जापानी समुदाय-आधारित जे-एमआईसीसी अध्ययन में मेंडेलियन रैंडमाइजेशन का उपयोग करके उच्च-संवेदनशीलता सी-रिएक्टिव प्रोटीन और किडनी फ़ंक्शन के बीच संबंध का आकलन करना

अमूर्त

पृष्ठभूमि: सूजन को एक गंभीर बीमारी माना जाता है।गुर्दे की बीमारी के लिए जोखिम कारक. हालाँकि, क्या भड़काऊ स्थिति या तो इसका कारण है या परिणाम हैदीर्घकालिक वृक्क रोगविवादास्पद बना हुआ है। हमारा उद्देश्य दोनों के बीच कारण संबंध की जांच करना थाउच्च-संवेदनशीलता सी-रिएक्टिव प्रोटीन(एचएस-सीआरपी) औरअनुमानित ग्लोमेर्युलर निस्पंदन दर(ईजीएफआर) मेंडेलियन रैंडमाइजेशन (एमआर) दृष्टिकोण का उपयोग कर।

विधियाँ:इस अध्ययन में जापान मल्टी-इंस्टीट्यूशनल कोलैबोरेटिव कोहोर्ट स्टडी के कुल 10,521 प्रतिभागियों का विश्लेषण किया गया। हमने आनुवंशिक रूप से निर्धारित hs-CRP के किडनी फ़ंक्शन पर प्रभाव का अनुमान लगाने के लिए दो-नमूना MR दृष्टिकोण (उलटा-भिन्न भारित (IVW), भारित माध्य (WM), और MR-एगर विधि) का उपयोग किया। हमने चार और तीन hs-CRP-संबंधित एकल न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता (SNP) को दो इंस्ट्रूमेंटल चर (IV) के रूप में चुना: IVCRP और IVAsian, जो पहले यूरोपीय और एशियाई आबादी में पहचाने गए SNP पर आधारित थे। IVCRP और IVAsian ने क्रमशः hs-CRP में 3.4% और 3.9% भिन्नता को समझाया।परिणाम:आईवीसीआरपी का उपयोग करते हुए, आनुवंशिक रूप से निर्धारित एचएस-सीआरपी महत्वपूर्ण रूप से संबद्ध नहीं थाईजीएफआरआईवीडब्ल्यू और डब्ल्यूएम विधियों में (एलएन(एचएस-सीआरपी) में प्रति 1 इकाई वृद्धि का अनुमान, 0.000; 95% विश्वास अंतराल [सीआई], −0.019 से 0.020 और −0.003; 95% सीआई, −0.019 से 0.014, क्रमशः)। IVAsian के लिए, हमने IVW और WM विधियों का उपयोग करके समान परिणाम पाए (अनुमान, 0.005; 95% CI, −0.020 से 0.010 और −0.004; 95% CI, −0.020 से 0.012, क्रमशः)। MR-एगर विधि ने भी hs-CRP और eGFR (IVCRP: −0.008; 95% CI, −0.058 से 0.042; IVAsian: 0.001; 95% CI, −0.036 से 0.036) के बीच कोई कारण संबंध नहीं दिखाया।

निष्कर्ष:विभिन्न IVs के साथ हमारे दो-नमूना MR विश्लेषण ने eGFR पर hs-CRP के कारणात्मक प्रभाव का समर्थन नहीं किया।

कीवर्ड: एचएस-सीआरपी; ईजीएफआर; मेंडेलियन यादृच्छिकीकरण अध्ययन;आनुवंशिक महामारी विज्ञान; सूजन

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परिचय

प्रणालीगत सूजन को सबसे गंभीर बीमारियों में से एक माना जाता है।सामान्य दीर्घकालिक बीमारियों के जोखिम कारक, शामिलमधुमेह,1 उच्च रक्तचाप,2 हृदय रोग,3 औरदीर्घकालिक वृक्क रोग(सी.के.डी.)4 सामान्यतः,सी - रिएक्टिव प्रोटीन(सीआरपी) का उपयोग नैदानिक ​​और बुनियादी शोध में प्रणालीगत सूजन के बायोमार्कर के रूप में किया गया है। हालांकि पिछले अनुदैर्ध्य अध्ययनों ने विभिन्न आबादी में सीआरपी स्तरों और सीकेडी के बीच संबंध की जांच की है, लेकिन इस संबंध के कारण-कार्य के साक्ष्य विवादास्पद बने हुए हैं। 5–7 हालांकि, कुछ शोधकर्ताओं ने गुर्दे के कार्य पर सीआरपी-उन्मुख जैविक कार्यों के प्रभाव को प्रदर्शित किया है। 8,9 एक शोधकर्ता ने एक मेटा-विश्लेषण भी प्रकाशित किया है जो सुझाव देता है कि विटामिन डी पूरकता परिसंचारी सीआरपी स्तरों को कम कर सकती है। 10 एक साथ लिया गया, ये अध्ययन सुझाव देते हैं कि सीआरपी पर हस्तक्षेप गुर्दे के कार्य को बेहतर बनाने में मदद कर सकता है।

हाल के वर्षों में,मेंडेलियन यादृच्छिकीकरण(एमआर) दृष्टिकोण ने आनुवंशिक महामारी विज्ञान में बहुत ध्यान आकर्षित किया है। इस पद्धति का सबसे बड़ा लाभ आनुवंशिक वेरिएंट को इंस्ट्रूमेंटल वैरिएबल (जी: IV) के रूप में उपयोग करके अवलोकन डेटासेट से एक्सपोजर (एक्स) और परिणाम (वाई) के बीच एक कारण संबंध की जांच करना है।11 एमआर विश्लेषण का विकास क्रमिक रूप से बाद में हुआएकल न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता की पहचान करनाजीनोम-वाइड एसोसिएशन स्टडीज (GWAS) में (SNP)। अन्य स्वास्थ्य परिणामों की तरह, पिछले GWAS ने क्रोमोसोम 1 में CRP जीन सहित CRP स्तरों से जुड़े SNP की पहचान की।12,13 दिलचस्प बात यह है कि यह ज्ञात है कि सीरम CRP स्तर आनुवंशिक बहुरूपता से प्रभावित होते हैं,14 जो इंगित करता है कि CRP स्तरों से जुड़े SNP लंबे समय तक उच्च=निम्न CRP स्तर के संपर्क को दर्शा सकते हैं। इसलिए, सीरम CRP स्तरों से जुड़े SNP, CRP और कई पैथोफिज़ियोलॉजिकल स्थितियों के बीच कारण संबंधों की जांच करने के लिए IVs के लिए उपयुक्त हैं, और यूरोपीय देशों में वयस्कों के बीच पिछले MR अध्ययनों में उपयोग किए गए हैं।15–17

एशियाई देशों में, पिछले कई दशकों में बड़े पैमाने पर कोहोर्ट अध्ययनों ने मानव जीनोम एकत्र किए हैं और जीनोटाइपिंग की है। कई शोधकर्ताओं ने GWAS का संचालन किया और एशियाई आबादी में CRP स्तरों से जुड़े नए लोकी पाए।18–20 ये अध्ययन शोधकर्ताओं को एशियाई आबादी में CRP-संबंधित SNPs का उपयोग करके MR अध्ययन करने में सक्षम बनाते हैं, जो जातीय मतभेदों के संदर्भ में महत्वपूर्ण प्रतीत होता है। इसलिए, हमने जांच की कि क्या यूरोपीय और एशियाई आबादी में पहचाने गए SNPs के आधार पर दो अलग-अलग IVs का उपयोग करके आनुवंशिक रूप से निर्धारित hs-CRP स्तर, कारणात्मक रूप से संबंधित थेगुर्दा कार्यएमआर पद्धति का उपयोग करने वाली जापानी आबादी में।

विधि

अध्ययन विषय

The study subjects were participants of the Japan Multi-institutional Collaborative Cohort (J-MICC) Study which was conducted in 14 study areas throughout Japan. The purpose of the J-MICC study was to find out the risk factors of cancer and other diseases by examining the relationship between genetic variants, lifestyle habits, blood components, and disease. The eligibility for the J-MICC Study was adults aged 35–69 years living in each study area. The details of the J-MICC Study have been described previously elsewhere and the latest information is available on its website (http:==www.jmicc.com).21,22 The selection process of participants is shown in Figure 1. From the genotyped 14,539 subjects, 26 samples with inconsistent sex information between the questionnaire and an estimate from genotype were excluded. The identity-by-descent method implemented in the PLINK 1.9 software (https:==www.cog-genomics.org=plink2) identified 388 relative pairs (pi-hat >0.1875) and one sample of each pair was excluded. Principal component analysis with a 1,000 Genomes reference panel (phase 3) (http:==www. international genome.org= category=phase-3=) detected 34 subjects whose estimated ancestries were outliers from the Japanese population. The 34 samples were excluded. Among all the remaining 14,091 samples, five subjects withdrew their consent to participate, leaving 14,086 subjects for the final analyses. Of these, the values of serum hs-CRP were available only at three study sites. Therefore, we decided to use a two-sample MR study design, rather than a single sample MR for a smaller dataset. We divided the participants into two groups; 1) 2,503 participants (available for hs-CRP) and 2) 12,501 participants (non-overlapping participants), which are by a basic principle of two-sample MR (nonoverlapping populations with the same ethnicity, similar sex, and age distribution).23 After excluding participants who had an extremely high value for hs-CRP (hs-CRP >3.0 mg=dL, n = 828) and eGFR (eGFR >120 एमएल=मिनट=1.73 एम2, एन=3,647), और एचएस-सीआरपी (एन=8) ​​के लिए परिमाणीकरण की सीमा से कम, कुल 10,521 जापानी (एचएस-सीआरपी के साथ आनुवंशिक जुड़ाव के लिए 1,667 [सीआरपी डाटासेट कहा जाता है] और ईजीएफआर के साथ आनुवंशिक जुड़ाव के लिए 8,854 [ईजीएफआर डाटासेट कहा जाता है]) का इस अध्ययन के दो-नमूना एमआर में विश्लेषण किया गया। इस अध्ययन के सभी प्रतिभागियों से लिखित सूचित सहमति प्राप्त की गई। जे-एमआईसीसी अध्ययन मानव जीनोम और आनुवंशिक अनुक्रमण अनुसंधान के लिए नैतिक दिशानिर्देशों के पालन के साथ आयोजित किया गया था। इस अध्ययन की प्रक्रिया को नागोया यूनिवर्सिटी ग्रेजुएट स्कूल ऑफ मेडिसिन (939-14), ऐची कैंसर सेंटर और सभी शोध संस्थानों की नैतिकता समीक्षा समिति द्वारा अनुमोदित किया गया था

एचएस-सीआरपी और ईजीएफआर का मापन

सभी प्रतिभागियों से सीरम के नमूने एकत्र किए गए। हमने लेटेक्स-एन्हांस्ड नेफेलोमेट्री का उपयोग करके hs-CRP को मापा। सीरम क्रिएटिनिन को एंजाइमेटिक विधि का उपयोग करके मापा गया। कुछ संस्थानों ने जैफ विधि का उपयोग करके सीरम क्रिएटिनिन को मापा और फिर इसे एंजाइमेटिक विधि के समतुल्य मान में बदल दिया। जापानी सोसायटी ऑफ नेफ्रोलॉजी द्वारा प्रस्तावित जापानी समीकरण का उपयोग करके eGFR की गणना की गई: eGFR (mL= min=1.73 m2 )=194 × सीरम क्रिएटिनिन (mg=dL)−1.{{10}}94 × आयु−0.287 (× महिलाओं के लिए 0.739).24

वाद्य चर का चयन

आईवी के लिए उम्मीदवार एसएनपी की सूची तालिका 1 में दी गई है। सबसे पहले, हमने सीआरपी जीन के भीतर चार एसएनपी (आरएस3093077, आरएस1205, आरएस1130864, ​​और आरएस1800947) का चयन किया, जिसका उपयोग पिछले एमआर अध्ययनों में आईवी के रूप में किया गया था।15 इस अध्ययन में, इन एसएनपी को यूरोपीय आबादी में सीआरपी जीन में विविधता प्राप्त करने के लिए न्यूनतम उपसमूह के रूप में चुना गया था और इसे आईवीसीआरपी कहा जाता है। इसके बाद, हमने माना कि एशियाई आबादी में एसएनपी का चयन करना और मूल आईवी विकसित करना आवश्यक है क्योंकि आईवीसीआरपी यूरोपीय मूल के लोगों में पहचाने गए एसएनपी के आधार पर विकसित किया गया था। इसलिए, हमने जीडब्ल्यूएएस कैटलॉग (https:==www.ebi.ac.uk= gwas=) ​​में 'सीआरपी' शब्द खोजा, वेब-आधारित चयन के बाद, हमने अंततः 13 एसएनपी का चयन किया। 151233628 के लिए, कम आरोपण गुणवत्ता (एमएएफ) के कारण<0.05 and r2 < 0.3), this SNP was not included in the original J-MICC dataset. Of the remaining 12 SNPs, 6 SNPs (rs12133641, rs9375813, rs2097677, rs79802086, rs2393791, and rs1169284) were excluded because these SNPs were not significantly associated with hs-CRP in our dataset (P > 0.0042 = 0.05=12). Next, rs814295 (GCKR) and rs429358 (APOE) were likely to have pleiotropic effects on kidney function. rs3093059 was excluded due to the high linkage disequilibrium (LD) with rs3093068 in the CRP dataset (r2 > 0.9). Finally, three SNPs (rs30933068, rs7553007, and rs7310409) were included in our analysis and were called as IVAsian (Table 2).

सांख्यिकीय विश्लेषण

To confirm the cross-sectional association between hs-CRP and eGFR, multiple linear regression analysis was performed with adjustments for sex, age, and study sites. We performed two-sample MR approaches after dividing the participants into two datasets (CRP and eGFR datasets) as described above. Methods for two-sample MR were different from the one-sample MR method, which was described in previous methodological papers.25–27 The inversevariance weighted method (IVW) is a conventional approach to estimating a causal effect on a study outcome from different studies in meta-analysis.25 In the setting of MR analysis, the IVW method can provide a combined estimate weighted using the inverse variances of the causal effect of per-allele. However, this method can be biased when a genetic variant violates the assumptions of MR (eg, pleiotropic effect).27 Therefore, we also performed two other methods (the weighted median (WM) and the MR-Egger method) which can provide consistent estimates even under the weaker assumption.25 The MR-Egger analysis is also useful to detect either both directional pleiotropy or violation of the Instrument Strength Independent of Direct Effect (InSIDE) assumption. Additionally, the F-statistic was calculated for each IV from linear regression analyses to test whether IVs are strongly associated with exposure (referred to as relevance assumption).28 We performed linear regression analyses using the lm function in R and included all SNPs used in each IV in models. An arbitrary threshold of F-statistic >10 का उपयोग इस अध्ययन में कमज़ोर आनुवंशिक उपकरणों के उपयोग से बचने के लिए किया गया था।29 सभी सांख्यिकीय विश्लेषण सॉफ्टवेयर आर संस्करण 3.5.0 (आर फाउंडेशन फॉर स्टैटिस्टिकल कंप्यूटिंग, वियना, ऑस्ट्रिया) का उपयोग करके किए गए थे। विशेष रूप से, दो-नमूना एमआर विश्लेषण के लिए "मेंडेलियन रैंडमाइजेशन" के एक आर पैकेज का उपयोग किया गया था।30