबेको संशोधित ईगल माध्यम (उच्च ग्लूकोज 1 एल-ग्लूटामाइन)/हैम एफ12 का 1:2 अनुपात 5 प्रतिशत एफसीएस, हाइड्रोकार्टिसोन (400 एनजी/एमएल), इंसुलिन (5एमजी/एमएल), पुनः संयोजक मानव उपकला वृद्धि कारक (10 एनजी) के साथ पूरक /एमएल), हैजा टॉक्सिन (8.4 एनजी/एमएल), एडेनिन (23.9एमजी/एमएल), और 0.2 प्रतिशत पेनिसिलिन-स्ट्रेप्टोमाइसिन।16 विस्तारित सशर्त रूप से पुन: प्रोग्राम किए गए बीईसी को आरएचओ-संबद्ध प्रोटीन काइनेज अवरोधक से हटा दिया गया और {{24} पर डाला गया। }अच्छी तरह से पॉलिएस्टर ट्रांसवेल झिल्ली और 25 दिनों के लिए एयर-लिक्विड इंटरफेस (एएलआई) पर विभेदित किया गया जैसा कि पहले बताया गया था।17 प्रयोग एन 5 4 बायोटेक्निकल प्रतिकृति के साथ किए गए थे। मानक अल्शियन नीला, पीएच 2.5, और आवधिक एसिड-शिफ धुंधलापन स्यूडोस्ट्रेटिफाइड एपिथेलियम को देखने के लिए 5- मिमी मोटे एएलआई अनुभागों पर किया गया था (www.jacionline.org पर इस लेख के ऑनलाइन रिपोजिटरी में चित्र ई1 देखें)।

बीईसी संस्कृति में एससीएफए उपचार

संक्रमण से पहले, एएलआई संस्कृतियों का मूल रूप से 1{7}}0, 4{11}}0, या 16{15}}0 एमएम एसीटेट, ब्यूटायरेट के साथ इलाज किया गया था। , या ब्रोन्कियल एपिथेलियल बेस मीडियम और डुलबेको संशोधित ईगल मीडियम (50:50 अनुपात) युक्त हाइड्रोकार्टिसोन (0.1 प्रतिशत) से बने 600 एमएल एएलआई अंतिम मीडिया में 24 घंटे के लिए प्रोपियोनेट करें। , गोजातीय इंसुलिन (0.1 प्रतिशत), एपिनेफ्रिन (0.1 प्रतिशत), ट्रांसफ़रिन (0.1 प्रतिशत), गोजातीय पिट्यूटरी अर्क (0.4 प्रतिशत) और इथेनॉलमाइन (80 एमएम), एमजीसीएल2 (0.3 एमएम), एमजीएसओ4 (0.4 एमएम), बीएसए (0.5 मिलीग्राम) /एमएल), एम्फोटेरिसिन बी (250 मिलीग्राम/एमएल), ऑल-ट्रांस रेटिनोइक एसिड (30 एनजी/एमएल), पेनिसिलिन/स्ट्रेप्टोमाइसिन (2 प्रतिशत), और पुनः संयोजक मानव उपकला वृद्धि कारक (0.5 एनजी/एमएल)। संक्रमण के दिन, बेसल मीडिया को नए एएलआई अंतिम मीडिया और एससीएफए उपचार से बदल दिया गया था, जिसे अंत-बिंदु विश्लेषण तक छोड़ दिया गया था।

आरवी संक्रमण और नमूनाकरण

ALI-BEC संस्कृतियाँ RV-A1 से शीर्ष रूप से संक्रमित थीं। प्रारंभ में, आरवी-ए1 स्टॉक को एमओआई प्राप्त करने के लिए पतला किया गया था। ट्रांसफ़रिन-सेलेनियम, और 0.5 प्रतिशत लिनोलिक एसिड। प्रयोग के शेष भाग के लिए संक्रमण मीडिया को 500 एमएल ताजा ब्रोन्कियल एपिथेलियल बेस माध्यम (पूरक के साथ) से बदल दिया गया। एपिकल वॉश (100 एमएल पीबीएस) और बेसल मीडिया नमूने संक्रमण के 8- और 48- घंटे बाद एकत्र किए गए और 2808C पर संग्रहीत किए गए। कोशिकाओं को 350 एमएल आरएलटी बफर (क्यूजेन) में संग्रहित किया गया था, जिसमें आरटी-मात्रात्मक पीसीआर द्वारा जीन अभिव्यक्ति विश्लेषण के लिए 2808C पर 1 प्रतिशत 2- मर्कैप्टोएथेनॉल शामिल था (छवि ई 2, सी)।

संवर्धित एंटीवायरल प्रतिरक्षा प्रभावों को ध्यान में रखते हुए, एसीटेट ने संक्रमण के 48 घंटे बाद वायरल आरएनए कॉपी संख्या (छवि ई 2, डी) को कम कर दिया और जीवित वायरस लोड (छवि ई 2, ई) को कम कर दिया। BEAS2B कोशिकाओं, एक BEC लाइन में, हमने देखा कि एसीटेट उपचार ने संक्रमण के 8 घंटे बाद IFNB1 mRNA की अभिव्यक्ति और संक्रमण के 4 और 8 घंटे बाद IFNL2 mRNA की अभिव्यक्ति में वृद्धि की (चित्र E2, F)। वाइपरिन अभिव्यक्ति पर कोई महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं पड़ा (चित्र E2, F)। A459 कोशिकाओं में देखे गए वायरस लोड पर प्रभाव के विपरीत, BEAS2B कोशिकाओं (चित्र E2, G, और H) में वायरल RNA या TCID50 मात्रा निर्धारण पर एसीटेट का कोई प्रभाव नहीं था।

एएलआई-बीईसी-संक्रमित संस्कृतियों में एंटीवायरल प्रतिक्रियाओं पर एससीएफए उपचार का प्रभाव

फुफ्फुसीय उपकला कोशिका रेखाओं में एसीटेट के बढ़ते प्रभाव को देखने के बाद, हमने आगे एएलआई (एक प्रयोगात्मक प्रणाली जो विवो कोशिकाओं में अधिक ईमानदारी से पुनर्पूंजीकरण करती है) में विभेदित प्राथमिक उपकला कोशिकाओं के एक मॉडल में प्रभावों का मूल्यांकन करने की कोशिश की। कोशिका विभेदन और आकारिकी की पुष्टि गॉब्लेट कोशिकाओं (आवधिक एसिड-शिफ़ स्टेनिंग) (चित्र E1) के निर्माण से हुई।

असंक्रमित कोशिकाओं (चित्र 3, बी, और डी) की तुलना में आरवी-संक्रमित बीईसी पर एसीटेट ने आईएफएनबी1 और आईएफएनएल2/3 (आईएल28) में काफी वृद्धि की, लेकिन अनुपचारित आरवी-संक्रमित कोशिकाओं की तुलना में कोई अंतर नहीं था। आरवी-ए1 (चित्र 3, ए और बी) के संक्रमण के बाद एसीटेट या तो 8 घंटे या 48 घंटे में वायरल आरएनए को कम कर देता है। यह देखते हुए कि प्राथमिक विभेदित उपकला कोशिकाओं में टाइप- I IFN प्रतिक्रियाओं के आरवी प्रेरण पर एसीटेट का कम स्पष्ट प्रभाव था, हमने यह निर्धारित करने के लिए अपनी जांच बढ़ा दी कि क्या ब्यूटायरेट या प्रोपियोनेट का स्पष्ट प्रभाव था। ब्यूटायरेट और प्रोपियोनेट ने असंक्रमित कोशिकाओं (चित्र 3, एफ, जी, एच और एल) की तुलना में आईएफएनबी, आईएफएनएल2/3 (आईएल28), और आईएफएनएल1 (आईएल29) जीन अभिव्यक्ति की एमआरएनए अभिव्यक्ति में भी वृद्धि की। ब्यूटायरेट उपचार ने अनुपचारित आरवी-संक्रमित कोशिकाओं की तुलना में आरवी के संक्रमण के 48 घंटे बाद आईएफएनबी1, आईएल28 और आईएल29 की अभिव्यक्ति में वृद्धि की, हालांकि यह प्रभाव वायरल लोड पर प्रभाव डालने के लिए पर्याप्त नहीं था (चित्र 3, आई, जे, के, और मैं)। हमें SCFA उपचार की किसी भी खुराक पर RV-प्रेरित MUC5AC अभिव्यक्ति पर कोई दमनात्मक प्रभाव नहीं मिला (www. jacionline.org पर इस लेख के ऑनलाइन रिपोजिटरी में चित्र E3, AC देखें)। सामूहिक रूप से, ये डेटा संकेत देते हैं कि, चूहों और मानव कोशिका रेखाओं के डेटा के विपरीत, एससीएफए का विभेदित प्राथमिक उपकला कोशिकाओं में एंटीवायरल प्रतिरक्षा पर अधिक सीमित प्रभाव होता है।

वायुकोशीय मैक्रोफेज में टाइप- I IFN प्रतिक्रियाओं पर SCFA का कोई प्रभाव नहीं

यह जांचने के लिए कि क्या एसीटेट और/या अन्य एससीएफए का एंटीवायरल प्रभाव वायुकोशीय मैक्रोफेज (वायरल संक्रमण के दौरान एक प्रमुख प्रारंभिक प्रतिक्रिया कोशिका और टाइप- I आईएफएन का प्रमुख स्रोत) के मॉड्यूलेशन के कारण था, हमने पूर्व विवो पर एससीएफए प्रशासन के प्रभाव का मूल्यांकन किया। मैक्रोफेज में एंटीवायरल प्रतिक्रियाएं RVA1 से प्रेरित होती हैं। हमने पाया कि एससीएफए प्रशासन का आरवी द्वारा आईएफएनबी1, वाइपरिन, या ओएएस1 को शामिल करने पर कोई महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं पड़ा, यह दर्शाता है कि एससीएफए के प्रतिरक्षा-बढ़ाने वाले प्रभाव वायुकोशीय मैक्रोफेज पर प्रभाव के माध्यम से नहीं होते हैं (इस लेख के ऑनलाइन में चित्र ई4, एसी देखें) www.jacionline.org पर रिपॉजिटरी)।

आरवी संक्रमण से पहले एयरवे द्वारा वितरित एससीएफए संवर्धित आईएफएन-बी और वायरस-सेंसिंग रिसेप्टर्स

एससीएफए द्वारा टाइप-I आईएफएन को बढ़ाने में शामिल एंटीवायरल मार्गों में अतिरिक्त यंत्रवत अंतर्दृष्टि प्राप्त करने के लिए, हमने अगली बार एंटीवायरल पाथवे-सेंसिंग जीन पर इन यौगिकों के प्रभावों की जांच की। हमने फिर से 24 घंटे के लिए 20 एमएम सांद्रता पर 3 एससीएफए (एसीटेट, ब्यूटायरेट और प्रोपियोनेट) को आंतरिक रूप से प्रशासित किया (चित्र 4, ए)। हमें साइटोसोलिक वायरल आरएनए सेंसर एमडीए5 या इसके एडाप्टर अणु एमएवीएस (चित्र 4, बी, और सी) की अभिव्यक्ति पर किसी भी एससीएफए का कोई प्रभाव नहीं मिला। इसके विपरीत, ब्यूटायरेट प्रशासन (लेकिन अन्य एससीएफए नहीं) ने आरआईजीआई एमआरएनए अभिव्यक्ति को अपग्रेड किया (चित्र 4, डी)। RIG-I अभिव्यक्ति पर ब्यूटायरेट का बढ़ता प्रभाव विशेष रूप से फेफड़े के उपकला/स्ट्रोमल कोशिकाओं (CD452) के भीतर पाया गया, हेमटोपोइएटिक प्रतिरक्षा कोशिकाओं (CD451) (चित्र 4, EI) के भीतर कोई प्रभाव नहीं देखा गया। सामूहिक रूप से, इन आंकड़ों ने संकेत दिया कि विभिन्न एससीएफए जन्मजात प्रतिरक्षा को विनियमित करने के लिए विशिष्ट एंटीवायरल-सेंसिंग मार्गों के माध्यम से कार्य कर सकते हैं।

बहस

यह अध्ययन फुफ्फुसीय जन्मजात प्रतिरक्षा को बढ़ावा देने के लिए सीधे वायुमार्ग में माइक्रोबियल मेटाबोलाइट्स को प्रशासित करने के संभावित लाभ के बारे में नई जानकारी देता है। आहार फाइबर और आंत माइक्रोबायोटा-व्युत्पन्न एससीएफए लंबे समय से फेफड़ों के स्वास्थ्य पर लाभकारी प्रभाव से जुड़े हुए हैं। एक यादृच्छिक प्लेसबो-नियंत्रित परीक्षण से पता चला है कि समय से पहले शिशुओं में प्रीबायोटिक्स (फाइबर) के उपयोग से जीवन के पहले वर्ष में आरवी संक्रमण को रोका जा सकता है।20 आहार फाइबर गैर-पचने योग्य पॉलीसेकेराइड हैं जिन्हें माइक्रोबियल किण्वन द्वारा एससीएफए में विघटित किया जा सकता है। अध्ययनों में यह भी पाया गया है कि एससीएफए स्वस्थ आंत माइक्रोबायोटा को नियंत्रित कर सकते हैं।21 हमारा अध्ययन इस बात पर प्रकाश डालता है कि एससीएफए के श्वसन पथ प्रशासन का मेजबान प्रतिक्रियाओं पर प्रत्यक्ष स्थानीय लाभकारी प्रभाव भी हो सकता है। हमने माइक्रोबायोटा पर आहार-मध्यस्थता वाले प्रभावों से एक अलग तंत्र की पहचान की है जिसमें एससीएफए द्वारा जन्मजात एंटीवायरल प्रतिरक्षा की प्रत्यक्ष फुफ्फुसीय उत्तेजना शामिल है।

हमारा डेटा दिखाता है कि एससीएफए एसीटेट का प्रशासन स्थिर अवस्था में एंटीवायरल प्रतिरक्षा मध्यस्थों की बेसल अभिव्यक्ति को बढ़ाता है। यह वैचारिक रूप से आईएफएन की अधिक मजबूत प्रारंभिक रिहाई के लिए फेफड़ों को भड़काने में एसीटेट की भूमिका के साथ फिट बैठता है। यह हमारे निष्कर्षों द्वारा समर्थित था कि एसीटेट प्रशासन ने चूहों में आरवी संक्रमण के जवाब में आईएफएन और आईएसजी के प्रेरण को भी बढ़ावा दिया। यह वायरस लोड में कमी और बाद में प्रिनफ्लेमेटरी प्रतिक्रियाओं और बलगम उत्पादन के दमन से जुड़ा था। ये सभी प्रभाव तीव्र वायरस संक्रमण के संदर्भ में लाभकारी माने जाएंगे। हमारा डेटा साहित्य के एक समूह के साथ फिट बैठता है जो दिखाता है कि एसीटेट को व्यापक स्वास्थ्य लाभ प्रदान करने में शामिल किया गया है, जैसे कि हृदय समारोह में सुधार, लाल रक्त कोशिका उत्पादन में वृद्धि, और प्रतिरक्षा स्मृति गठन।22 इसके अलावा, एसीटेट विभिन्न मॉड्यूलेशन के साथ जुड़ा हुआ है प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के कार्य और श्वसन संबंधी रोगों को नियंत्रित करना।

हमने एपिथेलियम के आरवी संक्रमण पर एसीटेट प्रशासन के प्रभाव का भी अध्ययन किया क्योंकि यह प्रारंभिक वायरस प्रतिकृति की प्राथमिक साइट है। हमने मानव फुफ्फुसीय कोशिका रेखाओं में एसीटेट का एक समान एंटीवायरल-बूस्टिंग प्रभाव पाया, जिसमें बीईएएस -2बी कोशिकाओं (जो आईएफएन और आईएसजी के उच्च बेसल स्तर को व्यक्त करने के लिए जाने जाते हैं) की तुलना में ए549 कोशिकाओं में अधिक शक्तिशाली प्रभाव देखा गया।27 ,28 यह आंशिक रूप से समझा सकता है कि क्यों एसीटेट उपचार का बीईएएस {5}}बी कोशिकाओं में कम प्रभाव पड़ा। इसके विपरीत, हमने देखा कि मानव प्राथमिक विभेदित बीईसी (एएलआई-बीईसी) में, आरवी के प्रकार- I आईएफएन प्रतिक्रियाओं पर एसीटेट का कोई स्पष्ट प्रभाव नहीं था। इसके अलावा, हमने वायुकोशीय मैक्रोफेज संवर्धित पूर्व विवो में टाइप- I IFN प्रतिक्रियाओं को संशोधित करने के लिए एसीटेट और अन्य एससीएफए की क्षमता का भी मूल्यांकन किया और इसी तरह कोई प्रभाव नहीं पाया। विवो और इन विट्रो निष्कर्षों के बीच यह विसंगति यह सुझाव दे सकती है कि विवो में देखे गए स्पष्ट फेनोटाइप के लिए कई सेल प्रकार और सेल-सेल संचार जिम्मेदार हो सकते हैं, जब पृथक कोशिकाओं को एससीएफए के साथ इलाज किया जाता है तो कम शक्तिशाली प्रभाव देखा जाता है।

यद्यपि हमारे अध्ययन का प्राथमिक फोकस जन्मजात एंटीवायरल प्रतिरक्षा पर एससीएफए के प्रभावों का मूल्यांकन करना था, यह अनुमान योग्य है कि अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं पर डाउनस्ट्रीम प्रभाव हो सकता है, और भविष्य के अध्ययन टी- और बी-लिम्फोसाइट आबादी और उत्पादन पर संभावित प्रभावों पर ध्यान केंद्रित कर सकते हैं। एंटीबॉडी को निष्क्रिय करने का।

यह भी ध्यान दिया जाना चाहिए कि हमने जिस माउस मॉडल का उपयोग किया है वह वह है जहां अपेक्षाकृत सीमित (;24-36 घंटे) वायरस प्रतिकृति होती है, हालांकि मापे गए सभी समापन बिंदु प्रतिकृति-निर्भर हैं।12,29 आगे के अध्ययन, माउस-अनुकूलित वायरस उपभेदों का उपयोग करते हुए जहां अधिक निरंतर वायरल प्रतिकृति होती है, वहां अधिक गहरा और निरंतर प्रभाव दिखाई दे सकता है। इसके अलावा, हमारे प्रयोग विशेष रूप से मादा चूहों पर किए गए थे, और आगे के अध्ययनों से यह पुष्टि होनी चाहिए कि क्या पुरुषों में भी इसी तरह के प्रभाव होते हैं।

हालाँकि ALI-BECs में एसीटेट का प्रभाव सीमित था, हमने देखा कि ब्यूटायरेट प्रशासन टाइप-I IFN प्रतिक्रियाओं के RV प्रेरण को बढ़ा सकता है। ये डेटा चेमुडुपति एट अल,30 के अध्ययन के विपरीत है, जिसमें टाइप- I आईएफएन प्रतिक्रियाओं पर ब्यूटायरेट का दमनात्मक प्रभाव प्रदर्शित किया गया है। हालाँकि, इस अध्ययन में ब्यूटायरेट की बहुत अधिक सांद्रता का उपयोग किया गया और विभिन्न श्वसन वायरस पर भी ध्यान केंद्रित किया गया।

फेफड़ों में बलगम का उत्पादन आरवी संक्रमण की एक विशेषता है, जो नैदानिक ​​​​गंभीरता को बढ़ाता है और अस्थमा और सीओपीडी को बढ़ाता है, विशेष रूप से वायुमार्ग की सूजन में MUC5AC वृद्धि के माध्यम से 31,32। हमने दिखाया कि एसीटेट उपचार ने 4 दिनों में फेफड़ों में Muc5AC की अभिव्यक्ति को कम कर दिया और 6 संक्रमण के बाद. तदनुसार, एससीएफए को इन्फ्लूएंजा संक्रमण34 और एलर्जी वायुमार्ग की सूजन के दौरान फेफड़ों में बलगम उत्पादन को कम करने के लिए दिखाया गया है। हालांकि, एएलआई-बीईसी कोशिकाओं में, एसीटेट ने म्यूक5एसी जीन अभिव्यक्ति को नियंत्रित नहीं किया, हालांकि यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि बाद के समय बिंदु थे जांच नहीं की गई. एसीटेट से उपचारित और वायरस से संक्रमित चूहों में कम म्यूसिन अभिव्यक्ति का हमारा अवलोकन हमारे पिछले निष्कर्षों को ध्यान में रखते हुए है कि टाइप- I IFN वायरस संक्रमण के दौरान प्रमुख वायुमार्ग म्यूसिन म्यूक5एसी अभिव्यक्ति को नकारात्मक रूप से नियंत्रित करता है।14 आणविक तंत्र जिसके माध्यम से ऐसा होता है वह अस्पष्ट है , हालांकि पिछले साक्ष्य से पता चलता है कि आईएल -13-मध्यस्थ प्रकार 2 सूजन MUC5AC.36,37 को शामिल करने में महत्वपूर्ण हो सकती है। आगे के अध्ययनों से अधिक व्यापक रूप से यह समझने की कोशिश की जानी चाहिए कि एसीटेट वायुमार्ग बलगम उत्पादन को कैसे प्रभावित कर सकता है।

आणविक तंत्रों का अध्ययन करने के लिए जिसके माध्यम से एससीएफए आईएफएन को प्रेरित करते हैं, हमने अतिरिक्त रूप से एंटीवायरल पाथवे-सेंसिंग जीन की अभिव्यक्ति को मापा। हमने देखा कि ब्यूटायरेट, और कुछ हद तक एसीटेट, भोले चूहों के फेफड़ों की उपकला कोशिकाओं में RIG-I अभिव्यक्ति को प्रेरित कर सकता है। हमारा डेटा बताता है कि ये एससीएफए वायरस-संवेदन प्रतिक्रिया को बढ़ा रहे हैं, फेफड़ों को वायरस संक्रमण के प्रति संवर्धित जन्मजात प्रतिक्रिया के लिए तैयार कर रहे हैं।

आरवी संक्रमण के लिए बिगड़ा हुआ पूर्व विवो टाइप- I IFN उत्पादन अस्थमा और सीओपीडी दोनों में वायुमार्ग उपकला कोशिकाओं में दिखाया गया है। 38,39 यह अनुमान लगाया गया है कि यह दोष इन व्यक्तियों में वायरस-प्रेरित तीव्रता की संवेदनशीलता को बढ़ाता है। इन दोषों को चलाने वाले तंत्र अज्ञात हैं। यह निर्धारित करने के लिए पशु मॉडल या रोगग्रस्त कोशिका संस्कृति प्रणालियों का उपयोग करके आगे काम करने की आवश्यकता है कि क्या अस्थमा और सीओपीडी में देखी गई माइक्रोबियल डिस्बिओसिस एसीटेट या अन्य एससीएफए की सापेक्ष कमी की ओर ले जाती है, जिसे बिगड़ा हुआ एंटीवायरल प्रतिरक्षा को बहाल करने के लिए प्रशासन के माध्यम से ठीक किया जा सकता है।

संक्षेप में, आरवी संक्रमण के खिलाफ उपचार के रूप में एससीएफए का उपयोग टाइप- I और टाइप- III आईएफएन उत्पादन में वृद्धि के साथ जुड़ा हुआ है, जो फुफ्फुसीय एंटीवायरल प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के केंद्रीय घटक हैं। यह अध्ययन इस बात पर प्रकाश डालता है कि एससीएफए जैसे माइक्रोबियल मेटाबोलाइट्स का वायुमार्ग प्रशासन एंटीवायरल प्रतिरक्षा पर लाभकारी प्रभाव डाल सकता है और संभावित रूप से श्वसन वायरल रोगों की गंभीरता को कम कर सकता है।

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