चूहों में ऑटिस्टिक-जैसे फेनोटाइप में ASH1L अगुणता परिणाम और ऑटिज़्म स्पेक्ट्रम विकार के लिए एफ़ रिसेप्टर जीन को लिंक करता है
Mar 23, 2022
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युज़े यान, मियाओमियाओ तियान, मेंग ली, वेई ज़िओंग, शिगुओ लियू, जी-सॉन्ग गुआन
परिचय
समूह प्रोटीन मिथाइलेशन का उपयोग एक स्पष्ट आनुवंशिक तंत्र के रूप में किया जाता है जो जीन अभिव्यक्ति और साइलेंसिंग, सेल भेदभाव और जीन ब्लॉटिंग में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। हिस्टोन मिथाइलट्रांसफेरेज़ ASH1L बौद्धिक विकारों से निकटता से संबंधित है,आत्मकेंद्रित. स्पष्ट आनुवंशिक नियामक कारक उच्च-स्तरीय संज्ञानात्मक कार्यों में भाग लेने के लिए अन्तर्ग्रथनी विकास और अन्तर्ग्रथनी प्लास्टिसिटी को समायोजित कर सकते हैं। एक असामान्य तंत्रिका वलय से उत्तराधिकार और कतरनी (अत्यधिक या बहुत कम अन्तर्ग्रथनी) आत्मकेंद्रित का मुख्य रोग तंत्र बन गया है।
सिस्टांचेएक प्रसिद्ध पारंपरिक चीनी दवा है। यह लीवर की रक्षा करता है, किडनी को पोषण देता है और हमारे न्यूरॉन की रक्षा करता है। अल्जाइमर रोग और पार्किंसंस रोग पर इसका बहुत प्रभाव पड़ता है। संक्षेप में, यह न्यूरॉन सुरक्षा के लिए अच्छा है। इसलिए, यह भी अच्छा करता हैआत्मकेंद्रित.
ताज़ाडेजर्ट सिस्टैन्च लाभ
परिणाम
Ash1l नॉकआउट चूहों की भ्रूण में मृत्यु हो गई, लेकिन अगुणित उत्परिवर्ती (Ash1l plus/-) चूहे बच गए। व्यवहार संबंधी प्रयोगों की एक श्रृंखला के माध्यम से, यह पाया गया कि Ash1l plus/- चूहों में ऑटिस्टिक व्यवहार विकार जैसे दोहरावदार व्यवहार विकार, सामाजिक विकार और विकासात्मक विकार, साथ ही चिंताजनक व्यवहार था।
न्यूरोप्रोटेक्शन में कॉस्टैन्च
स्वस्थानी संकरण में दिखाया गया है कि Ash1l मुख्य रूप से व्यक्त किया गया थान्यूरॉन्स. सामान्य चूहों की तुलना में, डेंड्राइटिक स्पाइन का घनत्वन्यूरॉन्स1-महीने पुराने Ash1l plus /- चूहों के कॉर्टिकल और पृष्ठीय स्ट्रैटम क्षेत्रों में काफी वृद्धि हुई थी, जो कम सिनैप्टिक प्रूनिंग फ़ंक्शन के कारण हो सकता है।
इस परिकल्पना की पुष्टि करने के लिए, इन विट्रो कल्चर में, यह पाया गया कि फोटोएक्टिवेटेड में पोस्टीरियर एक्सोन नोड्यूल के उन्मूलन की दरन्यूरॉन्सAsh1l plus/- का माउस मूल कम था। AAV-HSYN-Cre और AAV-EF1A-Dio-EYFP विशिष्ट नॉकआउट न्यूरॉन्स के बाद, Ash1l को श्रवण प्रांतस्था में इंजेक्ट किया गया था, श्रवण प्रशिक्षण के बाद नॉकआउट चूहों में अक्षतंतु नोड्यूल की उन्मूलन दर भी कम थी। इससे पता चलता है कि Ash1l plus/- माउस कॉर्टेक्स में एक न्यूरोनल गतिविधि-निर्भर सिनैप्टिक प्रूनिंग डिसऑर्डर है।
Ash1l मध्यस्थ सिनैप्टिक प्रूनिंग डिसऑर्डर के आणविक तंत्र का पता लगाने के लिए, हमने पाया कि EphA7 जीन में एकल-कोशिका अनुक्रमण द्वारा कई अलग-अलग व्यक्त जीनों के बीच स्पोटियोटेम्पोरल सामान्य अंतर अभिव्यक्ति थी। 1. क्षेत्रीय समानता: श्रवण प्रांतस्था और पृष्ठीय स्ट्रेटम में डाउन-रेगुलेटेड एक्सप्रेशन; 2. समय-आयु की समानता: Ash1l plus/- को 1-महीने और 12-महीने के चूहों दोनों में डाउन-रेगुलेट किया गया था।
न्यूरोप्रोटेक्शन में सिस्टैंच टीसीएम
टाइरोसिन किनसे रिसेप्टर EphA7, एफ्रिन रिसेप्टर सबफ़ैमिली का एक सदस्य, कॉर्टिकल डेवलपमेंट और सिनैप्टिक फ़ंक्शन में भूमिका निभाता है। फ्लोरोसेंटली सक्रिय सेल छँटाई का उपयोग करते हुए, शोधकर्ताओं ने पाया कि सामान्य चूहों द्वारा सक्रिय न्यूरॉन्स ने EphA7 के उच्च स्तर को व्यक्त किया, जबकिन्यूरॉन्ससक्रिय नहीं व्यक्त EphA7 का निम्न स्तर।
सारांश
एएसडी से जुड़े जीन सिनैप्टिक प्रोटीन और एपिजेनेटिक नियामकों के लिए समृद्ध होते हैं। वे क्रोमैटिन मॉड्यूलेटर एएसडी लक्षण कैसे स्थापित करते हैं यह अज्ञात बना हुआ है। हम पाते हैं की अगुणताAsh1lबार-बार होने वाले व्यवहार सहित चिंता और ऑटिस्टिक जैसे व्यवहार को प्रेरित करता है, और सामाजिक व्यवहार को बदल देता है। की विशिष्ट कमीAsh1lअग्रमस्तिष्क समान एएसडी से जुड़े व्यवहार दोषों को प्रेरित करता है। जबकि सीखने की क्षमता बरकरार रहती है, भेदभाव करने की क्षमताAsh1lउत्परिवर्ती चूहों को कम किया जाता है। यंत्रवत्, हटानाAsh1lमेंन्यूरॉन्ससिनैप्स प्रूनिंग घाटे के कारण अत्यधिक सिनेप्स उत्पन्न करता है, विशेष रूप से सीखने के बाद की अवधि के दौरान। अन्तर्ग्रथनी जीन के अपचयन का पता लगाया जाता हैAsh1lउत्परिवर्ती मस्तिष्क। विशेष रूप से, Eph रिसेप्टर A7 को Ash1l . में डाउनग्रेड किया गया हैप्लस /−चूहों को अपने जीन शरीर में EZH2-मध्यस्थता H3K27me3 जमा करके। महत्वपूर्ण रूप से, की सक्रियता बढ़ रही हैEphA7Ash1l . मेंप्लस /−चूहों को अपने लिगैंड, एफ्रिन-ए5 की आपूर्ति करके, सिनैप्स प्रूनिंग को दृढ़ता से बढ़ावा देता है और भेदभाव की कमी को बचाता है। हमारे परिणाम बताते हैं किAsh1lएएसडी के लिए अगुणता एक अत्यधिक प्रवेश जोखिम कारक है, जिसके परिणामस्वरूप सिनैप्स प्रूनिंग डेफिसिट होता है।
