APOBEC3-कैंसर में मध्यस्थता उत्परिवर्तन: कारण, नैदानिक ​​महत्व और चिकित्सीय क्षमता

अमूर्त

एपोलिपोप्रोटीन बी एमआरएनए-संपादन एंजाइम, उत्प्रेरक पॉलीपेप्टाइड्स (एपीओबीईसी) जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा में शामिल साइटोसिन डेमिनमिनस हैं। हालाँकि, एपीओबीईसी परिवार के कुछ सदस्य ऑन्कोजेनिक उत्परिवर्तन उत्पन्न करने के लिए मेजबान जीनोम को डीमिनेट भी कर सकते हैं। परिणामी उत्परिवर्तन, मुख्य रूप से हस्ताक्षर 2 और 13, कई ट्यूमर प्रकारों में होते हैं और कैंसर में सबसे आम उत्परिवर्तन हस्ताक्षरों में से हैं। यह समीक्षा APOBEC3s को प्रमुख उत्परिवर्ती के रूप में दर्शाने वाले मौजूदा साक्ष्यों का सारांश प्रस्तुत करती है और APOBEC3 अभिव्यक्ति और उत्परिवर्तनीय गतिविधि के बहिर्जात और अंतर्जात ट्रिगर्स की रूपरेखा तैयार करती है। समीक्षा में इस बात पर भी चर्चा की गई है कि कैसे APOBEC3-मध्यस्थता उत्परिवर्तन, उत्परिवर्तजन और गैर-उत्परिवर्तजन दोनों मार्गों के माध्यम से ट्यूमर के विकास को प्रभावित करता है, जिसमें ड्राइवर उत्परिवर्तन को प्रेरित करना और ट्यूमर प्रतिरक्षा माइक्रोएन्वायरमेंट को संशोधित करना शामिल है। आणविक जीवविज्ञान से नैदानिक ​​​​परिणामों की ओर बढ़ते हुए, समीक्षा कैंसर के प्रकारों में APOBEC3s के भिन्न पूर्वानुमान संबंधी महत्व और वर्तमान और भविष्य के नैदानिक ​​​​परिदृश्यों में उनकी चिकित्सीय क्षमता का सारांश देकर समाप्त होती है।

कीवर्ड एपीओबीईसी, कैंसर, दैहिक उत्परिवर्तन, जर्मलाइन जेनेटिक्स, ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट, बायोमार्कर, इम्यूनोथेरेपी

चीनी जड़ी बूटी सिस्टैंच पौधा-एंटीट्यूमर

पृष्ठभूमि

पॉलीपेप्टाइड्स (APOBECs) ग्यारह प्राथमिक परिवार के सदस्यों के साथ साइटोसिन डेमिनमिनस का एक वर्ग है: APOBEC1, सक्रियण-प्रेरित डेमिनेज (AID), APOBEC2, APOBEC3 (A-H), और APOBEC4। APOBEC3B, APOBEC3H, और APOBEC3F की वैकल्पिक स्प्लिसिंग APOBEC सुपरफैमिली को और विविधता प्रदान करती है [1-4]। जबकि APOBEC परिवार के सभी सदस्य एक संरक्षित उत्प्रेरक डोमेन साझा करते हैं, उनके पास अलग-अलग कार्य, उत्परिवर्तन सब्सट्रेट और ऊतक अभिव्यक्ति पैटर्न होते हैं [5]। उदाहरण के लिए, एआईडी सक्रिय बी कोशिकाओं में व्यक्त किया जाता है और इम्युनोग्लोबुलिन जीन को डीमिनेट करके एंटीबॉडी विविधीकरण की सुविधा प्रदान करता है [6]। इसके विपरीत, एपीओबीईसी1 छोटी आंत में व्यक्त होता है और एक कटे हुए लेकिन कार्यात्मक रूप से महत्वपूर्ण गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल प्रोटीन की ऊतक-विशिष्ट अभिव्यक्ति को सक्षम करने के लिए एमआरएनए को संपादित करता है [7-9]। APOBEC3s मानव ऊतकों में अधिक व्यापक रूप से व्यक्त होते हैं और जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के हिस्से के रूप में वायरल जीनोम को डीमिनेट करते हैं और इस तरह क्षति पहुंचाते हैं [10]। हालाँकि APOBEC3s कोशिकाओं को वायरल संक्रमण से बचाते हैं, लेकिन वे मेजबान डीएनए को उत्परिवर्तन के प्रति संवेदनशील भी बनाते हैं। APOBEC3-मध्यस्थता उत्परिवर्तन साइटोसिन डीमिनेशन से शुरू होता है, और सभी APOBEC3 एंजाइमी गतिविधि के विभिन्न स्तरों के साथ एकल-फंसे डीएनए (ssDNA) को डीमिनेट कर सकते हैं [11-13]। APOBEC3s के लिए ssDNA सबस्ट्रेट्स डीएनए प्रतिकृति, प्रतिलेखन और जीनोमिक मरम्मत जैसी सामान्य सेलुलर प्रक्रियाओं के दौरान डबल-स्ट्रैंडेड जीनोम में क्षणिक रूप से उत्पन्न हो सकते हैं। उदाहरण के लिए, APOBEC3A और APOBEC3B दोनों डीएनए प्रतिकृति [14-16] के दौरान लैगिंग स्ट्रैंड टेम्पलेट्स को डीमिनेट कर सकते हैं। APOBEC3A डीएनए प्रतिकृति के दौरान बनने वाले हेयरपिन लूप्स पर भी कार्य कर सकता है, जबकि APOBEC3B प्रतिलेखन के दौरान आर लूप्स को अधिमानतः डीमिनेट करता है [17, 18]। APOBEC3G प्रतिलेखन के दौरान ssDNA पर समान रूप से कार्य कर सकता है, विशेष रूप से 5′ UTRs [15] के भीतर। इसके अतिरिक्त, APOBEC3G को खुले और ढीले मुड़े हुए ssDNA को डीमिनेट करते हुए दिखाया गया है (चित्र 1) [19]।

चित्र 1 APOBEC3-मध्यस्थता उत्परिवर्तन के लिए तंत्र और पसंदीदा सब्सट्रेट्स। ऊपरी पैनल: APOBEC3s ssDNA को डीमिनेट करता है, जिससे डीएनए टेम्पलेट में यूरैसिल निकल जाता है। त्रुटिपूर्ण प्रतिकृति और मरम्मत मार्ग तब उत्परिवर्ती हस्ताक्षर 2 और 13 उत्पन्न कर सकते हैं। ट्रांसलेशन संश्लेषण (टीएलएस) पोलीमरेज़ आरईवीआई द्वारा मरम्मत एक सी-टू-जी उत्परिवर्तन (हस्ताक्षर 13) उत्पन्न करती है, जबकि डीएनए पोलीमरेज़ δ, डीएनए पोलीमरेज़ जैसे अन्य एंजाइमों द्वारा मरम्मत की जाती है। ε, और टीएलएस पोलीमरेज़ κ एक सी-टू-टी उत्परिवर्तन (हस्ताक्षर 2) [20] उत्पन्न करता है। निचला पैनल: APOBEC3 सुपरफैमिली के बीच प्रमुख उत्परिवर्तकों की अलग-अलग सब्सट्रेट प्राथमिकताएँ हैं जो मुख्य रूप से ट्रिन्यूक्लियोटाइड संदर्भ और ssDNA माध्यमिक संरचना द्वारा परिभाषित हैं।

एसएसडीएनए के भीतर, विभिन्न एपीओईबीसी3 अलग-अलग ट्रिन्यूक्लियोटाइड संदर्भों में साइटोसिन को डीमिनेट करते हैं। उदाहरण के लिए, APOBEC3A और APOBEC3B- जो प्रमुख उत्परिवर्तक हैं- साइटोसिन (TpC) रूपांकनों से पहले थायमिन को डीमिनेट करते हैं; एपीओबीईसी3ए पाइरीमिडीन के बाद टीपीसी रूपांकनों पर प्राथमिकता से कार्य करता है, जबकि एपीओबीईसी3बी प्यूरीन [20-23] के बाद टीपीसी रूपांकनों को डीमिनेट करता है। डीमिनेशन के बाद, विभिन्न सेलुलर प्रक्रियाएं सी-टूटी और सी-टू-जी उत्परिवर्तन बना सकती हैं, जिन्हें क्रमशः COSMIC में हस्ताक्षर 2 और 13 के रूप में परिभाषित किया गया है [24-26]। पूर्व सी-टू-टी संक्रमण अधिक सामान्य है और यूरैसिल युक्त डीएनए टेम्प्लेट की असामान्य प्रतिकृति से उत्पन्न होता है, जबकि दोनों प्रतिस्थापन यूरैसिल ग्लाइकोसिलेज गतिविधि (चित्र 1) द्वारा उत्पन्न एबेसिक साइटों की गलत मरम्मत के माध्यम से हो सकते हैं [20, 27-29 ]. इन पारंपरिक रूप से परिभाषित APOBEC प्रेरित उत्परिवर्तनीय हस्ताक्षरों के अलावा, APOBEC3G TCC, GCC, CCC, CCT और GCG रूपांकनों पर C-टू-T संक्रमण का कारण बन सकता है (चित्र 1) [30]। APOBEC प्रेरित उत्परिवर्तन कैंसर में सर्वव्यापी होते हैं और पूरे जीनोम या समूहों में फैले हुए हो सकते हैं। ट्यूमर जीनोम में 75% से अधिक कटेगिस को एपीओबीईसी3 गतिविधि के लिए जिम्मेदार ठहराया गया है, जबकि 15% अधिक फैला हुआ ओमिक्ली हाइपरम्यूटेशन [31, 32] है। कुल मिलाकर, एपीओबीईसी प्रेरित उत्परिवर्तन ट्यूमर उत्परिवर्तन बोझ का 68% तक हो सकता है और सभी ट्यूमर के आधे से अधिक में पाए जाते हैं; केवल आयु-संबंधित हस्ताक्षर ही अधिक सामान्य हैं [26, 27, 33]। इनमें से कई APOBEC प्रेरित परिवर्तन अत्यधिक आवर्ती चालक उत्परिवर्तन हैं जो ऑन्कोजीन और ट्यूमर दमनकर्ताओं को प्रभावित करते हैं, और APOBEC3 गैर-म्यूटाजेनिक मार्गों जैसे कि ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में प्रतिरक्षा मॉड्यूलेशन के माध्यम से रोग के पाठ्यक्रम को भी प्रभावित कर सकते हैं।

तालिका 1 कैंसरों में उत्परिवर्तन बोझ के साथ APOBEC3s की अतिअभिव्यक्ति और सहसंबंध

APOBEC3s प्रतिरक्षा-सक्रिय या इम्यूनोसप्रेस्ड फेनोटाइप को बढ़ावा दे सकते हैं, जो कैंसर के प्रकारों में उनके अलग-अलग पूर्वानुमान संबंधी महत्व को आंशिक रूप से समझा सकते हैं। नैदानिक ​​संघों और पूर्व-नैदानिक ​​​​अध्ययनों के आधार पर, APOBEC3s को बायोमार्कर के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है और उपचारों के लिए लक्षित किया जा सकता है। इस प्रकार एपीओबीईसी3-मध्यस्थता उत्परिवर्तन के कारण और नैदानिक ​​निहितार्थ अनुसंधान के महत्वपूर्ण क्षेत्र हैं और इस समीक्षा का फोकस हैं।

कैंसर में APOBEC3s की अभिव्यक्ति

APOBEC3s कई स्वस्थ ऊतकों में निम्न स्तर पर व्यक्त होते हैं लेकिन अक्सर ट्यूमर में अत्यधिक व्यक्त होते हैं। अधिकांश अध्ययनों ने APOBEC3 अभिव्यक्ति का पता लगाने के लिए आरएनए-आधारित प्रोफाइलिंग का उपयोग किया है, और प्रोटीन-आधारित विश्लेषण अधिक सीमित हैं (तालिका 1)। APOBEC3B आम तौर पर APOBEC3 परिवार के अन्य सदस्यों की तुलना में उच्च स्तर पर व्यक्त किया जाता है, और कई कैंसर के विश्लेषण से आठ ट्यूमर प्रकारों में APOBEC3B का संवर्धन पाया गया: मूत्राशय, स्तन, सिर और गर्दन, फेफड़े के एडेनोकार्सिनोमा, फेफड़े के स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा, प्रोस्टेट, क्लियर सेल रीनल, और गर्भाशय [34]। उच्च APOBEC3B अभिव्यक्ति गर्भाशय ग्रीवा और त्वचा के कैंसर में भी देखी गई, हालांकि तुलना के लिए स्वस्थ ऊतक उपलब्ध नहीं था [34]। इसी तरह, मूत्राशय, पित्त नली, फेफड़े, गैस्ट्रिक, एसोफेजियल, न्यूरोएंडोक्राइन और डिम्बग्रंथि ट्यूमर [35-43] में उच्च एपीओबीईसी3बी स्तर की सूचना मिली है। अन्य APOBEC3s की अभिव्यक्ति भी कैंसर में अनियमित हो सकती है। उदाहरण के लिए, APOBEC3G कोलन और अग्न्याशय के ट्यूमर में उच्च स्तर पर पाया गया है [49, 50]। स्तन कैंसर में, अध्ययनों ने APOBEC3A, APOBEC3B, और APOBEC3H के संवर्धन का पता लगाया है [27, 48]। उच्च APOBEC3 अभिव्यक्ति कई हेमटोलोगिक कैंसर में भी देखी गई है। उदाहरण के लिए, APOBEC3A संवर्धन ल्यूकेमिया में नोट किया गया है, और APOBEC3B और APOBEC3C दोनों प्राथमिक प्रवाह लिंफोमा में ऊंचे स्तर पर पाए गए हैं [45, 52]।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-एंटीट्यूमर के लाभ

APOBEC3A और APOBEC3B प्रमुख उत्परिवर्तक हैं

APOBEC3 अतिअभिव्यक्ति संभवतः उत्परिवर्तन को बढ़ावा देती है, क्योंकि कई अध्ययनों ने APOBEC3 अभिव्यक्ति और हस्ताक्षर-विशिष्ट उत्परिवर्तन बोझ (तालिका 1) के बीच सहसंबंधों की पहचान की है। कई ट्यूमर प्रकारों के संयुक्त विश्लेषण में, APOBEC3B अभिव्यक्ति दृढ़ता से उच्च APOBEC{5}}प्रेरित उत्परिवर्तन भार के साथ जुड़ी हुई थी; APOBEC3A, APOBEC3F और APOBEC3G ने समान लेकिन कमजोर सहसंबंध दिखाया [27]। उच्च APOBEC3B अभिव्यक्ति फेफड़ों के कैंसर में अधिक APOBEC प्रेरित उत्परिवर्तन के साथ भी जुड़ी हुई थी, जबकि APOBEC3A और APOBEC3B दोनों स्तर स्तन कैंसर में APOBEC प्रेरित उत्परिवर्तन के साथ सहसंबद्ध थे [22, 47, 53, 54]। इसी तरह के संबंध मूत्राशय के कैंसर में देखे गए हैं, जिसमें उच्चतम एपीओबीईसी 3- प्रेरित उत्परिवर्तन बोझ [1, 27, 34, 46] है। कोलेंजियोकार्सिनोमा में, केवल APOBEC3A अभिव्यक्ति APOBEC प्रेरित उत्परिवर्तन बोझ [43] से जुड़ी थी। इन सहसंबंधों से पता चलता है कि APOBEC3A और APOBEC3B दोनों उत्परिवर्तन में योगदान करते हैं, लेकिन इन परिवार के सदस्यों का सापेक्ष महत्व विवादास्पद बना हुआ है [47,58]। कई ट्यूमर में इसकी उच्च अभिव्यक्ति को देखते हुए APOBEC3B को अक्सर प्रमुख उत्परिवर्तक माना जाता है [22, 26, 34-36, 45, 48, 59]। हालाँकि, APOBEC3A में अधिक एंजाइमेटिक गतिविधि होती है, जो इसे आम तौर पर कम ऊतक अभिव्यक्ति के बावजूद अधिक उत्परिवर्तन उत्पन्न करने की अनुमति दे सकती है [47, 60]। तदनुसार, APOBEC3 नॉकआउट सेल लाइनों की तुलना में पाया गया कि APOBEC3A की कमी का उत्परिवर्तन पर सबसे बड़ा प्रभाव पड़ता है [58]। यह परिणाम यीस्ट में पहले के निष्कर्षों की पुष्टि करता है, जिसने पहले APOBEC3A- और APOBEC3B-प्रेरित उत्परिवर्तन को अलग किया और पाया कि ट्यूमर जीनोम में पूर्व अधिक प्रचुर मात्रा में हैं [23]। APOBEC3A को एक प्रमुख उत्परिवर्तक के रूप में और अधिक दर्शाते हुए, एक APOBEC3B जर्मलाइन विलोपन जो APOBEC3B के 5′ UTR से जुड़े APOBEC3A कोडिंग क्षेत्र का एक कल्पना उत्पन्न करता है, कुछ कैंसर में अधिक APOBEC-प्रेरित उत्परिवर्तन के साथ जुड़ा हुआ है [61-64]। APOBEC3 परिवार के अन्य सदस्यों में उत्परिवर्तन उत्पन्न होने की संभावना है, जैसा कि इन विट्रो विश्लेषण से पता चला है कि APOBEC3A और APOBEC3B दोनों को खत्म करने के बावजूद हस्ताक्षर 2 और 13 का अधिग्रहण जारी रहा - हालांकि काफी कमी आई है [58]। APOBEC3H इस अवशिष्ट उत्परिवर्तन में योगदान दे सकता है, विशेष रूप से APOBEC3H हैप्लोटाइप I वाले कैंसर में, जिसमें मजबूत एंजाइमेटिक गतिविधि होती है और परमाणु स्थानीयकरण में वृद्धि होती है [65]। APOBEC3G उत्परिवर्ती भी हो सकता है क्योंकि इसकी अभिव्यक्ति एक विशिष्ट उत्परिवर्तनीय हस्ताक्षर [30] से जुड़ी हुई है। इस प्रकार एकाधिक APOBEC3s कैंसर में उत्परिवर्तन उत्पन्न कर सकते हैं, सबसे महत्वपूर्ण उत्परिवर्तन संभावित रूप से ट्यूमर में भिन्न होते हैं।

APOBEC3-मध्यस्थता उत्परिवर्तन के बहिर्जात और अंतर्जात ट्रिगर

विषाणुजनित संक्रमण

APOBEC3s इंटरफेरॉन-उत्तेजित जीन हैं जो विभिन्न प्रकार के वायरस से प्रेरित होते हैं, जिनमें पॉलीओमावायरस, पार्वोवायरस, हर्पीसवायरस और हेपेटाइटिस बी वायरस शामिल हैं [66]। इस प्रकार कई वायरस से जुड़े कैंसरों में उत्परिवर्तन हस्ताक्षर 2 और 13 का भार अधिक होता है। उदाहरण के लिए, गर्भाशय ग्रीवा का कैंसर 95% से अधिक मामलों में मानव पैपिलोमावायरस (एचपीवी) के कारण होता है और इसमें प्रचुर मात्रा में एपीओबीईसी 3- प्रेरित उत्परिवर्तन होते हैं [67 , 68]। एपीओबीईसी-प्रेरित उत्परिवर्तन सिर और गर्दन के स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा (एचएनएससीसी) में भी आम हैं, जिसमें एचपीवी सकारात्मकता और उत्परिवर्तन हस्ताक्षर 2 और 13 [69] के बीच एक मजबूत संबंध है। वायरल संक्रमण कुछ ऐसे कैंसरों में एपीओबीईसी 3-मध्यस्थता उत्परिवर्तन में भी योगदान दे सकता है जिन्हें पारंपरिक रूप से वायरस से संबंधित नहीं समझा जाता है। "हिट एंड रन" परिकल्पना के अनुसार, वायरल संक्रमण ट्यूमरजन्यजनन की शुरुआत में APOBEC3 गतिविधि को ट्रिगर कर सकता है लेकिन ट्यूमर का पता लगाने से पहले ही ठीक हो जाता है [70]। यह धारणा मूत्राशय के कैंसर के कुछ मामलों के लिए प्रासंगिक हो सकती है, क्योंकि बीके पॉलीओमावायरस (बीकेपीवाईवी)-पॉजिटिव मूत्र का इतिहास मूत्राशय के कैंसर के बढ़ते जोखिम से जुड़ा हुआ है [71]। BKPyV संक्रमण को सामान्य मानव यूरोटेलियम के इन विट्रो मॉडल में APOBEC3 अभिव्यक्ति और डीमिनेशन गतिविधि को प्रेरित करने के लिए भी दिखाया गया था [72]। बीकेपीवाईवी-प्रेरित मूत्राशय कार्सिनोजेनेसिस का संभावित जोखिम विशेष रूप से प्रतिरक्षाविहीन आबादी में अधिक हो सकता है, विशेष रूप से अंग प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ताओं में। तदनुसार, बीकेपीवाईवी विरेमिया या अन्य पॉलीओमावायरस-संबंधित जटिलताओं को किडनी प्रत्यारोपण के बाद मूत्राशय के कैंसर के चार गुना अधिक जोखिम से जोड़ा गया है [73-77]।

अंग प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ताओं से मूत्राशय ट्यूमर जीनोम की गहन अनुक्रमण से बीकेपीवाईवी एकीकरण [78-80] का भी पता चला है। हालांकि कुछ वायरल संक्रमण पारंपरिक रूप से गैर-वायरल कैंसर में एपीओबीईसी {{2}मध्यस्थ उत्परिवर्तन में योगदान दे सकते हैं, ट्यूमर के विकास में देर से और संभवतः संक्रमण निकासी के बाद एपीओबीईसी प्रेरित उत्परिवर्तन के निरंतर अधिग्रहण को देखते हुए अतिरिक्त कारक महत्वपूर्ण हो सकते हैं। [22, 56, 81, 82]। ऐसे गैर-वायरल कारक कैंसर में एपीओबीईसी प्रेरित उत्परिवर्तन की व्यापकता को भी समझा सकते हैं, जिसके लिए हिट-एंड-रन वायरल एटियलजि कम प्रशंसनीय है।

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सूजन

असंख्य कारक सूजन को प्रेरित कर सकते हैं, जो NF-κB सिग्नलिंग के माध्यम से APOBEC3 अभिव्यक्ति को बढ़ा सकते हैं - एक प्रमुख सूजन मार्ग। इस परिकल्पना का समर्थन करते हुए, APOBEC3B प्रमोटर में तीन NF-κB बाइंडिंग साइट्स का पता लगाया गया है, और p65/p50 और p65/c-Rel हेटेरोडिमर्स - जो कैनोनिकल NF-κB पाथवे का हिस्सा हैं - APOBEC3B ट्रांसक्रिप्शन के लिए महत्वपूर्ण साबित हुए हैं [83] . गैर-विहित NF-κB सिग्नलिंग APOBEC3 अभिव्यक्ति को भी विनियमित कर सकता है, क्योंकि APOBEC3B प्रमोटर में एक RelB बाइंडिंग साइट होती है। कई ज्ञात APOBEC3 इंड्यूसर जैसे LPS और IL -4 भी शक्तिशाली NF-κB एक्टिवेटर हैं, जो सूजन के दौरान NF-κB को APOBEC3s के ट्रांसक्रिप्शनल ड्राइवर के रूप में दर्शाते हैं [84]। एनएफ-κबी सिग्नलिंग प्रो-इंफ्लेमेटरी मध्यस्थों के प्रतिलेखन के माध्यम से अप्रत्यक्ष रूप से APOBEC3 अभिव्यक्ति को भी बढ़ा सकता है। उदाहरण के लिए, NF-κB लक्ष्य जीन IL-6 को JAK/STAT सिग्नलिंग [85, 86] के माध्यम से हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा में APOBEC3B अभिव्यक्ति को प्रेरित करने के लिए दिखाया गया है। इसी तरह, टीएनएफ- को केराटिनोसाइट्स [87, 88] में एपीओबीईसी3ए अभिव्यक्ति को बढ़ावा देने के लिए पाया गया है। इन निष्कर्षों की पुष्टि करते हुए, कोलेंजियोकार्सिनोमा और पित्ताशय के कैंसर के एक अध्ययन में आईएल -6 और टीएनएफ-एक्सपोज़र [43] के साथ एपीओईबीसी3ए और एपीओबीईसी3बी दोनों का विनियमन पाया गया। इसके अतिरिक्त, IFN- को मूत्राशय के ट्यूमर और फेफड़े के एडेनोकार्सिनोमा [46, 89] में APOBEC3B अभिव्यक्ति के चालक के रूप में शामिल किया गया है। NF-κB सिग्नलिंग - सीधे APOBEC3 प्रतिलेखन के माध्यम से और अप्रत्यक्ष रूप से अन्य सूजन मध्यस्थों के माध्यम से कार्य करने की क्षमता के साथ - इस प्रकार कैंसर में APOBEC मध्यस्थता उत्परिवर्तन का एक संभावित चालक है (चित्र 2)। NF-κB की यह APOBEC3-उत्प्रेरण भूमिका अत्यधिक सूजन वाले सूक्ष्म वातावरण वाले प्रतिरक्षाविज्ञानी रूप से "गर्म" ट्यूमर में विशेष रूप से महत्वपूर्ण हो सकती है।

नशीली दवाओं का प्रदर्शन और प्रतिकृति तनाव

कुछ दवाओं के संपर्क में आने से एपीओबीईसी {{0}मध्यस्थता उत्परिवर्तन भी शुरू हो सकता है, और ब्लोमाइसिन, सिस्प्लैटिन, एटोपोसाइड, {{1}फ्लूरोरासिल, जेमिसिटाबाइन, हाइड्रोक्सीयूरिया, एफिडिकोलिन, कैंप्टोथेसिन जैसी कीमोथेरपी सभी को कैंसर में एपीओबीईसी3 अभिव्यक्ति को प्रेरित करने के लिए दिखाया गया है। कोशिका रेखाएँ [1, 61, 90, 91]। NF-κB सिग्नलिंग संभवतः इनमें से कुछ दवाओं के जवाब में APOBEC3 प्रेरण की मध्यस्थता करता है, लेकिन प्रतिकृति तनाव और PI3K सिग्नलिंग भी एक प्रमुख भूमिका निभा सकते हैं (चित्र 2) [1, 90, 92, 93]। APOBEC3 अभिव्यक्ति को बढ़ाने के अलावा, जीनोटॉक्सिक दवाएं जीनोमिक क्षति को प्रेरित करके और इस प्रकार ssDNA सबस्ट्रेट्स (छवि 3) उत्पन्न करके APOBEC 3-मध्यस्थ उत्परिवर्तन को बढ़ावा दे सकती हैं। यहां तक ​​कि जीनोटॉक्सिक दवाओं की अनुपस्थिति में भी, कैंसर कोशिकाओं को एकत्रित डीएनए क्षति और विशिष्ट ऑन्कोजेनिक उत्परिवर्तन के कारण प्रतिकृति तनाव उत्पन्न करने वाले एपीओबीईसी 3- का अनुभव हो सकता है। उदाहरण के लिए, स्तन कैंसर में, पीटीईएन कमी और एचईआर2 प्रवर्धन को प्रतिकृति तनाव उत्पन्न करने और इन विट्रो में APOBEC3B गतिविधि को बढ़ाने के लिए दिखाया गया है [90]। फेफड़ों के कैंसर में, FHIT1 का नुकसान - एक सामान्य आनुवंशिक परिवर्तन जो प्रतिकृति तनाव का कारण बनता है - एक उच्च APOBEC प्रेरित उत्परिवर्तन बोझ [53] के साथ जुड़ा हुआ था। ये प्रतिकृति तनाव-उत्प्रेरण उत्परिवर्तन APOBEC मध्यस्थता उत्परिवर्तन के विशेष रूप से मजबूत ट्रिगर हो सकते हैं, क्योंकि वे वायरल संक्रमण या दवा के संपर्क के बाद अधिक क्षणिक APOBEC3 प्रेरण के विपरीत लगातार सेलुलर परिवर्तन का कारण बनते हैं। एक सकारात्मक फीडबैक लूप में, बढ़ी हुई APOBEC3 अभिव्यक्ति अतिरिक्त डीएनए क्षति, धीमी प्रतिकृति फोर्क्स और सेल चक्र गिरफ्तारी [52, 97-99] के कारण प्रतिकृति तनाव को बढ़ा सकती है। प्रतिकृति तनाव के संदर्भ में, APOBEC3s-विशेष रूप से APOBEC3B-विशेष रूप से अधिक व्यापक उत्परिवर्तन पैटर्न के बजाय कैटेगिस पैदा करने का खतरा हो सकता है। तदनुसार, APOBEC3B को टेलोमेर संकट के दौरान कैंसर कोशिका रेखाओं में कैटेजिस को प्रेरित करने के लिए दिखाया गया है [94]। APOBEC3B इसी तरह p53- की कमी वाली सेल लाइनों में kataegis के साथ जुड़ा हुआ था, और एक पैन-कैंसर विश्लेषण में पाया गया कि APOBEC3B अभिव्यक्ति kataegis [31, 99] के साथ सकारात्मक रूप से सहसंबद्ध थी।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-प्रतिरक्षा प्रणाली में सुधार

दैहिक और रोगाणु परिवर्तन

कई जीनों में दैहिक उत्परिवर्तन बढ़े हुए APOBEC 3-मध्यस्थ उत्परिवर्तन के साथ जुड़े हुए हैं, लेकिन संपूर्ण-जीनोम अनुक्रमण विश्लेषणों ने APOBEC3s [100, 101] के कोडिंग या नियामक क्षेत्रों में आवर्ती दैहिक एकल-न्यूक्लियोटाइड वेरिएंट का पता नहीं लगाया है। दैहिक उत्परिवर्तन जो APOBEC3s की डीमिनेशन गतिविधि को बढ़ाते हैं, इस प्रकार असंभावित हैं, जैसे कि उत्परिवर्तन जो बढ़े हुए प्रमोटर या एन्हांसर गतिविधि के माध्यम से APOBEC3 अभिव्यक्ति को बदलते हैं। हालाँकि, कैंसर में प्रतिलिपि संख्या प्रवर्धन के कारण बढ़ी हुई APOBEC3 अभिव्यक्ति हो सकती है। हालाँकि केवल एक कैंसर प्रकार में नोट किया गया, APOBEC3 कॉपी संख्या भिन्नता ~30% फेफड़ों के ट्यूमर [36, 102] में पाई गई। यह आनुवंशिक परिवर्तन बढ़े हुए APOBEC3B अभिव्यक्ति और उच्च APOBEC-प्रेरित उत्परिवर्तन बोझ [36] से जुड़ा था। APOBEC3 जीन स्थान पर जर्मलाइन वैरिएंट अधिक सामान्य प्रतीत होते हैं और APOBEC3 अभिव्यक्ति और कैंसर के जोखिम को प्रभावित कर सकते हैं। उदाहरण के लिए, एकल न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता (एसएनपी) आरएस1014971 - जो एपीओबीईसी3 जीन क्लस्टर के अपस्ट्रीम में स्थित है - बढ़ी हुई एपीओबीईसी3बी अभिव्यक्ति, एपीओबीईसी प्रेरित उत्परिवर्तन के संवर्धन, और उच्च मूत्राशय कैंसर के खतरे से जुड़ा है [61, 63, 103]। स्तन कैंसर में, एक विलोपन बहुरूपता जो APOBEC3A/B चिमेरा उत्पन्न करती है, रोग के बढ़ते जोखिम, अधिक APOBEC प्रेरित उत्परिवर्तन, और खराब ट्यूमर भेदभाव (नकारात्मक पूर्वानुमान का संकेत) से जुड़ी है [47, 61, 62, 64 , 104, 105]। वही विलोपन बहुरूपता तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया [62] में एपीओबीईसी प्रेरित हाइपरम्यूटेशन में योगदान कर सकता है। फेफड़ों के कैंसर में, छह एसएनपी का संयोजन जो APOBEC3H हैप्लोटाइप I को परिभाषित करता है, रोग के बढ़ते जोखिम से जुड़ा हुआ है [65] (तालिका 2)। इस हैप्लोटाइप के भीतर आनुवंशिक भिन्नता फेफड़ों के कैंसर के खतरे को और बढ़ा सकती है [106]। इसके अतिरिक्त, वेरिएंट rs2267401 को पित्ताशय के कैंसर और हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा जोखिम को बढ़ाने के लिए दिखाया गया है, संभवतः APOBEC3B अभिव्यक्ति में वृद्धि से जो बढ़ी हुई प्रमोटर गतिविधि और IL -6 प्रतिक्रिया [43, 86] के माध्यम से उत्पन्न होती है। इसके विपरीत, वही एसएनपी आरएस2267401 इस ट्यूमर प्रकार में कोलेजनियोकार्सिनोमा के कम जोखिम और कम एपीओबीईसी3बी प्रमोटर गतिविधि से जुड़ा था, जो संभवतः ट्रांसक्रिप्शनल रेप्रेसर टीएफएपी2ए [43] की अधिक अभिव्यक्ति के कारण था। एक अन्य प्रकार, आरएस12157810, भी निचले कोलेंजियोकार्सिनोमा और पित्ताशय के कैंसर के खतरे से जुड़ा हुआ है, हालांकि यह एपीओबीईसी3ए प्रमोटर गतिविधि को बढ़ाता पाया गया है [43]। गुर्दे के कैंसर में सुसंगत परिणाम देखे गए [108]। एक अन्य एसएनपी आरएस139293 फेफड़ों के कैंसर के कम जोखिम से जुड़ा है [107]। एक एक्सॉन में स्थित, यह वैरिएंट APOBEC3H में संभावित रूप से गतिविधि-घटाने वाले अमीनो एसिड परिवर्तन बनाता है और APOEBC3H और APOBEC3C की अभिव्यक्ति को कम कर सकता है [107] (तालिका 2)।

चित्र 2 APOBEC3 जीन का ट्रांसक्रिप्शनल विनियमन। NF-κB सिग्नलिंग अंतर्जात और बहिर्जात APOBEC3 ट्रिगर्स के लिए एक साझा मार्ग है। APOBEC3s को प्रेरित करने के लिए, NF-κB सिग्नलिंग सीधे APOBEC3s के ट्रांसक्रिप्शन के माध्यम से और अप्रत्यक्ष रूप से अन्य सूजन मध्यस्थों के ट्रांसक्रिप्शन के माध्यम से कार्य करता है। मुख्य सूजन मध्यस्थों में इंटरफेरॉन, टीएनएफ-, और आईएल -6 शामिल हैं, जो एनएफ-κबी और जेएके/एसटीएटी सिग्नलिंग के माध्यम से एपीओबीईसी3 प्रतिलेखन को चला सकते हैं। इसके अतिरिक्त, प्रतिकृति तनाव APOBEC3 अभिव्यक्ति को बढ़ावा देने के लिए PI3K/Akt के माध्यम से NF-κB सिग्नलिंग को सक्रिय कर सकता है

चित्र 3 APOBEC3-मध्यस्थता उत्परिवर्तन के लिए दो-कारक मॉडल। दो-कारक मॉडल में, APOBEC3-मध्यस्थता उत्परिवर्तन को APOBEC3 अभिव्यक्ति के प्रेरण और ssDNA की उपलब्धता दोनों की आवश्यकता होती है। ड्रग एक्सपोज़र, टेलोमेयर संकट और डीएनए मरम्मत प्रक्रिया जैसे कारक एसएसडीएनए उत्पन्न कर सकते हैं, जबकि ट्रांसक्रिप्शनल ट्रिगर APOBEC3 अभिव्यक्ति को अपग्रेड कर सकते हैं [94-96]

रेट्रोट्रांसपोसन गतिविधि, टेलोमेयर संकट और डीएनए क्षति

कैंसर कोशिकाओं में आम तौर पर अस्थिर जीनोम होते हैं जो कई अलग-अलग मार्गों के माध्यम से एपीओबीईसी 3-मध्यस्थता उत्परिवर्तन को बढ़ावा दे सकते हैं। विशेष रूप से, जीनोमिक अस्थिरता रेट्रोट्रांसपोसन गतिविधि को बढ़ावा दे सकती है और इस तरह एपीओबीईसी 3-मध्यस्थता उत्परिवर्तन [112] के एपिसोडिक विस्फोट को ट्रिगर कर सकती है। जीनोमिक अस्थिरता टेलोमेयर संकट और क्रोमोथ्रिप्सिस से भी जुड़ी हुई है, जिसे एपीओबीईसी3बी [94] (चित्र 3) द्वारा डीमिनेटेड एसएसडीएनए ब्रेकप्वाइंट उत्पन्न करने के लिए दिखाया गया है। डीएनए क्षति-प्रेरित प्रतिकृति तनाव और संबंधित बेमेल मरम्मत प्रक्रियाओं जैसे गैर-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग (एनएचईजे), और होमोलॉगस पुनर्संयोजन (एचआर) के दौरान एपीओबीईसी 3 के अपग्रेडेशन से एपीओबीईसी 3- की मध्यस्थता उत्परिवर्तन शुरू हो सकता है जो एसएसडीएनए मध्यवर्ती उत्पन्न करता है [90 , 95, 96, 113-116] (चित्र 3)। चूंकि APOBEC3s लैगिंग स्ट्रैंड टेम्प्लेट को डीमिनेट कर सकता है, तेजी से विभाजित होने वाली कैंसर कोशिकाएं अक्सर ssDNA को उजागर कर सकती हैं और इस तरह APOBEC 3- मध्यस्थता उत्परिवर्तन [14] को बढ़ावा दे सकती हैं। कैंसर कोशिकाओं में ये अंतर्जात प्रक्रियाएं बाहरी ट्रिगर्स के संपर्क के बिना ट्यूमर के विकास में देर से एपीओबीईसी प्रेरित उत्परिवर्तन के निरंतर अधिग्रहण को प्रेरित कर सकती हैं [81]। डीएनए क्षति और एसएसडीएनए सब्सट्रेट उपलब्धता का महत्व यह भी समझा सकता है कि APOBEC3s कई स्वस्थ ऊतकों में निम्न स्तर पर क्यों व्यक्त होते हैं और आमतौर पर महत्वपूर्ण ट्यूमर जीनोम जैसे उत्परिवर्तन पैटर्न का कारण नहीं बनते हैं। स्वस्थ एसोफेजियल या एंडोमेट्रियल ग्रंथि ऊतक में महत्वपूर्ण एपीओबीईसी प्रेरित उत्परिवर्तन भार का पता नहीं लगाया गया है, हालांकि गैर-कैंसर वाले आंतों के क्रिप्ट और ब्रोन्कियल उपकला कोशिकाओं के उपसमूह में ऐसे उत्परिवर्तन के निम्न स्तर पाए गए हैं [59, 117-120 ]. APOBEC3 गतिविधि के लिए एक दो-कारक मॉडल इस प्रकार कई कैंसर में प्रशंसनीय है, जिसमें APOBEC3 की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति और पहले से मौजूद डीएनए क्षति दोनों APOBEC मध्यस्थता उत्परिवर्तन (छवि 3) के लिए आवश्यक हैं।

धूम्रपान?

उच्च एपीओबीईसी 3- प्रेरित उत्परिवर्तन भार वाले कई कैंसर के लिए धूम्रपान एक प्रमुख जोखिम कारक है। उदाहरण के लिए, धूम्रपान से मूत्राशय के कैंसर का खतरा 50% से अधिक होता है और अनुमान है कि यह 80-90% फेफड़ों के ट्यूमर का कारण बनता है [121, 122]। धूम्रपान उत्परिवर्ती हस्ताक्षर 4, 5, और 29 के साथ सबसे अधिक मजबूती से जुड़ा हुआ है, लेकिन कई अध्ययनों ने परीक्षण किया है कि क्या तम्बाकू का जोखिम एपीओबीईसी प्रेरित हस्ताक्षर 2 और 13 [24-26, 123, 124] के साथ भी जुड़ा हुआ है। हालाँकि, परिणाम विरोधाभासी रहे हैं। फेफड़े के एडेनोकार्सिनोमा के विश्लेषण में, धूम्रपान करने वालों के ट्यूमर में हस्ताक्षर 2 और 13 को समृद्ध किया गया था [123]। मूत्राशय के कैंसर में, सिग्नेचर 13 को पूर्व धूम्रपान करने वालों के ट्यूमर में समृद्ध किया गया था [125]। हालाँकि, केवल मांसपेशी-आक्रामक मूत्राशय ट्यूमर के एक अलग विश्लेषण में पाया गया कि सिग्नेचर 13 धूम्रपान न करने वालों में समृद्ध था और सिग्नेचर 5 [124] के साथ नकारात्मक रूप से सहसंबद्ध था। इसके अतिरिक्त, सामान्य मानव यूरोथेलियम में एक इन विट्रो अध्ययन में पाया गया कि बेंजो [ए] पाइरीन - सिगरेट के धुएं में एक प्रोकार्सिनोजेन - के संपर्क में हस्ताक्षर 2 या 13 उत्पन्न नहीं हुआ। हालांकि, इस अध्ययन की सीमाएं हैं कि इसमें केवल एक प्रोकार्सिनोजेन का उपयोग किया गया है, जबकि तम्बाकू के धुएँ में लगभग 60 कार्सिनोजन शामिल होते हैं [126]। यदि धूम्रपान APOBEC3-मध्यस्थ उत्परिवर्तन को बढ़ाता है, तो इसका प्रभाव सामान्यीकृत डीएनए क्षति के कारण होने की संभावना है जो ssDNA सब्सट्रेट उपलब्धता को बढ़ाता है [123]। हालाँकि तम्बाकू का निकोटीन घटक सूजन और एनएफ-केबी सिग्नलिंग को प्रेरित कर सकता है, लेकिन इस बात का कोई सबूत नहीं है कि तम्बाकू का धुआँ सीधे APOBEC3 अभिव्यक्ति को बढ़ाता है। गैर-लघु कोशिका फेफड़ों के कैंसर के एक एकल अध्ययन ने इस परिकल्पना का परीक्षण किया लेकिन धूम्रपान और APOBEC3B mRNA अभिव्यक्ति के बीच कोई संबंध नहीं पाया गया [54]। हालाँकि, कैंसर के लिए एक सामान्य जोखिम कारक के रूप में धूम्रपान का प्रचलन, जहाँ APOBEC3-मध्यस्थता उत्परिवर्तन व्यापक रूप से सक्रिय है, धूम्रपान और APOBEC3s के बीच किसी भी तरह की बातचीत को समझना मुश्किल बना सकता है।

तालिका 2 जर्मलाइन वैरिएंट APOBEC3s और कैंसर के खतरे को प्रभावित करते हैं

तालिका 2 (जारी)

उत्परिवर्तजन और गैर-उत्परिवर्तजन मार्गों के माध्यम से APOBEC3s का प्रभाव APOBEC3-प्रेरित ऑन्कोजेनिक कोडिंग उत्परिवर्तन

एपीओबीईसी प्रेरित उत्परिवर्तन कैंसर में सर्वव्यापी हैं और ऑन्कोजीन को सक्रिय करके या ट्यूमर दमनकर्ताओं को निष्क्रिय करके कार्सिनोजेनेसिस को बढ़ा सकते हैं (तालिका 3)। उदाहरण के लिए, APOBEC प्रेरित FGFR3 S249C उत्परिवर्तन - मूत्राशय के कैंसर में सबसे आम FGFR3 उत्परिवर्तन - कोशिका प्रसार को बढ़ावा देने के लिए एन्कोडेड विकास कारक रिसेप्टर के संवैधानिक सक्रियण का कारण बनता है [127, 128]। हालांकि अन्य ट्यूमर प्रकारों में कम आवर्ती, S249C फेफड़े, गर्भाशय ग्रीवा और सिर और गर्दन के कैंसर में भी पाया गया है [129-132]। रिसेप्टर्स को सक्रिय करने के अलावा, APOBEC प्रेरित उत्परिवर्तन अत्यधिक ऑन्कोजेनिक उत्परिवर्तनीय तालमेल उत्पन्न करने के लिए डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग मार्गों को प्रभावित कर सकते हैं। उदाहरण के लिए, Te APOBEC3-प्रेरित PIK3CA E545K उत्परिवर्तन, विकास को बढ़ावा देने वाले PI3K मार्ग के असामान्य सक्रियण का कारण बनता है और मूत्राशय, स्तन, ग्रीवा, कोलोरेक्टल, ग्रासनली, सिर और गर्दन और फेफड़ों के ट्यूमर में पाया गया है [39, 132-137]। मूत्राशय, स्तन, ग्रीवा, कोलोरेक्टल, ग्रासनली, सिर और गर्दन और फेफड़ों के कैंसर में अत्यधिक समान PIK3CA E542K उत्परिवर्तन पाया गया है [39, 132, 133, 135, 137-140]। एपीओबीईसी प्रेरित और अन्य ऑन्कोजीन-सक्रिय उत्परिवर्तन ट्यूमर दमन जीन में अतिरिक्त उत्परिवर्तन की उपस्थिति में कैंसर कोशिकाओं को अनियंत्रित रूप से बढ़ने की अनुमति दे सकते हैं - जिनमें से कुछ एपीओबीईसी 3- मध्यस्थता उत्परिवर्तन से उत्पन्न होते हैं। उदाहरण के लिए, निष्क्रिय R505G FBXW7 उत्परिवर्तन APOBEC3s के लिए जिम्मेदार है और HNSCC, ऊपरी पाचन तंत्र के कैंसर, मूत्र पथ के कैंसर और फेफड़ों के कैंसर [132, 143] में पाया गया है। मूत्राशय, स्तन, सिर और गर्दन और फेफड़ों के ट्यूमर [148] में ट्यूमर दबाने वाले जीन पीटीईएन और टीपी53 में सबक्लोनल एपीओबीईसी प्रेरित उत्परिवर्तन भी देखा गया है। अन्य उत्परिवर्तन प्रक्रियाएं भी ट्यूमर दमनकर्ताओं को निष्क्रिय कर सकती हैं, और उच्च APOBEC3 गतिविधि ऐसे उत्परिवर्तन के पक्ष में एक चयनात्मक दबाव उत्पन्न कर सकती है। APOBEC3s एक उच्च समग्र ट्यूमर उत्परिवर्तन बोझ पैदा करते हैं, इसलिए ट्यूमर दमनकारी उत्परिवर्तन के कारण बिगड़ा हुआ डीएनए क्षति प्रतिक्रिया (डीडीआर) वाली कोशिकाओं में एपोप्टोसिस को रोकने और प्रसार जारी रखने की अधिक संभावना होती है। तदनुसार, टीपी53 उत्परिवर्तन - जो ज्यादातर गैरएपीओबीईसी प्रेरित हैं - मूत्राशय के कैंसर, फेफड़े के एडेनोकार्सिनोमा और बी-सेल लिंफोमा सेल लाइनों में एपीओबीईसी प्रेरित उत्परिवर्तन के उच्च बोझ के साथ अधिक आम थे [46, 89 , 149]। इसी तरह, उच्च APOBEC3B अभिव्यक्ति स्तन कैंसर और एड्रेनोकोर्टिकल कार्सिनोमा में अधिक p53 उत्परिवर्तन के साथ जुड़ी हुई है [22, 44]। चयन दबाव के अलावा, यह प्रवृत्ति पी 53- उत्परिवर्तित ट्यूमर में उच्च एपीओबीईसी 3 अभिव्यक्ति से उत्पन्न हो सकती है क्योंकि पी 53 पी 21 और ड्रीम प्रोटीन [150] के माध्यम से एपीओबीईसी 3 बी प्रतिलेखन को दबा सकता है।

तालिका 3 आवर्ती एपीओबीईसी3-कैंसर में प्रेरित दैहिक उत्परिवर्तन और प्रतिलिपि संख्या परिवर्तन

आवर्तक APOBEC3-प्रेरित गैर-कोडिंग उत्परिवर्तन

लैटरी क्षेत्र भी अत्यधिक आवर्ती होते हैं और कैंसर से संबंधित जीन की अभिव्यक्ति को संशोधित करके ट्यूमर के विकास में योगदान कर सकते हैं (तालिका 3)। उदाहरण के लिए, कई मूत्राशय और स्तन ट्यूमर PLEKHS1 और TBC1D12 के प्रमोटरों में APOBEC प्रेरित "जुड़वां उत्परिवर्तन हॉटस्पॉट" को आश्रय देते हैं, जो आक्रामक बीमारी और खराब रोग निदान से जुड़े संभावित ऑन्कोजीन हैं [33, 144, 147, 151, 152 ]. एपीओबीईसी 3-प्रेरित एडीजीआर6/जीपीआर126 एन्हांसर म्यूटेशन जो एंजियोजेनेसिस में शामिल हैं, मूत्राशय के कैंसर में भी पाए गए हैं [33,145]। मूत्राशय के कैंसर में APOBEC3s के कारण गैर-कोडिंग उत्परिवर्तन वाले अन्य जीनों में LEPROTL1 और संभावित रूप से ट्यूमर को दबाने वाला WDR74 [144, 153, 154] शामिल हैं। इसके अतिरिक्त, कई टी-सेल तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया में ऑन्कोजीन एलएमओ1 [146] के लिए प्रतिलेखन प्रारंभ स्थल के अपस्ट्रीम में एपीओबीईसी 3- प्रेरित उत्परिवर्तन होता है। ऐसे कई उत्परिवर्तन कार्यात्मक पाए गए और स्तन कैंसर में संभावित ऑन्कोजेनिक भूमिका है [155]। हालाँकि, गैर-कोडिंग इंटरजेनिक और प्रमोटर क्षेत्रों में एपीओबीईसी 3-मध्यस्थता उत्परिवर्तन को ट्रिगर करने वाले कारण की खोज नहीं की गई है, लेकिन यह संभवतः डीएनए प्रतिकृति और प्रतिलेखन दीक्षा के दौरान होता है।

विनियामक क्षेत्रों में बिंदु उत्परिवर्तन उत्पन्न करने के अलावा, APOBEC3s बढ़े हुए ऑन्कोजीन प्रतिलिपि संख्या (तालिका 3) को बढ़ावा देकर जीन अभिव्यक्ति को और अधिक ख़राब कर सकता है। उदाहरण के लिए, उच्च APOBEC3 अभिव्यक्ति ग्लियोमा [51] में एटीपी2बी4, एमएपीकेएपीके2 और यूएसपी15 जैसे कई रास/एमएपीके नियामक जीनों की बढ़ी हुई प्रतिलिपि संख्या भिन्नता के साथ जुड़ी हुई है। ईजीएफआर और सीडीके4-दोनों ज्ञात ऑन्कोजीन- का प्रवर्धन एपीओबीईसी {{9}उच्च ग्लिओमास [51] में भी देखा गया है। वे तंत्र जिनके माध्यम से APOBEC3s प्रतिलिपि संख्या परिवर्तन की सुविधा प्रदान करते हैं, अज्ञात बने हुए हैं। हालाँकि, यह प्रशंसनीय है कि APOEBC प्रेरित कैटेगिस क्रोमोसोमल अस्थिरता और डबल-स्ट्रैंड टूटने को बढ़ावा देता है, जिससे कॉपी संख्या में बदलाव के अवसर पैदा होते हैं [156, 157]।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-एंटीट्यूमर के लाभ

ट्यूमर का विकास

Although some APOBEC3-induced mutations are likely important for initial tumor formation, many occur later in tumor evolution. Supporting this paradigm, episodic bursts of APOBEC3-mediated mutagenesis were observed during prolonged culture of numerous cancer cell lines [81, 112]. This repeated APOBEC3 activity can create a high overall tumor mutation burden and fuel subclone heterogeneity in a tumor context. Accordingly, APOBEC3s have been identified as primary drivers of subclonal mutations in bladder, breast, head neck, and lung cancers [48, 148]. In bladder cancer, over 45% of subclonal mutations in driver genes may be attributable to APOBEC3s [148]. Additionally, APOBEC3-induced mutation load has been strongly associated with tumor heterogeneity in metastatic thoracic cancers [89]. APOBEC3-induced tumor heterogeneity can promote resistance to cancer therapies. While the continued acquisition of signatures 2 and 13 is often part of natural tumor evolution, chemotherapy treatment may further fuel APOBEC3-mediated mutagenesis by triggering APOBEC3 expression and inducing DNA damage [1, 81, 90, 91]. Specific therapy resistance mutations can also arise due to APOBEC3 activity. For example, the APOEBC-induced MEK2 L46F mutation may confer resistance to BRAF inhibitors such as vemurafenib and dabrafenib in melanoma [82, 142]. In lung cancer, the potentially APOBEC3-induced C>टी ईजीएफआर टी790 उत्परिवर्तन ईजीएफआर अवरोधक जियफिटिनिब और एर्लोटिनिब [82,141] के प्रतिरोध को बढ़ावा दे सकता है। इसी तरह, रिलैप्स्ड रिफ्रैक्टरी मल्टीपल मायलोमा में देखे गए कुछ एपीओईबीसी प्रेरित उत्परिवर्तन थेरेपी प्रतिरोध प्राप्त करने में योगदान कर सकते हैं [158]। गैर-उत्परिवर्तजन पथ APOBEC3-प्रेरित उत्परिवर्तन ट्यूमरजन्यजनन के महत्वपूर्ण चालक हैं, लेकिन APOBEC3s गैर-उत्परिवर्तजन पथों के माध्यम से कैंसर में भी भूमिका निभा सकते हैं। इन मार्गों के महत्व का उदाहरण देते हुए, हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा के एक अध्ययन में पाया गया कि उत्प्रेरक रूप से निष्क्रिय APOBEC3B की अधिकता से कोशिका प्रसार, कोशिका प्रवास और इन विट्रो में कोशिका आक्रमण में वृद्धि हुई है [159]। K-Ras उत्परिवर्तन की उपस्थिति में, APOEBC3A अग्नाशयी डक्टल एडेनोकार्सिनोमा [157] के माउस मॉडल के आधार पर स्टिंग-निर्भर मेटास्टेसिस और क्रोमोसोमल अस्थिरता को भी बढ़ावा दे सकता है। उत्प्रेरक रूप से निष्क्रिय APOBEC3B की अतिअभिव्यक्ति को अधिक बार "G1 पलायन" के साथ भी जोड़ा गया है, जो सुझाव देता है कि APOBEC3B कोशिका चक्र विकृति में योगदान देता है [159]। मूत्राशय के कैंसर में समान APOBEC3B-मध्यस्थता कोशिका चक्र प्रगति देखी गई है [159, 160]। APOBEC3s कई तंत्रों के माध्यम से कोशिका मृत्यु को भी रोक सकता है: APOBEC3G को अग्नाशय के कैंसर में Akt सक्रियण के माध्यम से एनोइकिस को रोकने के लिए दिखाया गया है, और APOBEC3B PDCD2 फ़ंक्शन को बाधित करके और एटीएम और Chk1/2 गतिविधि को कम करके गैस्ट्रिक कैंसर में कोशिका मृत्यु को कम कर सकता है [38, 49]। इसके अतिरिक्त, APOBEC3s एपिजेनेटिक युग्मित तंत्र के माध्यम से ऑन्कोजीन और ट्यूमर सप्रेसर्स की अभिव्यक्ति को प्रभावित कर सकता है। उदाहरण के लिए, APOBEC3B को क्षणिक क्रोमैटिन रीमॉडलिंग [161] के माध्यम से स्तन कैंसर में एस्ट्रोजन रिसेप्टर (ईआर) की अधिकता को चलाने के लिए दिखाया गया है। APOBEC3-मध्यस्थ एपिजेनेटिक विनियमन के और सबूत प्रदान करते हुए, उच्च APOBEC3B अभिव्यक्ति को एसोफेजियल कैंसर में अधिक LINE1 मिथाइलेशन (वैश्विक डीएनए मिथाइलेशन के लिए एक प्रॉक्सी) के साथ जोड़ा गया है [39]।

ट्यूमर प्रतिरक्षा माइक्रोएन्वायरमेंट का मॉड्यूलेशन

APOBEC3s गैर-उत्परिवर्तजन मार्गों के माध्यम से ट्यूमर के विकास को भी प्रभावित कर सकता है जो ट्यूमर प्रतिरक्षा माइक्रोएन्वायरमेंट (तालिका 4) को आकार देता है। APOBEC3s कुछ कैंसर में प्रतिरक्षादमनकारी होते हैं, और उच्च APOBEC3B अभिव्यक्ति एड्रेनोकोर्टिकल कार्सिनोमा और गैस्ट्रिक कैंसर में कम प्रतिरक्षा कोशिका घुसपैठ के साथ जुड़ी हुई है [37, 162]। APOBEC3 अभिव्यक्ति हेपेटोसेलुलर कार्सिनोमा [163] के एक माउस मॉडल में इम्यूनोस्प्रेसिव मध्यस्थों जैसे माइलॉयड-व्युत्पन्न सप्रेसर कोशिकाओं (एमडीएससी) और ट्यूमर से जुड़े मैक्रोफेज (टीएएम) की अधिक घुसपैठ से भी जुड़ी हुई है। अन्य कैंसर प्रकारों में इसका विपरीत प्रभाव देखा गया है, APOBEC3s प्रतिरक्षा सक्रियण को बढ़ावा देता है। पैन-कैंसर विश्लेषण में, उच्च APOBEC3B अभिव्यक्ति त्वचीय मेलेनोमा और स्तन कैंसर में बढ़ी हुई प्रतिरक्षा सक्रियता से जुड़ी थी [162]। स्तन कैंसर में अतिरिक्त अध्ययनों में समान परिणाम मिले हैं। उच्च APOBEC3B अभिव्यक्ति अधिक ट्यूमर-फुलाने वाले लिम्फोसाइटों के साथ जुड़ी हुई है, और APOBEC3B प्रेरण ने एक माउस मॉडल [164, 165] में एक मजबूत टी सेल-मध्यस्थता प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया उत्पन्न की है। APOBEC3C-H का स्तर ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में अधिक CD{23}} T कोशिकाओं, बढ़ी हुई T सेल रिसेप्टर विविधता और अधिक साइटोलिटिक गतिविधि [48, 64] के साथ भी सहसंबद्ध था। मूत्राशय के कैंसर में भी इसी तरह की प्रतिरक्षा सक्रियता देखी गई है, कई अध्ययनों से एपीओबीईसी 3- उच्च ट्यूमर [35, 46, 160] में बढ़े हुए प्रतिरक्षा हस्ताक्षर और इंटरफेरॉन सिग्नलिंग का पता चला है। फेफड़ों के कैंसर में, टी कोशिका-मध्यस्थ प्रतिरक्षा सक्रियण उच्च APOBEC3B अभिव्यक्ति या उच्च APOBEC 3- प्रेरित उत्परिवर्तन भार [36, 166] से जुड़ा हुआ था। डिम्बग्रंथि के कैंसर में, उन्नत APOBEC3B और APOBEC3G अभिव्यक्ति को अधिक प्रतिरक्षा कोशिका घुसपैठ के साथ जोड़ा गया है [41,167]। हालांकि ट्यूमर में ही नहीं, बढ़ी हुई APOBEC3A अभिव्यक्ति को मैक्रोफेज ध्रुवीकरण को एक प्रो-इंफ्लेमेटरी, प्रतिरक्षा-सक्रिय अवस्था में स्थानांतरित करने के लिए दिखाया गया है [168]।

तालिका 4 कैंसर के प्रकार के अनुसार APOBEC3s के प्रतिरक्षा-मॉड्यूलेटिंग प्रभाव

कैंसर में APOBEC3s का नैदानिक ​​और चिकित्सीय महत्व

अनेक कैंसरों में खराब पूर्वानुमान के साथ संबंध

इम्यूनोसप्रेशन कुछ कैंसर में एपीओबीईसी 3-मध्यस्थ उत्परिवर्तन के साथ तालमेल बिठा सकता है, जिससे ऑन्कोजेनिक उत्परिवर्तन जमा हो सकते हैं और मेजबान प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को रोकते हुए ट्यूमरजेनसिस को बढ़ा सकते हैं। इस मॉडल के अनुसार, एड्रेनोकोर्टिकल कार्सिनोमा और गैस्ट्रिक कैंसर में अध्ययन - जो दोनों APOBEC3s के साथ इम्यूनोसप्रेशन दिखाते हैं - ने पाया है कि उच्च APOBEC3B अभिव्यक्ति कम जीवित रहने के साथ सहसंबद्ध है (तालिका 4 और 5) [37, 38, 44]। उन्नत एपीओबीईसी3 अभिव्यक्ति को नासॉफिरिन्जियल कार्सिनोमा, क्लियर सेल रीनल कार्सिनोमा और न्यूरोएंडोक्राइन ट्यूमर में प्रतिकूल नैदानिक ​​​​परिणामों से भी जोड़ा गया है, हालांकि इन कैंसरों में एपीओबीईसी 3-मध्यस्थ प्रतिरक्षा प्रभावों के बारे में बहुत कम जानकारी है (तालिका 5) [55, 169] . उच्च APOBEC3 अभिव्यक्ति या प्रेरित उत्परिवर्तन बोझ भी स्तन कैंसर में प्रतिकूल परिणामों की भविष्यवाणी कर सकता है, हालांकि कुछ रिपोर्टों में असंगत परिणाम पाए गए हैं (तालिका 5)। चूँकि APOBEC3s स्तन कैंसर में प्रतिरक्षा सक्रियण को प्रेरित करते हैं, अतिरिक्त कारकों को ट्यूमरजेनिसिस (. 4) को चलाने के लिए इस बढ़ी हुई प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को दूर करना होगा। ग्रेटर एस्ट्रोजन रिसेप्टर सक्रियण (ईआर) एक संभावित तंत्र है क्योंकि APOBEC3B को स्तन कैंसर में ईआर ओवरएक्प्रेशन को बढ़ावा देने के लिए दिखाया गया है [161]। तदनुसार, ईआर+ रोग में उच्च APOBEC3B अभिव्यक्ति और प्रतिकूल नैदानिक ​​​​परिणामों के बीच संबंध अधिक मजबूत हैं (तालिका 5)।

तालिका 5 APOBEC3 अभिव्यक्ति और APOBEC 3- का संघ कैंसर के प्रकार के अनुसार नैदानिक ​​​​परिणामों के साथ प्रेरित उत्परिवर्तन

तालिका 5 (जारी)

चित्र 4 कैंसर के प्रकारों के आधार पर पूर्वानुमान पर एपीओबीईसी प्रेरित कारकों का प्रभाव अलग-अलग होता है। APOBEC3s उत्परिवर्तजन और गैर-उत्परिवर्तजन मार्गों के माध्यम से ट्यूमरजेनिसिस को प्रभावित कर सकता है, जिसका रोग के पाठ्यक्रम पर विपरीत प्रभाव पड़ सकता है। इन प्रभावों की सापेक्ष शक्ति APOBEC3s के पूर्वानुमानित महत्व को निर्धारित कर सकती है, जो कैंसर के प्रकार (तालिका 5) द्वारा APOBEC3s के विभिन्न नैदानिक ​​​​प्रभाव को समझाती है। विशिष्ट कैंसर प्रकारों के उदाहरण दिखाए गए हैं।

पारंपरिक रूप से इलाज किए जाने वाले फेफड़ों के कैंसर में APOBEC3s का समान हानिकारक प्रभाव होता है। इम्यूनोथेरेपी संदर्भ के बाहर, कई अध्ययनों में पाया गया है कि APOBEC3B अभिव्यक्ति या प्रेरित उत्परिवर्तन बोझ आक्रामक बीमारी या खराब रोग निदान (तालिका 5) से जुड़ा है। फेफड़ों के कैंसर में, एपीओबीईसी प्रेरित उत्परिवर्तन जैसे अतिरिक्त कारक जो चिकित्सा प्रतिरोध को बढ़ावा देते हैं, इस प्रकार खराब नैदानिक ​​​​परिणामों को बढ़ावा देने के लिए एपीओबीईसी {{4} मध्यस्थ प्रतिरक्षा सक्रियण से अधिक होने की संभावना है [141] (चित्र 4)।

अनुकूल इम्यूनोथेरेपी और प्लैटिनम-आधारित उपचार परिणामों के साथ संबंध

फेफड़ों के कैंसर में, एपीओबीईसी 3-मध्यस्थ प्रतिरक्षा सक्रियण को प्रतिरक्षा जांच बिंदु नाकाबंदी उपचारों के प्रति बेहतर प्रतिक्रिया के साथ जोड़ा गया है (तालिका 5)। स्तन, मूत्राशय और फेफड़ों के कैंसर में इम्यूनोथेरेपी प्रतिक्रिया के लिए समान परिणाम देखे गए हैं, जिनमें सभी ने APOBEC3s (तालिका 4 और 5) के साथ प्रतिरक्षा सक्रियण दिखाया है। इन कैंसरों में, एपीओबीईसी {{5}मध्यस्थता प्रतिरक्षा सक्रियण संभवतः उच्च एपीओबीईसी {{6}प्रेरित नियोएंटीजन लोड के साथ तालमेल बिठाता है ताकि इम्यूनोथेरेपी प्रतिक्रिया को बढ़ाया जा सके (चित्र 4) [164, 187]। APOBEC3s गैस्ट्रिक कैंसर में इम्यूनोथेरेपी के प्रति बेहतर प्रतिक्रिया से भी जुड़ा हुआ है, लेकिन इस कैंसर प्रकार ने APOBEC3s के साथ विरोधाभासी रूप से इम्यूनोसप्रेशन दिखाया है [37]। हालाँकि वर्तमान डेटा कुछ हद तक अस्पष्ट है, APOBEC3s पारंपरिक कीमोथेरेपी (तालिका 5) के साथ भी मूत्राशय के कैंसर से बचने में सुधार की सुविधा प्रदान कर सकता है। मूत्राशय के कैंसर का इलाज अक्सर डीएनए एल्काइलेटिंग एजेंट सिस्प्लैटिन से किया जाता है, जिसकी APOBEC3s की उपस्थिति में सक्रियता बढ़ सकती है। यांत्रिक रूप से, APOBEC3s दवा-प्रेरित एक्स्ट्राहेलिकल साइटोसिन को डीमिनेट करके सिस्प्लैटिन प्रतिक्रिया में मध्यस्थता कर सकता है, और APOBEC3B कीमोथेरेपी-प्रेरित बेमेल मरम्मत के दौरान आगे जीनोटॉक्सिक प्रभाव उत्पन्न कर सकता है [188]। इसके अतिरिक्त, APOBEC3s एक उच्च पृष्ठभूमि उत्परिवर्तन भार उत्पन्न कर सकता है जो कोशिकाओं को अतिरिक्त सिस्प्लैटिन-प्रेरित डीएनए क्षति के प्रति संवेदनशील बनाता है। हालाँकि, मूत्राशय के कैंसर में APOBEC3s का नैदानिक ​​लाभ बाद के चरण की बीमारी तक सीमित हो सकता है क्योंकि उच्च APOBEC3B अभिव्यक्ति गैर-मांसपेशी-आक्रामक से मांसपेशी-आक्रामक रोग की प्रगति में योगदान कर सकती है [1]। APOBEC3s इसी तरह डिम्बग्रंथि के कैंसर में बेहतर नैदानिक ​​​​परिणामों से जुड़े हुए हैं, जिनका इलाज प्लैटिनम-आधारित थेरेपी सिस्प्लैटिन और कार्बोप्लाटिन (तालिका 5) का उपयोग करके मूत्राशय के कैंसर की तरह किया जाता है। उदाहरण के लिए, उच्च एपीओबीईसी प्रेरित उत्परिवर्तन भार स्पष्ट-कोशिका डिम्बग्रंथि कार्सिनोमा रोगियों में बेहतर प्रगति-मुक्त और समग्र अस्तित्व से जुड़ा था [186]। उच्च APOBEC3 अभिव्यक्ति उच्च श्रेणी के सीरस डिम्बग्रंथि ट्यूमर उपप्रकारों में बेहतर अस्तित्व के साथ सहसंबद्ध है [41, 42, 167]। मूत्राशय के कैंसर की तरह, डिम्बग्रंथि के कैंसर में APOBEC से जुड़े ये उत्तरजीविता लाभ संभवतः प्रतिरक्षा सक्रियण और प्लैटिनम-आधारित उपचारों के प्रति बढ़ी हुई प्रतिक्रिया से उत्पन्न होते हैं (चित्र 4)।

बायोमार्कर के रूप में APOBEC3s

APOBEC3 अभिव्यक्ति और APOBEC3-प्रेरित उत्परिवर्तन बोझ कई कैंसर और उपचार संदर्भों में नैदानिक ​​​​परिणामों से जुड़ा हुआ है, जो पूर्वानुमानित बायोमार्कर (तालिका 5) के रूप में उनके उपयोग को तर्कसंगत बनाता है। सिस्प्लैटिन/कार्बोप्लाटिन-उपचारित कैंसर के कई अध्ययनों ने APOBEC3s और अनुकूल परिणामों के बीच संबंध की सूचना दी है, इसलिए APOBEC3s इस सामान्य कीमोथेरेपी के लिए बायोमार्कर के रूप में आगे के मूल्यांकन के योग्य हैं [41, 46, 61, 167, 170, 186]। फेफड़े, मूत्राशय और स्तन कैंसर में मौजूदा डेटा को देखते हुए APOBEC3s को इम्यूनोथेरेपी के लिए बायोमार्कर के रूप में भी इस्तेमाल किया जा सकता है [37, 160, 166, 174, 180, 181]। इन नैदानिक ​​संघों के अलावा, कई पूर्व-नैदानिक ​​​​अध्ययनों ने संभावित प्लैटिनम-आधारित थेरेपी और इम्यूनोथेरेपी बायोमार्कर (तालिका 6) के रूप में APOBEC3s के मामले को मजबूत किया है। इसके अलावा, APOBEC3s लक्षित उपचारों के लिए विशेष रूप से उपयोगी बायोमार्कर हो सकते हैं (तालिका 6)। उच्च APOBEC3B अभिव्यक्ति ग्लियोमा में राफ अवरोधकों के प्रति खराब प्रतिक्रिया से जुड़ी हुई है, और कुछ APOBEC प्रेरित उत्परिवर्तन क्रमशः मल्टीपल मायलोमा और फेफड़ों के कैंसर में राफ अवरोधकों और ईजीएफआर अवरोधकों के प्रतिरोध की भविष्यवाणी कर सकते हैं [82, 158]। ईआर+ स्तन कैंसर में, उच्च APOBEC3B अभिव्यक्ति एंडोक्राइन थेरेपी टैमोक्सीफेन [192] के प्रतिरोध की भविष्यवाणी कर सकती है। प्रीक्लिनिकल अध्ययनों के आधार पर, APOBEC3s लक्षित प्रतिकृति चेकपॉइंट और DDR अवरोधकों के लिए एक अनुकूल प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी भी कर सकता है, संभवतः सिंथेटिक कमजोरियों के कारण जो साइटोटॉक्सिक डीएनए क्षति को प्रेरित करता है [52, 99, 157, 191]। कुल मिलाकर, इस बात के पुख्ता सबूत हैं कि APOBEC3 अभिव्यक्ति या प्रेरित उत्परिवर्तन बोझ के लिए रोगी के ट्यूमर का परीक्षण चिकित्सा निर्णयों का मार्गदर्शन कर सकता है। हालाँकि, प्रयोगशाला से क्लिनिक तक एक महत्वपूर्ण अंतर है, और "एपीओबीईसी-सकारात्मकता" को परिभाषित करने वाले सार्थक पैरामीटर स्थापित करना आवश्यक होगा। इस प्रयोजन के लिए, भविष्य के अध्ययनों में APOEBC3 अभिव्यक्ति या उत्परिवर्तनीय हस्ताक्षर स्कोर का मूल्यांकन करने की आवश्यकता होगी जो अंततः नैदानिक ​​​​परीक्षणों में उपयोग किए जा सकते हैं। पीडी-एल1/पीडी1 और समग्र ट्यूमर उत्परिवर्तन बोझ के लिए स्कोरिंग और प्रोफाइलिंग सिस्टम का उपयोग मार्गदर्शन के लिए किया जा सकता है [195-199]।

कैंसर चिकित्सा विज्ञान के लिए APOBEC3s का निषेध

चूंकि APOBEC3s उत्परिवर्तनीय और गैर-उत्परिवर्तजन मार्गों के माध्यम से ट्यूमरजेनिसिस को चला सकते हैं, इसलिए विशिष्ट लेकिन संभावित कई ऑन्कोजेनिक संदर्भों में APOBEC3s को रोकना फायदेमंद हो सकता है (तालिका 6)। उदाहरण के लिए, APOBEC3 अवरोधक संभावित रूप से गैर-मांसपेशी आक्रामक मूत्राशय के कैंसर को मांसपेशी-आक्रामक बीमारी में बढ़ने से रोक सकते हैं, जिसमें APOBEC 3- प्रेरित उत्परिवर्तन बोझ [1, 200] अधिक होता है। APOBEC3 अवरोधक स्टिंग-निर्भर मेटास्टेसिस को भी धीमा कर सकते हैं, विशेष रूप से उभरते स्टिंग अवरोधकों के साथ संयोजन में [157, 201]। APOBEC3G को रोकना भी एनोइकिस का समर्थन कर सकता है क्योंकि APOBEC3s को कोशिका मृत्यु के इस रूप को बाधित करने के लिए दिखाया गया है [49]। इसके अतिरिक्त, APOBEC3 अवरोधकों का उपयोग विशेष रूप से कैंसर में किया जा सकता है जहां APOBEC3s ट्यूमर के विकास, सबक्लोन विविधता और कीमोथेरेपी प्रतिरोध को सीमित करने के लिए खराब पूर्वानुमान की भविष्यवाणी करते हैं [82, 148]। APOBEC3 अवरोधक वर्तमान में नैदानिक ​​​​उपयोग के लिए उपलब्ध नहीं हैं, लेकिन APOBEC3 एंजाइमों की आणविक संरचनाओं को हल करने में हाल की प्रगति ने इस दवा वर्ग के अंतिम विकास के लिए महत्वपूर्ण आधार तैयार किया है [202]। कैटेकोल अंश वाले कई यौगिकों को APOBEC3G को बाधित करने के लिए दिखाया गया है, रासायनिक संशोधनों के साथ APOBEC3A [203] के अधिक सीमित लक्ष्यीकरण का समर्थन किया गया है। हाल ही में पहचाने गए एक छोटे अणु अवरोधक की भी सूचना मिली है जो AID, APOBEC3A और APOBEC3B के उत्प्रेरक पॉकेट को लक्षित कर सकता है और प्रत्येक APOBEC एंजाइम [205] के लिए विशिष्ट अवरोधकों के डिजाइन का मार्गदर्शन कर सकता है। छोटे अणु अवरोधकों के अलावा, APOBEC3 गतिविधि को कम करने की अन्य संभावित रणनीतियों में जीन-साइलेंसिंग थेरेपी, ssDNA-युक्त 2′-डीऑक्सीज़ेबुलरिन एनालॉग्स और वैकल्पिक स्प्लिसिंग मॉड्यूलेटर [204] शामिल हैं। बाद वाला दृष्टिकोण संभव है क्योंकि कुछ APOBEC3 आइसोफॉर्म गैर-उत्परिवर्तजन हैं, और SF3B1 निषेध को एक्सॉन 5 स्किपिंग [1] को प्रेरित करके अभिव्यक्ति को गैर-उत्परिवर्तजन APOBEC3B आइसोफॉर्म में स्थानांतरित करने के लिए दिखाया गया है। इसके अतिरिक्त, न्यूक्लियोसाइड अनुपूरण और chk1 निषेध के माध्यम से प्रतिकृति तनाव को कम करने से इन विट्रो में APOBEC3B अभिव्यक्ति को कम करने के लिए दिखाया गया है [90]।

तालिका 6 बायोमार्कर और APOBEC3s की चिकित्सीय क्षमता

तालिका 6 (जारी)

कैंसर चिकित्सा विज्ञान के लिए APOBEC3s का सक्रियण

जबकि APOBEC3s को रोकना कई कैंसरों में फायदेमंद हो सकता है, कुछ संदर्भों में APOBEC3 गतिविधि को बढ़ाने की प्रतीत होने वाली प्रति-सहज रणनीति एक अद्वितीय चिकित्सीय अवसर प्रदान कर सकती है। उदाहरण के लिए, APOEBC3s की लक्षित अतिअभिव्यक्ति इम्यूनोथेरेपी एजेंटों के साथ फायदेमंद हो सकती है। इस दृष्टिकोण का समर्थन करते हुए, APOBEC3B इंडक्शन को मेलेनोमा और स्तन कैंसर के माउस मॉडल में प्रतिरक्षा चेकपॉइंट नाकाबंदी थेरेपी के प्रति प्रतिक्रिया बढ़ाने के लिए दिखाया गया है [164, 187]। यह एपीओबीईसी 3- प्रेरित संवेदीकरण कई सहक्रियात्मक मार्गों (चित्र 5) के माध्यम से हो सकता है। सबसे पहले, APOBEC3s एक उच्च समग्र ट्यूमर उत्परिवर्तन बोझ उत्पन्न कर सकता है, जिससे कुछ ट्यूमर प्रकारों में नियोएपिटोप का गठन और प्रतिरक्षा सक्रियण हो सकता है [187]। दूसरा, पीडी-एल1 अभिव्यक्ति में एपीओबीईसी 3- की मध्यस्थता से वृद्धि इम्यूनोथेरेपी प्रतिक्रिया को भी बढ़ा सकती है [64, 171, 189]। यंत्रवत्, APOBEC3s डीएनए क्षति के माध्यम से PD-L1 अभिव्यक्ति को बढ़ावा दे सकता है जो JNK/c-JUN सिग्नलिंग को सक्रिय करता है [190]। APOBEC3s और IFN- के बीच तालमेल कैंसर कोशिकाओं पर PD-L1 अभिव्यक्ति को और बढ़ा सकता है और इम्यूनोथेरेपी के प्रति संवेदनशीलता को बढ़ा सकता है [206, 207]। चूंकि APOBEC3s उच्च स्तर के डीएनए क्षति को प्रेरित करते हैं, इसलिए कैंसर कोशिकाओं में उनकी लक्षित अतिअभिव्यक्ति साइटोटोक्सिक भी हो सकती है [208]। APOBEC3A का सक्रियण विशेष रूप से इन विट्रो में एपोप्टोसिस का कारण बन सकता है, क्योंकि इसमें APOBEC3s [43, 108] के बीच सबसे अधिक डीमिनेशन गतिविधि है। इसके अलावा, APOBEC3s का लक्षित ओवरएक्प्रेशन विशेष रूप से बिगड़ा हुआ यूरैसिल ग्लाइकोसिलेज़ फ़ंक्शन या एबेसिक साइट सेंसर एचसीईएस के नुकसान वाले ट्यूमर के लिए साइटोटोक्सिक हो सकता है - उत्परिवर्तन जो सिंथेटिक भेद्यता पैदा करेगा [209, 210]। एपीओबीईसी 3-सक्रिय चिकित्साएं जीनोटॉक्सिक दवाओं के उपयोग को भी प्रभावित कर सकती हैं। उदाहरण के लिए, APOBEC3 इंड्यूसर प्लैटिनम-आधारित कीमोथेरेपी और डीडीआर अवरोधकों पर प्रतिक्रिया करने के लिए ट्यूमर को प्राइम कर सकते हैं। अवधारणा के प्रमाण के रूप में, एक इन विट्रो स्तन कैंसर अध्ययन में पाया गया कि कम बेसलाइन अभिव्यक्ति के साथ सेल लाइनों में APOBEC3s को प्रेरित करने से सिस्प्लैटिन के प्रति प्रतिक्रिया में काफी वृद्धि हुई है [188]। तीव्र माइलॉयड ल्यूकेमिया और ओस्टियोसारकोमा सेल लाइनों [52, 191] में लक्षित एटीआर और Chk1/2 अवरोधकों के प्रति प्रतिक्रिया बढ़ाने के लिए APOBEC3s की ओवरएक्प्रेशन को भी दिखाया गया है। इसी प्रकार, APOBEC3B ओवरएक्सप्रेशन ने P53- की कमी वाली कोशिकाओं को CHEK1/2, WEE1 और PARP निषेध [99] के प्रति संवेदनशील बनाया। अग्नाशय के कैंसर कोशिकाओं में APOBEC3A अपग्रेडेशन के साथ PARP अवरोधकों के प्रति संवेदनशीलता में वृद्धि भी देखी गई [157]। कुछ संदर्भों में चिकित्सीय क्षमता होने के बावजूद, APOBEC3 प्रेरण सभी कैंसर में इम्यूनोथेरेपी प्रतिक्रिया की सुविधा नहीं दे सकता है, विशेष रूप से ट्यूमर में जहां उच्च APOBEC3 अभिव्यक्ति इम्यूनोसप्रेशन (तालिका 4) के साथ जुड़ी हुई है। नए चालक उत्परिवर्तन, बढ़ी हुई ट्यूमर विषमता और कीमोथेरेपी प्रतिरोध के जोखिमों को देखते हुए एपीओबीईसी 3- बढ़ाने वाली दवाओं का भी सावधानी से पता लगाया जाना चाहिए। बहरहाल, APOBEC3 गतिविधि का सक्रियण और निषेध दोनों आशाजनक दृष्टिकोण हैं जो कल के नैदानिक ​​​​परिदृश्य के लिए नए उपचार विकल्प बना सकते हैं।

चित्र 5 इम्यूनोथेरेपी के प्रति प्रतिक्रिया बढ़ाने के लिए APOBEC3s का सक्रियण। एपीओबीईसी3 गतिविधि बढ़ने से नियोएपिटोप गठन, पीडी-एल1 अभिव्यक्ति में वृद्धि और प्रतिरक्षा सक्रियण के माध्यम से इम्यूनोथेरेपी प्रतिक्रिया बढ़ सकती है, जैसा कि माउस मॉडल का उपयोग करके अध्ययनों से प्रदर्शित किया गया है।

निष्कर्ष

APOBEC3s कैंसर में प्रमुख उत्परिवर्ती चालक हैं, और APOBEC3A और APOBEC3B संभवतः APOBEC3 सुपरफैमिली के बीच सबसे महत्वपूर्ण उत्परिवर्तक हैं। APOBEC3A और APOBEC3B कई कैंसरों में अत्यधिक अभिव्यक्त होते हैं, और उनकी अभिव्यक्ति उच्च APOBEC3-प्रेरित उत्परिवर्तन बोझ से संबंधित होती है। हालाँकि, परिवार के दोनों सदस्यों को बाहर निकालने के बाद अवशिष्ट डीमिनेशन गतिविधि का पता लगाने से पता चलता है कि अन्य APOBEC3 भी सक्रिय उत्परिवर्तक हैं। प्रत्येक APOBEC3 कैंसर में कैसे योगदान देता है, इसकी बेहतर समझ ट्यूमर एटियलजि को और अधिक स्पष्ट करेगी और APOBEC3s को लक्षित करने के लिए चिकित्सीय रूप से प्रासंगिक हो सकती है।

चित्र. 6 कैंसर में एपीओबीईसी3-मध्यस्थता उत्परिवर्तन के कारण, परिणाम और नैदानिक ​​पहलू। विभिन्न प्रकार के बहिर्जात और अंतर्जात कारक APOBEC3s को प्रेरित कर सकते हैं, जो तब उत्परिवर्तजन और गैर-उत्परिवर्तजन मार्गों के माध्यम से कैंसर के विकास को प्रभावित कर सकते हैं। ये एपीओबीईसी 3-मध्यस्थ प्रभाव नैदानिक ​​​​परिणामों को आकार दे सकते हैं और वर्तमान और भविष्य के चिकित्सीय परिदृश्य दोनों में प्रासंगिक हो सकते हैं

उन कारकों की अधिक व्यापक समझ जो एपीओबीईसी 3-मध्यस्थता उत्परिवर्तन को प्रेरित करती है, कैंसर की रोकथाम की रणनीतियों में भी सुधार ला सकती है। APOBEC3 अभिव्यक्ति के वर्तमान में ज्ञात ट्रिगर्स में वायरल संक्रमण, सूजन और कुछ जीनोटॉक्सिक दवाएं शामिल हैं, हालांकि बढ़ी हुई अभिव्यक्ति अकेले उत्परिवर्तन के उच्च स्तर का कारण नहीं बन सकती है (चित्र 6)। दो-कारक मॉडल में, ssDNA - जो जीनोटॉक्सिक ड्रग एक्सपोज़र, जीनोमिक अस्थिरता आदि से उत्पन्न हो सकता है - APOBEC3s के लिए प्राइम म्यूटेशनल सब्सट्रेट बनाता है और उत्परिवर्तन की सुविधा देता है। यद्यपि उत्परिवर्तन कैंसर में APOBEC3s की भूमिका के लिए केंद्रीय है, APOBEC3s कोशिका चक्र मॉड्यूलेशन, एपिजेनेटिक विनियमन, स्टिंग-निर्भर मेटास्टेसिस और कोशिका मृत्यु अवरोध (छवि 6) जैसे गैर-उत्परिवर्तजन मार्गों के माध्यम से ट्यूमरजेनसिस में भी योगदान दे सकता है। इसके अतिरिक्त, APOBEC3s ट्यूमर प्रतिरक्षा माइक्रोएन्वायरमेंट को नियंत्रित कर सकता है, जिसका प्रभाव कैंसर के प्रकार के अनुसार अलग-अलग होता है। APOBEC3s स्तन, फेफड़े और मूत्राशय के कैंसर में प्रतिरक्षा सक्रियण से जुड़े हुए हैं, जबकि APOBEC3-जिगर कैंसर, गैस्ट्रिक कैंसर और एड्रेनोकोर्टिकल कार्सिनोमा में मध्यस्थता प्रतिरक्षादमन देखा गया है। APOBEC3s के प्रतिरक्षा-मॉड्यूलेटिंग प्रभाव संभावित रूप से रोग के पाठ्यक्रम को प्रभावित करते हैं, लेकिन APOBEC3-मध्यस्थ प्रतिरक्षा सक्रियण हमेशा बेहतर नैदानिक ​​​​परिणामों में तब्दील नहीं होता है क्योंकि चालक उत्परिवर्तन और कोशिका मृत्यु अवरोध जैसे अन्य कारकों का विपरीत प्रभाव हो सकता है। एपीओबीईसी3-मध्यस्थ प्रतिरक्षा सक्रियण, बढ़ा हुआ नियोएपिटोप लोड, और उच्च पीडी-एल1 अभिव्यक्ति इम्यूनोथेरेपी के प्रति प्रतिक्रिया को बढ़ाने के लिए तालमेल बिठा सकते हैं (चित्र 6)। APOBEC3s प्लैटिनम-आधारित उपचारों के प्रति प्रतिक्रिया की सुविधा भी प्रदान कर सकता है। पूर्व-नैदानिक ​​​​अध्ययनों के साथ-साथ कई नैदानिक ​​​​संघों का सुझाव है कि एपीओबीईसी 3 का उपयोग वर्तमान में उपलब्ध इम्यूनोथेरेपी और कीमोथेरेपी के लिए बायोमार्कर के रूप में किया जा सकता है, जबकि एपीओबीईसी 3 सक्रियण के लिए नई रणनीतियां बढ़ी हुई चिकित्सीय प्रतिक्रिया के लिए कुछ ट्यूमर को प्रमुख बना सकती हैं (चित्र 6)।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा के फायदे-प्रतिरक्षा प्रणाली को मजबूत करें

इसके विपरीत, APOBEC3s को रोकने से ट्यूमर का विकास धीमा हो सकता है, सबक्लोन विविधता कम हो सकती है, और कुछ कैंसर और विशिष्ट उपचार प्रकारों के संदर्भ में थेरेपी प्रतिरोध को रोका जा सकता है। APOBEC3s को विभिन्न प्रकार के और मानव ट्यूमर के उच्च अनुपात में अनियमित किया जाता है, इसलिए इन क्षेत्रों में अनुसंधान में काफी संभावनाएं हैं और कई प्रकार के कैंसर के लिए नए उपचार विकल्प सामने आ सकते हैं।

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