सर्कुलेटिंग जीडीएफ-15 और कार्डियो-रीनल परिणामों और कैनाग्लिफ्लोज़िन के प्रभाव के बीच संबंध: कैनवास परीक्षण के परिणाम
Mar 03, 2022
कैनवस (कैनाग्लिफ्लोज़िन कार्डियोवैस्कुलर असेसमेंट स्टडी) परीक्षण से पता चला है कि सोडियम-ग्लूकोज सह-ट्रांसपोर्टर 2 (एसजीएलटी 2) अवरोधक कैनाग्लिफ्लोज़िन ने दिल की विफलता (एचएफ) के लिए अस्पताल में भर्ती होने के जोखिम को कम कर दिया और प्रगति को धीमा कर दियागुर्दा कार्यउच्च हृदय जोखिम वाले टाइप 2 मधुमेह के रोगियों में गिरावट। इन प्रभावों के लिए अंतर्निहित तंत्र पूरी तरह से समझ में नहीं आता है। कई तंत्रों को शामिल माना जाता है, जिसमें ट्यूबलोग्लोमेरुलर फीडबैक की बहाली, रक्तचाप में कमी, और संवहनी कार्य में सुधार के कारण आफ्टरलोड में कमी के साथ-साथ कार्डियक और में कमी शामिल है।गुर्दासूजन और फाइब्रोसिस।2-7
सिस्टैंच से किडनी/गुर्दे की खराबी में सुधार होगा
वृद्धि विभेदन कारक-15 (GDF-15) एक तनाव-प्रेरित साइटोकाइन है जो विभिन्न अंगों में चोट या ऑक्सीडेटिव तनाव की प्रतिक्रिया में जारी किया जाता है और परिवर्तनकारी वृद्धि कारक- सुपरफैमिली का सदस्य है।8 GDF{{5 }} कार्डियोमायोसाइट्स और संग्रह वाहिनी की कोशिकाओं में जारी किया जाता है। प्रणालीगत परिसंचरण में उच्च GDF-15 स्तर टाइप 2 मधुमेह, क्रोनिक के रोगियों में देखे जाते हैंगुर्दे की बीमारी,और एचएफ या अन्य हृदय रोग। 8,10–14 अवलोकन संबंधी अध्ययनों से यह भी पता चला है कि ऊंचा जीडीएफ -15 एचएफ के विकास के उच्च जोखिम से जुड़ा है औरकिडनी खराबटाइप 2 मधुमेह के रोगियों में क्रोनिक के साथ या बिनागुर्दे की बीमारी.8,15,16 एक मेंडेलियन रैंडमाइजेशन अध्ययन ने सुझाव दिया कि जीडीएफ -15 हृदय रोग की प्रगति में यथोचित रूप से शामिल हो सकता है। 17 इसके अलावा, टाइप 2 मधुमेह जीडीएफ -15 नॉक-आउट चूहों में, एसजीएलटी 2 अभिव्यक्ति समीपस्थ नलिका कम हो जाती है, जिससे SGLT2 और GDF -15 के बीच एक संभावित अंतःक्रिया का सुझाव मिलता है। 18 CANVAS परीक्षण के इस पोस्ट हॉक विश्लेषण में, हमने पहले मूल्यांकन किया कि क्या प्लाज्मा GDF -15 का स्तर प्राथमिक हृदय, HF से जुड़ा है। , तथागुर्दापरिणाम। दूसरा, हमने जीडीएफ-15 स्तरों पर कैनाग्लिफ्लोज़िन उपचार के प्रभाव की जांच की और क्या बेसलाइन प्लाज्मा जीडीएफ-15 या जीडीएफ में शुरुआती बदलाव-15 ने कार्डियोवैस्कुलर, एचएफ, और पर कैनाग्लिफ्लोज़िन के देखे गए लाभकारी प्रभाव की मध्यस्थता की।गुर्दापरिणाम।
खोजशब्द:कैनाग्लिफ्लोज़िन; जीडीएफ-15; गुर्दे और हृदय संबंधी परिणाम; SGLT2 अवरोधक; गुर्दा कार्य;
विधि
मरीजों और अध्ययन डिजाइनइस पोस्ट हॉक विश्लेषण के लिए, हमने CANVAS परीक्षण के दौरान प्राप्त संग्रहीत प्लाज्मा नमूनों का उपयोग किया। इस परीक्षण के डिजाइन, परिणाम और परिणाम पहले प्रकाशित किए जा चुके हैं। संक्षेप में, कैनवस परीक्षण एक यादृच्छिक, प्लेसबो-नियंत्रित, डबल-ब्लाइंड, बहुकेंद्रीय अध्ययन था जिसने हृदय पर कैनाग्लिफ्लोज़िन के प्रभाव का आकलन किया,गुर्दे,टाइप 2 मधुमेह वाले रोगियों में सुरक्षा, और प्रभावकारिता के परिणाम, जिनका हृदय रोग या कई हृदय जोखिम मार्करों का इतिहास था। परीक्षण के दौरान, रक्त और मूत्र के नमूने खोजपूर्ण बायोमार्कर अनुसंधान के लिए संग्रहीत किए गए थे। शामिल करने के लिए पात्र प्रतिभागियों को 100 मिलीग्राम कैनाग्लिफ्लोज़िन, 300 मिलीग्राम कैनाग्लिफ्लोज़िन, या प्लेसबो के साथ इलाज के लिए 1: 1: 1 अनुपात में यादृच्छिक रूप से असाइन किया गया था। कुल मिलाकर, टाइप 2 मधुमेह वाले 24 देशों के 4330 प्रतिभागियों को नामांकित किया गया था। परीक्षण हेलसिंकी की घोषणा के सिद्धांतों के अनुसार आयोजित किया गया था और आवश्यक नियामक अधिकारियों और नैतिकता समितियों द्वारा अनुमोदित किया गया था। सभी प्रतिभागियों ने सूचित सहमति लिखकर प्रदान की है। परीक्षण क्लीनिकलट्र ials.gov (पहचानकर्ता NCT01032629) के साथ पंजीकृत है।
Eligible participants had type 2 diabetes with a hemoglobin A1c level of ≥58 mmol/mol (7.0%) and ≤91 mmol/mol (10.5%) and were either ≥30 years of age with a history of symptomatic atherosclerotic cardiovascular disease or ≥50 years of age with ≥2 risk factors for cardiovascular disease. Risk factors for cardiovascular disease were defined as a duration of diabetes of ≥10 years, systolic blood pressure >140 mm Hg receiving >1 एंटीहाइपरटेन्सिव एजेंट, वर्तमान में धूम्रपान, माइक्रो- या मैक्रोएल्ब्यूमिन्यूरिया, या उच्च घनत्व वाले लिपोप्रोटीन कोलेस्ट्रॉल का स्तर<1 mmol .="" at="" inclusion,="" participants="" also="" needed="" to="" have="" an="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="" (egfr)="" of="">30 एमएल/मिनट प्रति 1.73 वर्ग मीटर और समावेशन के लिए अन्य मानदंडों को पूरा करें।
बायोमार्कर आकलनबेसलाइन पर और सप्ताह 52, 156, और 312 में कैनवास परीक्षण के दौरान प्राप्त संग्रहीत रक्त प्लाज्मा नमूनों का उपयोग जीडीएफ को मापने के लिए किया गया था -15 Elecsys GDF -15 इलेक्ट्रोकेमिलुमिनेसिसेंस इम्यूनोसे (Roche Diagnostics International Ltd, Rotkreuz, का उपयोग करके) स्विट्जरलैंड)। सभी GDF-15 माप 27 फरवरी, 2019 और 8 अगस्त, 2019 के बीच हुए। माप परिवर्तनशीलता का आकलन करने के लिए कुल 405 नमूनों को दो प्रतियों में मापा गया। इन डुप्लिकेट की भिन्नता का गुणांक था<8.2%. we="" also="" assessed="" day-to-day="" laboratory="" variability="" in="" the="" gdf-15="" measurements="" by="" analyzing="" samples="" with="" predefined="" gdf-="" 15="" concentrations="" at="" multiple="" time="" points,="" together="" with="" the="" canvas="" trial="" samples.="" the="" coefficient="" of="" variation="" of="" these="" duplicate="" control="" measurements="" was=""><>
परिणामोंकार्डियोवैस्कुलर परिणाम को गैर-घातक मायोकार्डियल इंफार्क्शन, गैर-घातक स्ट्रोक, या कार्डियोवैस्कुलर कारण के कारण मृत्यु के संयोजन के रूप में परिभाषित किया गया था। एचएफ परिणाम को एचएफ के लिए अस्पताल में भर्ती के रूप में परिभाषित किया गया था, जिसमें बेसलाइन पर एचएफ वाले विषय शामिल थे। समग्रगुर्दापरिणाम को ईजीएफआर, अंतिम चरण की निरंतर 40 प्रतिशत गिरावट के रूप में परिभाषित किया गया थागुर्दे की बीमारी(एक eGFR . के रूप में परिभाषित)<15 ml in="" per="" 1.73 m²="" or="" need="" for="" dialysis="">गुर्दा प्रत्यारोपण) यागुर्देमौत। इन समापन बिंदुओं को पूर्वनिर्धारित और कठोर समापन बिंदु परिभाषाओं का उपयोग करते हुए एक स्वतंत्र निर्णय समिति द्वारा तय किया गया था।
सिस्टैंच से किडनी/गुर्दे के संक्रमण में सुधार होगा
सांख्यिकीय विश्लेषणसामान्य वितरण के साथ बेसलाइन निरंतर चर को एसडी के साथ साधन के रूप में सूचित किया गया था। विषम वितरण वाले बेसलाइन चर को इंटरक्वेर्टाइल रेंज वाले माध्यिका के रूप में सूचित किया गया था। विषम वितरण वाले चर प्राकृतिक लघुगणक थे जिन्हें विश्लेषण से पहले रूपांतरित किया गया था। श्रेणीबद्ध क्रम में चर को प्रतिशत के रूप में सूचित किया गया था। आधारभूत GDF-15 में जोखिम अनुपात प्रति दोहरीकरण का अनुमान बहुचरीय कॉक्स अनुपात जोखिम प्रतिगमन का उपयोग करके लगाया गया था। इसके अलावा, आधारभूत GDF-15 स्तरों को चतुर्थक में वर्गीकृत किया गया था, और प्रत्येक चतुर्थक में जोखिम अनुपात (HR) का अनुमान सामान्य संदर्भ के रूप में पहले चतुर्थक का उपयोग करके लगाया गया था। जीडीएफ-15 और परिणामों के बीच संबंध पर सहसंयोजकों के चरण-वार जोड़ के प्रभाव का आकलन करने के लिए लगातार चार मॉडल बनाए गए थे, जिनमें से प्रत्येक ने अलग-अलग सहसंयोजकों को जोड़ा। पहले मॉडल में, उम्र, लिंग, जाति और यादृच्छिक उपचार असाइनमेंट (कैनाग्लिफ्लोज़िन या प्लेसीबो) शामिल थे। दूसरे मॉडल में, हृदय रोग (हाँ या नहीं), हीमोग्लोबिन A1c, सिस्टोलिक और डायस्टोलिक रक्तचाप, बॉडी मास इंडेक्स और कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन कोलेस्ट्रॉल का इतिहास जोड़ा गया। तीसरे मॉडल ने ईजीएफआर पेश किया (आहार में संशोधन के साथ गणना की गई)गुरदे की बीमारीसूत्र) और, अंतिम मॉडल में, प्राकृतिक लॉग-रूपांतरित मूत्र एल्ब्यूमिन-से-क्रिएटिनिन अनुपात (UACR) को उपर्युक्त सहसंयोजकों में जोड़ा गया था। पूरी तरह से समायोजित मॉडल का उपयोग जीडीएफ 15 और यादृच्छिक उपचार असाइनमेंट, आधारभूत आयु, लिंग, ईजीएफआर, यूएसीआर और हृदय रोग के इतिहास द्वारा परिभाषित उपसमूहों में परिणामों के बीच संबंध के एचआर का अनुमान लगाने के लिए भी किया गया था। हमने जीडीएफ की भेदभावपूर्ण क्षमता का आकलन करने के लिए सी-सांख्यिकी का आकलन किया-15।
कुछ रोगी (<0.5%) had="" missing="" values.="" these="" few="" missing="" values="" in="" continuous="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" means="" of="" the="" respective="" covariate,="" and="" missing="" values="" in="" continuous="" not="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" medians.="" the="" modification="" of="" treatment="" effect="" of="" canagliflozin="" versus="" placebo="" on="" cardiovascular,="" hf,="">गुर्दाकॉक्स आनुपातिक जोखिम प्रतिगमन मॉडल में बेसलाइन जीएफडी-15 के परिणामों का पता लगाया गया। प्लाज्मा जीडीएफ -15 तृतीयक समूह और यादृच्छिक उपचार असाइनमेंट के बीच बातचीत की शर्तों को प्रासंगिक कॉक्स मॉडल में विषमता के परीक्षण के लिए फिट किया गया था। जीडीएफ पर कैनाग्लिफ्लोज़िन बनाम प्लेसीबो के प्रभाव -15 समय के साथ सांद्रता का मूल्यांकन रैखिक मिश्रित-प्रभाव मॉडल का उपयोग करके जीडीएफ -15 में बेसलाइन से परिवर्तन में बीच-समूह अंतर की गणना करके किया गया था। मॉडल में उपचार आवंटन और कारकों के रूप में समय, उपचार आवंटन और समय के बीच एक अंतःक्रियात्मक शब्द शामिल था, और आधारभूत जीडीएफ -15 मूल्य और समय और आधारभूत जीडीएफ -15 मूल्य के बीच बातचीत की अवधि के लिए समायोजित किया गया था। प्रसरण-सहप्रसरण मैट्रिक्स को असंरचित माना गया था (अर्थात, विशुद्ध रूप से डेटा-निर्भर)। बेसलाइन द्वारा उपसमूह विश्लेषण (<30 and="" ≥30 mg/g)="" and="" egfr=""><60 and="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 ="" m²)="" were="" performed="" to="" explore="" the="" consistency="" of="" the="" treatment="" effect="" of="">
प्रत्येक परिणाम के लिए, हमने प्लाज्मा बायोमार्कर स्तरों में परिवर्तन के लिए समायोजन के साथ हटाए गए यादृच्छिक उपचार प्रभाव के प्रतिशत का एक वर्णनात्मक मूल्यांकन भी प्रदान किया, जैसा कि पहले कैनवास परीक्षण में किया गया था। प्रत्येक परिणाम के लिए, समझाया गया उपचार प्रभाव का प्रतिशत था समीकरण का उपयोग करके व्यक्त किया गया: 100 प्रतिशत ×([HR−HRadjusted]/[HR−1])। सभी विश्लेषण एसएएस, संस्करण 9.4 (एसएएस इंस्टीट्यूट, कैरी, एनसी, यूएसए) और स्टाटा, संस्करण 16.1 (स्टाटाकॉर्प कॉलेज स्टेशन, TX, यूएसए) में किए गए थे।
परिणाम
अध्ययन आबादीकैनवास परीक्षण में 4330 प्रतिभागियों में से कुल 3549 (82.0 प्रतिशत) के पास बेसलाइन पर प्लाज्मा उपलब्ध था। इन प्रतिभागियों की आधारभूत विशेषताओं को तालिका 1 में दिखाया गया है। आधारभूत विशेषताओं को यादृच्छिक समूहों के बीच अच्छी तरह से मिलान किया गया था और वे समग्र परीक्षण आबादी के प्रतिनिधि थे। कुल मिलाकर, जनसंख्या की औसत आयु 62.8 वर्ष थी, 33.1 प्रतिशत महिलाएं थीं, 13.3 प्रतिशत का एचएफ का इतिहास था, 59.5 प्रतिशत का हृदय रोग का इतिहास था, औसत बॉडी मास इंडेक्स 32.7 था, मतलब हीमोग्लोबिन ए 1 सी 65.7 मिमीोल / मोल था ( 8.2 प्रतिशत), औसत मधुमेह की अवधि 13.5 वर्ष थी, औसत ईजीएफआर 77.0 एमएल/मिनट प्रति 1.73 वर्ग मीटर था, और औसत जीडीएफ -15 स्तर बेसलाइन पर 1774 पीजी/एमएल था। बेसलाइन ईजीएफआर, यूएसीआर, और उम्र (चित्रा एस 1) को छोड़कर, पियरसन सहसंबंध गुणांक ने बेसलाइन जीडीएफ -15 मूल्यों और कार्डियोवैस्कुलर जोखिम मार्करों के बीच आम तौर पर कमजोर सहसंबंध दिखाया।
बेसलाइन जीडीएफ का संघ-15 कार्डियोवैस्कुलर, एचएफ, किडनी, और सर्व-कारण मृत्यु परिणामों के साथप्रतिभागियों का 6.1 (इंटरक्वेर्टाइल रेंज, 5.8 से 6.3) वर्षों के मध्य के लिए अनुसरण किया गया। अनुवर्ती कार्रवाई के दौरान, 555 (15.6 प्रतिशत), 129 (3.6 प्रतिशत), और 137 (3.9 प्रतिशत) प्रतिभागियों ने कार्डियोवैस्कुलर, एचएफ, औरगुर्दापरिणाम, क्रमशः। रोगी जनसांख्यिकी और यादृच्छिक उपचार के समायोजन के साथ कॉक्स आनुपातिक खतरा प्रतिगमन ने दिखाया कि जीडीएफ में प्रत्येक दोहरीकरण -15 हृदय, एचएफ, और के साथ महत्वपूर्ण रूप से जुड़ा हुआ थागुर्दापरिणाम (तालिका 2)। ईजीएफआर और यूएसीआर सहित जोखिम मार्करों के लिए आगे समायोजन के बाद ये संघ सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण बने रहे, साथ ही बेसलाइन जीडीएफ के प्रति दोहरीकरण के साथ एचआर -15 पूरी तरह से समायोजित मॉडल में 1.2 (95 प्रतिशत सीआई, 1.0‒ 1.3; पी=0।01), 1.5 (95 प्रतिशत सीआई, 1.2-2.0; पी<0.01), and="" 1.5="" (95%="" ci,="" 1.2‒2.0;=""><0.01) for="" the="" cardiovascular,="" hf,="">गुर्दापरिणाम, क्रमशः (तालिका 2)। इसी तरह के परिणाम उपसमूह विश्लेषण में उपचार असाइनमेंट, आयु, लिंग, यूएसीआर, ईजीएफआर, और कार्डियोवैस्कुलर, एचएफ, और कार्डियोवैस्कुलर बीमारी के इतिहास द्वारा प्राप्त किए गए थे।गुर्दापरिणाम (चित्र 1)। जब बेसलाइन जीडीएफ-15 का विश्लेषण एक श्रेणीगत चर के रूप में किया गया था, तो जीडीएफ का उच्चतम चतुर्थक-15 2- और 3-एचएफ के बढ़े हुए जोखिमों से जुड़ा था औरगुर्दापरिणाम, क्रमशः, पूरी तरह से समायोजित मॉडल (तालिका 2) में। एक अतिरिक्त विश्लेषण में, हमने देखा कि बेसलाइन जीडीएफ -15 का प्रत्येक दोहरीकरण उपसमूहों के समान परिणामों के साथ पूरी तरह से समायोजित मॉडल में 1.3 (95 प्रतिशत सीआई, 1.1‒1.5) के संबंधित एचआर के साथ सर्व-कारण मृत्यु दर से जुड़ा था। (तालिका S1 और चित्र S2)। प्रत्येक परिणाम के लिए मॉडलों के सी-सांख्यिकी के आकलन ने मध्यम से अच्छे रोगसूचक प्रदर्शन (तालिका S2) को दिखाया।
बेसलाइन प्लाज्मा जीडीएफ-15 स्तरों द्वारा कार्डियोवैस्कुलर, एचएफ और किडनी के परिणामों पर कैनाग्लिफ्लोज़िन का प्रभावउपलब्ध GDF-15 सांद्रता वाले CANVAS प्रतिभागियों के इस समूह में, canagliflozin ने जोखिम को कम कियागुर्दापरिणाम 44 प्रतिशत (एचआर, 0.56 [95 प्रतिशत सीआई, 0.40‒0.79; पी<0.01]) compared="" with="" placebo.="" the="" hrs="" for="" the="" cardiovascular="" and="" hf="" outcomes="" were="" 0.91="" (95%="" ci,="" 0.76‒1.08;="" p="0.28)" and="" 0.82="" (95%="" ci,="" 0.58‒="" 1.17;="" p="0.28)," respectively.="" there="" was="" no="" evidence="" that="" the="" effect="" size="" of="" canagliflozin="" for="" cardiovascular,="" hf,="">गुर्दा outcomes varied by the baseline level of GDF-15 (all P values for heterogeneity >0.07; चित्र 2)।
प्लाज्मा GDF पर कैनाग्लिफ्लोज़िन का प्रभाव-15 प्लेसीबो समूह में, GDF-15समय के साथ सांद्रता में वृद्धि हुई (चित्र 3)। कैनाग्लिफ्लोज़िन ने इस वृद्धि को कम कर दिया, जिसके परिणामस्वरूप जीडीएफ में मामूली न्यूनतम-वर्गों का अंतर −3.4 प्रतिशत (95 प्रतिशत सीआई, -6.5 प्रतिशत से -0.3 प्रतिशत; पी{{1{{ 32}}}}.032) 3 साल पर और -7.1 प्रतिशत (95 प्रतिशत सीआई, -11.6 प्रतिशत से -2.4 प्रतिशत; पी=0.004) 6 साल पर (चित्र 3)। सभी मापों पर विचार करते हुए, कैनाग्लिफ्लोज़िन और प्लेसीबो के बीच अनुवर्ती कार्रवाई के दौरान कम से कम वर्गों का मतलब अंतर -3.7 प्रतिशत (95 प्रतिशत सीआई, -6.3 प्रतिशत से -1.0 प्रतिशत; पी =0.007) था। जीडीएफ में अंतर पर प्लेसीबो की तुलना में कैनाग्लिफ्लोज़िन का प्रभाव -15 ओवरटाइम बेसलाइन यूएसीआर द्वारा परिभाषित उपसमूहों में सुसंगत था<30 or="" ≥30 mg/g="" or="" egfr=""><60 or="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 m2="">
उपचार प्रभाव का अनुपात GDF में परिवर्तन द्वारा समझाया गया है-15कार्डियोवैस्कुलर, एचएफ, और पर उपचार प्रभावों के अनुपात का विश्लेषणगुर्दापरिणाम, प्लाज्मा बायोमार्कर में परिवर्तन द्वारा समझाया गया है, यह दर्शाता है कि जीडीएफ में परिवर्तन {{0}} ने इन परिणामों पर कैनाग्लिफ्लोज़िन के प्रभावों की व्याख्या नहीं की (प्रभाव का अनुपात 0.1 प्रतिशत, 2.3 प्रतिशत और 2.3 प्रतिशत समझाया गया) कार्डियोवैस्कुलर, एचएफ, औरगुर्दापरिणाम, क्रमशः)।
बहसजीडीएफ को परिचालित करना-15 सूजन और सेलुलर चोट का एक मार्कर है और टाइप 2 मधुमेह, क्रोनिक . के रोगियों में बढ़ जाता हैगुर्दे की बीमारी, और एचएफ। कैनवस परीक्षण के इस पोस्ट हॉक विश्लेषण में, हम प्रदर्शित करते हैं कि उच्च हृदय जोखिम वाले टाइप 2 मधुमेह वाले रोगियों में, जीडीएफ के परिसंचारी स्तर में वृद्धि हुई है -15 हृदय, एचएफ, औरगुर्दापरिणाम। हमने यह भी प्रदर्शित किया कि कैनाग्लिफ्लोज़िन ने समय के साथ जीडीएफ-15 में वृद्धि को कम कर दिया, हालांकि 3 निर्धारित परिणामों पर कैनाग्लिफ्लोज़िन के सुरक्षात्मक प्रभाव के अनुपात को जीडीएफ में मामूली कमी से नहीं समझाया जा सकता है-15। पूर्व के अध्ययनों ने पहले ही जीडीएफ-15 और कार्डियोवैस्कुलर और . के बीच संबंध की जांच की हैगुर्दाटाइप 2 मधुमेह के रोगियों में परिणाम के साथ या बिनागुर्दे की बीमारी.8,16 हम इन निष्कर्षों की पुष्टि करते हैं और उच्च कार्डियोवैस्कुलर जोखिम वाले टाइप 2 मधुमेह वाले विभिन्न जातियों के रोगियों की एक बड़ी, विषम आबादी तक विस्तार करते हैं, जिनका इलाज समकालीन दिशानिर्देशों के अनुसार किया गया था। हमने यह भी दिखाया कि ये संघ आधारभूत जनसांख्यिकीय और नैदानिक प्रयोगशाला मापदंडों द्वारा परिभाषित विभिन्न रोगी उपसमूहों के अनुरूप थे। विभिन्न आबादी में पिछले निष्कर्षों के साथ हमारे परिणामों की तुलना प्रतिकूल कार्डियो के लिए बेसलाइन जीडीएफ -15 के पूर्वानुमान संबंधी मूल्य पर प्रकाश डालती है-गुर्दापरिणाम।
GDF-15 नॉक-आउट डायबिटिक चूहों के मॉडल में पिछले प्रायोगिक अध्ययन ने ट्यूबलर SGLT2 अभिव्यक्ति में कमी के कारण ग्लाइकोसुरिया में वृद्धि की सूचना दी, यह सुझाव देते हुए कि, निम्न GDF-15 स्तरों पर, SGLT2 गतिविधि को कम किया जा सकता है।18 आकलन करने के लिए क्या इन प्रायोगिक निष्कर्षों के चिकित्सीय निहितार्थ हैं, हमने आधारभूत जीडीएफ -15 स्तरों के अनुसार कैनाग्लिफ्लोज़िन के प्रभाव का आकलन किया और हृदय, एचएफ, और पर कैनाग्लिफ्लोज़िन के लगातार प्रभावों का अवलोकन किया।गुर्दापरिणाम, आधारभूत GDF-15 स्तरों पर ध्यान दिए बिना। जबकि सापेक्ष जोखिम में कमी सुसंगत थी, कार्डियोवैस्कुलर, एचएफ, और को रोकने में कैनाग्लिफ्लोज़िन के पूर्ण लाभगुर्दाइन प्रतिभागियों के बीच उच्च निरपेक्ष जोखिम के कारण बेसलाइन GDF-15 स्तरों के उच्चतम तृतीयक में परिणाम अधिक थे।
तंत्र यह बताता है कि कैसे एसजीएलटी 2 अवरोधक कार्डियोवैस्कुलर और को कम करते हैंगुर्दाघटनाएँ महान शोध रुचि का क्षेत्र है। एक सामान्य भड़काऊ और ऊतक चोट तनाव मार्कर के रूप में, यह दिलचस्प है कि कैनाग्लिफ्लोज़िन द्वारा जीडीएफ -15 के स्तर को मामूली रूप से कम किया गया था। ये प्रभाव 3 साल के उपचार के बाद स्पष्ट हो गए और संरक्षित और बिगड़ा हुआ रोगियों में संगत थेगुर्दा कार्य. ये परिणाम एम्पाग्लिफ्लोज़िन के एक पूर्व अध्ययन के विपरीत हैं, जिसमें बताया गया था कि एम्पाग्लिफ्लोज़िन ने जीडीएफ-15 के स्तर को बढ़ा दिया।20 हालांकि, हमारे परीक्षण और एम्पाग्लिफ्लोज़िन अध्ययन के बीच महत्वपूर्ण अंतर हैं। सबसे पहले, हमारा अध्ययन बहुत बड़ा था, जिसमें पूर्व अध्ययन में केवल 72 की तुलना में 3549 रोगी शामिल थे। इसके अलावा, हमने कैनाग्लिफ्लोज़िन के प्रभाव की तुलना एक प्लेसबो से की, जबकि पूर्व के अध्ययन में एक नियंत्रण समूह शामिल नहीं था। हालांकि कैनाग्लिफ्लोज़िन ने जीडीएफ को मामूली रूप से कम कर दिया -15, जीडीएफ में बदलाव के लिए कैनाग्लिफ्लोज़िन के उपचार प्रभाव को समायोजित करते हुए -15 ने प्रदर्शित किया कि जीडीएफ -15 ने कार्डियोवैस्कुलर, एचएफ और पर कैनाग्लिफ्लोज़िन के सुरक्षात्मक प्रभाव की व्याख्या नहीं की।गुर्दापरिणाम। इस प्रकार, हालांकि जीडीएफ-15 एक रोगसूचक मार्कर है, कैनाग्लिफ्लोज़िन के लाभकारी प्रभावों की जीडीएफ द्वारा प्रतिनिधित्व किए गए आणविक मार्गों के माध्यम से मध्यस्थ होने की संभावना नहीं है-15।
किडनी/गुर्दे की बीमारी में सुधार करेगा सिस्टैन्च
जीडीएफ-15 प्रतिकूल कार्डियोवैस्कुलर से कैसे जुड़ा है और . के लिए डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग मार्गगुर्दापरिणामों को अपूर्ण रूप से समझा जाता है, लेकिन यह माना जाता है कि प्रभाव को विभिन्न मार्गों द्वारा मध्यस्थ किया जा सकता है, जैसे ग्लियल सेल-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक रिसेप्टर-जैसे, एंडोथेलियल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़, एसएमएडी 2, और 7, और परमाणु कारक-कप्पा बी.21 -23 कुछ अध्ययनों से संकेत मिलता है कि जीडीएफ -15 क्षति की स्थिति में जारी किया जाता है और अंतरालीय फाइब्रोसिस के क्षीणन के माध्यम से एक निवारक भूमिका निभा सकता है।गुर्देऔर अतिवृद्धि को रोकता है और हृदय के घावों के गठन को कम करता है। 23-27 यह स्पष्ट नहीं है कि विभिन्न रोगों में जीडीएफ के प्रसार में वृद्धि -15 आगे की क्षति को रोकने के लिए चोट की प्रतिक्रिया है या हृदय की रक्षा करने में विफलता का प्रतीक है औरगुर्दा।जीडीएफ-15 मधुमेह, कैंसर, हृदय रोग, और ऑटोइम्यून बीमारियों सहित विभिन्न पुरानी बीमारियों में ऊंचा है, यह सुझाव देता है कि यह कई बीमारियों के पैथोफिज़ियोलॉजी में शामिल है। 10,28-31 क्योंकि जीडीएफ-15 अलग-अलग में ऊंचा है रोग, नैदानिक मार्कर के रूप में GDF-15 की नैदानिक उपयोगिता सीमित है। हालांकि, जीडीएफ -15 को इन विभिन्न रोगों में नैदानिक समापन बिंदुओं की भविष्यवाणी करने के लिए दिखाया गया है जो एक रोगसूचक जोखिम मार्कर के रूप में इसकी उपयोगिता को दर्शाता है।
इस शोध की कुछ सीमाएं हैं। पहला, क्योंकि अध्ययन की रूपरेखा पोस्ट हॉक थी, GDF-15 और परिणामों के बीच किसी कार्य-कारण का अनुमान नहीं लगाया जा सकता है। यह संभावना है, जैसा कि मध्यस्थता विश्लेषण के साथ दिखाया गया है, कि जीडीएफ -15 अन्य आणविक मार्गों को दर्शाता है जो कार्डियोवैस्कुलर, एचएफ, और को रोकने के लिए मध्यस्थ प्रभाव हैं।गुर्दाआयोजन। दूसरा, हालांकि हमने एक बड़े बहुकेंद्रीय नैदानिक परीक्षण के दौरान प्राप्त नमूनों को मापा, परिणाम केवल कैनवस परीक्षण समूह के समान विशेषताओं वाले रोगियों पर लागू किए जा सकते हैं। हालांकि, उपसमूह विश्लेषण में निरंतरता और साहित्य में लगातार निष्कर्ष कार्डियोवैस्कुलर, एचएफ, और के लिए जोखिम मार्कर के रूप में जीडीएफ -15 की सामान्यता का समर्थन करते हैं।गुर्दापरिणाम। अंत में, कैनाग्लिफ्लोज़िन समूह में जीडीएफ-15 में क्षीणन 3 साल के अनुवर्ती कार्रवाई के बाद प्लेसीबो समूह की तुलना में कैनाग्लिफ्लोज़िन के उपचार प्रभाव के बजाय बेहतर रोग स्थिति का परिणाम हो सकता है। अंत में, हम कार्डियोवैस्कुलर, एचएफ, और . के साथ जीडीएफ -15 के पूर्वानुमान संबंधी जुड़ाव की पुष्टि करते हैंगुर्दाटाइप 2 मधुमेह और स्थापित हृदय रोग या उच्च हृदय जोखिम वाले रोगियों में परिणाम। इसके अलावा, कैनाग्लिफ्लोज़िन के साथ उपचार ने समय के साथ जीडीएफ की ऊंचाई को कम कर दिया-15। यह प्रभाव इनपेशेंट उपसमूहों में सुसंगत था लेकिन कार्डियोवैस्कुलर, एचएफ, या पर कैनाग्लिफ्लोज़िन के सुरक्षात्मक प्रभाव की व्याख्या नहीं करता था।गुर्दापरिणाम।
