ऑटोफैगी-लाइसोसोमल पाथवे पार्किंसंस रोग में संभावित चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में

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सार:सेलुलर गुणवत्ता नियंत्रण प्रणालियों ने हाल के दशकों में बहुत अधिक ध्यान आकर्षित किया है। इनमें से, ऑटोफैगी एक प्राकृतिक आत्म-संरक्षण तंत्र है जो लगातार विषाक्त सेलुलर घटकों को समाप्त करता है और एक एंटी-एजिंग प्रक्रिया के रूप में कार्य करता है। यह कोशिका अस्तित्व के लिए और होमोस्टैसिस को संरक्षित करने के लिए महत्वपूर्ण है। कई सेल-प्रकार-आश्रित विहित या गैर-कैनोनिकल ऑटोफैगी पथों को लक्षित सब्सट्रेट के संबंध में चयनात्मकता की अलग-अलग डिग्री दिखाते हुए सूचित किया गया है। यहां, हम ऑटोफैगी मशीनरी की एक अद्यतन समीक्षा प्रदान करते हैं और पार्किंसंस रोग पर विशेष ध्यान देने के साथ, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में ऑटोफैगी के विभिन्न रूपों की भूमिका पर चर्चा करते हैं। हम हाल के निष्कर्षों का वर्णन करते हैं जिन्होंने पार्किंसंस रोग की प्रगति के पाठ्यक्रम को बदलने के लिए ऑटोफैगी को लक्षित करने वाली चिकित्सीय रणनीतियों के प्रस्ताव को जन्म दिया है।

कीवर्ड:स्वरभंग; लाइसोसोम; न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग; पार्किंसंस रोग; स्वरोगक्षमता

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1 परिचय

हालांकि पार्किंसंस रोग (पीडी) के कुछ तत्वों का वर्णन बहुत पहले किया गया था, इस बीमारी का पहला स्पष्ट चिकित्सा विवरण 1817 में जेम्स पार्किंसन [1] द्वारा प्रकाशित किया गया था। तब से, न्यूरोपैथोलॉजिकल और एनाटोमोपैथोलॉजिकल परिवर्तनों [2-5] के संदर्भ में, इस जटिल बीमारी के अंतर्निहित रोगजनन और रोग संबंधी तत्वों को समझने के लिए पर्याप्त प्रयास किए गए हैं। पीडी आनुवंशिक, पर्यावरण, आणविक और सेलुलर घटकों सहित विषम कारक कारकों के साथ एक बहुक्रियात्मक बीमारी है। पीडी को मोटर और गैर-मोटर संकेतों और लक्षणों के व्यापक स्पेक्ट्रम की विशेषता है। उनमें आराम कांपना, ब्रैडीकिनेसिया, पोस्टुरल अस्थिरता/अस्थिर चाल, और कठोरता, मानसिक विकारों के साथ, नींद संबंधी विकार, डिसऑटोनोमिक विकार, दर्द, एनोस्मिया और संज्ञानात्मक विकार शामिल हैं। मोटर संकेत मुख्य रूप से मूल नाइग्रा पार्स कॉम्पेक्टा (एसएनपीसी) में डोपामिनर्जिक (डीए) न्यूरॉन्स के नुकसान और लेवी निकायों (एलबी) और लेवी न्यूराइट्स (एलबी) और लेवी न्यूराइट्स में एकत्रित और मिसफॉल्ड -सिन्यूक्लिन (सी-सिन) के इंट्रासेल्युलर समावेशन के परिणामस्वरूप होते हैं। एलएन) न्यूरॉन्स में [3,6] (चित्र 1; परिभाषा के लिए परिशिष्ट देखें)।

पीडी के लक्षण उम्र के साथ धीरे-धीरे विकसित होते हैं।एक सिस्टैंच क्या है?वे एक हाथ में हल्का कंपन और शरीर में अकड़न की भावना के साथ शुरू कर सकते हैं; ब्रैडीकिनेसिया अक्सर होता है। हाल के अध्ययन इस बात की पुष्टि करते हैं कि 65 वर्ष की आयु से 3 प्रतिशत से अधिक सामान्य जनसंख्या पीडी से प्रभावित है। 5 प्रतिशत -10 प्रतिशत मामलों में, हालांकि, पीडी के लक्षण पहले दिखाई देते हैं; इसे यंग-ऑनसेट पीडी (वाईओपीडी) कहा जाता है। पुरुषों में महिलाओं की तुलना में पीडी विकसित होने की संभावना 50 प्रतिशत अधिक होती है, लेकिन महिलाओं के लिए जोखिम उम्र के साथ बढ़ता प्रतीत होता है।

चित्र 1. पार्किंसंस रोग में न्यूरोपैथोलॉजिकल निष्कर्ष। (ए, बी) एक नियंत्रण रोगी (ए) और पीडी (बी) के साथ एक रोगी से पोस्टमार्टम मेसेन्फेलॉन और पोन्स: डोपामिनर्जिक निषेध के कारण एसएन बी में पीला दिखाई दिया। (सी), एसएन, एच एंड ई धुंधला (× 250)। (डी): एक कॉर्टिकल न्यूरॉन में एलबी का एच एंड ई धुंधला (× 250)। काला तीर एक LB दिखाता है। पाठ में वर्णित संक्षिप्ताक्षर: H&E, hematoxylin, और eosin।

पीडी का मूल कारण काफी हद तक अज्ञात है।bioflavonoidsपीडी के कुछ मामलों को आनुवंशिक उत्परिवर्तन से जोड़ा गया है, लेकिन इस बीमारी के स्पष्ट वंशानुगत कारणों को स्थापित करना मुश्किल है। दरअसल, पीडी के केवल 15 प्रतिशत रोगियों में बीमारी का पारिवारिक इतिहास होता है। कुछ जीन रोग के विशिष्ट, विशिष्ट, या दुर्लभ रूपों से जुड़े हुए हैं, जिनमें किशोर या वयस्क-शुरुआत, जल्दी या देर से, ऑटोसोमल रिसेसिव, प्रमुख, या एक्स-लिंक्ड रूप [4, 7-9] शामिल हैं। विशेष जातीय समूहों से जुड़े कारक जोखिम कारकों की भी पहचान की गई है। पीडी से अक्सर जुड़े जीनों में GBA, LRRK2, PRKN, SNCA, ATP13A2, ATP10B, DI -1, DNAIC6, FBXO7, HTRA2, MAPT, PINK1, PLA2G6, VPS35, और VPS13C[4,{{19} शामिल हैं। }]. इनमें से अधिकांश जीन प्रोटीन को एनकोड करते हैं जो या तो प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष रूप से गुणवत्ता नियंत्रण तंत्र से जुड़े होते हैं जो सेल होमियोस्टेसिस, वेसिकुलर ट्रांसपोर्ट पाथवे, ऑटोफैगी प्रक्रियाओं और एंडो-लाइसोसोमल सिस्टम को बनाए रखने में महत्वपूर्ण होते हैं। अन्य आनुवंशिक परिवर्तन भी पीडी के साथ जुड़े हुए हैं, जिनमें एपिजेनेटिक परिवर्तन शामिल हैं, जैसे डीएनए मिथाइलेशन, क्रोमैटिन रीमॉडेलिंग, हिस्टोन संशोधन, माइक्रोआरएनए और लंबे गैर-कोडिंग आरएनए [4,14]।

2. रोगजनन और रोगविज्ञान

क्लिनिकोपैथोलॉजिकल अध्ययन एसएनपीसी के वेंट्रोलेटरल क्षेत्र से पीडी की धीमी प्रगति को प्रकट करते हैं, बाद में अन्य मस्तिष्क क्षेत्रों में फैल गए [15]। एसएनपीसी के भीतर डीए न्यूरॉन्स के अध: पतन की प्रगति होने पर पीडी के नैदानिक ​​​​लक्षण पता लगाने योग्य हो जाते हैं। LBs न्यूरोनल क्षति के स्थलों पर देखे जाते हैं (चित्र 1)। सामान्य शरीर क्रिया विज्ञान में, इन संरचनाओं में जमा -syn एंडोसाइटोसिस में केंद्रीय कार्य करता है; पुटिका तस्करी; डोपामाइन का संश्लेषण, भंडारण और रिलीज; सीए 2 प्लस होमियोस्टेसिस; सूक्ष्मनलिका गतिकी; और अन्य प्रक्रियाएं [16]। इस प्रकार, न्यूरोनल गतिविधि पूरी तरह से -सिन पर निर्भर है, और माइटोकॉन्ड्रियल होमियोस्टेसिस पर भी। यद्यपि -सिन मुख्य रूप से साइटोसोलिक ईोसिनोफिलिक एलबी में मौजूद है, यह पोस्ट-मॉर्टम पीडी दिमाग में माइटोकॉन्ड्रिया, लाइसोसोम और अन्य जीवों में भी पाया गया है। परिधीय, आंतों और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (सीएनएस) में एलबी की उपस्थिति को पीडी [17,18] के मोटर और गैर-मोटर दोनों लक्षणों में फंसाया गया है।सिस्टैंच खरीदें-सिन अनुक्रम या अन्य रोग संबंधी अपमानों में बिंदु उत्परिवर्तन ओलिगोमर्स के गठन की ओर ले जाते हैं, जो तब बड़े समुच्चय के रूप में एक साथ समूहित हो सकते हैं। ये समुच्चय न्यूरॉन्स में कई सेलुलर और आणविक मार्गों को बदल सकते हैं - विशेष रूप से ऑटोफैगी और प्रोटीसोमल प्रक्रियाओं को शामिल करते हैं, जैसे कि माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन, वेसिकल ट्रैफिकिंग, ऑर्गेनेल और प्रोटीन क्षरण - ये सभी न्यूरोडीजेनेरेशन की ओर ले जाते हैं। इसके बाद, न्यूरोडीजेनेरेशन के परिणामस्वरूप, ओ-सिन समुच्चय एसएन में जमा हो जाते हैं, जहां वे माइक्रोग्लिया [19] को सक्रिय करते हैं। यह बेकाबू सक्रियण प्रो-भड़काऊ संकेत उत्पन्न कर सकता है [20] जो एक महत्वपूर्ण सीमा तक पहुंचने पर आगे न्यूरोडीजेनेरेशन का कारण बन सकता है।

सिस्टैन्च एंटी-एजिंग कर सकता है

2.1. पीडी . के न्यूरोसाइकिएट्रिक मैनिफेस्टेशन

पीडी का निदान करने के लिए कोई विशिष्ट परीक्षण मौजूद नहीं है। नतीजतन, निदान चिकित्सा इतिहास, संकेतों और लक्षणों की समीक्षा, और एक न्यूरोलॉजिकल और शारीरिक परीक्षा (बॉक्स 1) पर आधारित है। पीडी के मोटर लक्षण आमतौर पर 60 साल की उम्र [21] के आसपास शुरू होते हैं, लेकिन वाईओपीडी दुर्लभ नहीं है, खासकर कुछ वंशानुगत रूपों [22] में। एकतरफा या असममित ब्रैडीकिनेसिया और/या आराम कांपना रोग के पहले लक्षण हैं [23]। रेस्ट कंपकंपी शिथिल मांसपेशियों में मौजूद होती है और क्रिया और नींद के दौरान गायब हो जाती है। मानसिक गणना से इसे बढ़ाया जा सकता है। ब्रैडीकिनेसिया, गति की धीमी गति और आयाम या गति में कमी से परिभाषित, दोहराए जाने वाले आंदोलनों, माइक्रोग्राफी, छोटे-कदम की चाल, और भाषण कठिनाइयों (हाइपोफ़ोनिया और डिसरथ्रिया) के साथ कठिनाइयों की ओर जाता है, जो रोग के विकसित होने पर उभरेगा।सिस्टैंचकठोरता दर्द का कारण बन सकती है और पोस्टुरल विकृति (थोराकोलंबर स्पाइनल फ्लेक्सन) में योगदान कर सकती है। अकिनेसिया, कंपकंपी और हाइपरटोनिया के द्विपक्षीय विस्तार के साथ प्रगति धीमी है, इसके बाद पोस्टुरल अस्थिरता, चाल का जमना, गिरना और कुछ रोगियों में कैंप्टोकॉर्मिया होता है। कुछ गैर-मोटर संकेत (प्रीमोटर) पहले मोटर लक्षणों से कई साल पहले हो सकते हैं; इनमें अवसाद, हाइपोस्मिया, कब्ज, या तेजी से आंखों की गति नींद विकार [24] शामिल हैं। पीडी की शुरुआत से चिंता और उदासीनता मौजूद हो सकती है, जबकि गंभीर डिसऑटोनोमिया (ऑर्थोस्टेटिक हाइपोटेंशन, डिट्रसर हाइपरएक्टिविटी के कारण मूत्र रोग), नींद का विखंडन, संज्ञानात्मक विकार (डिसेक्सुअल डिसऑर्डर), और मतिभ्रम बाद में सामने आते हैं, और स्वायत्तता के नुकसान में योगदान करेंगे [ 24,25]।

2.2. पीडी और नैदानिक ​​प्रबंधन के लिए वर्तमान उपचार

रोगसूचक उपचार वर्तमान में उपलब्ध एकमात्र नैदानिक ​​विकल्प है [26], जिसमें डोपामिनर्जिक घाटे की भरपाई के लिए उपचारों का लक्ष्य रखा गया है। डोपामिनर्जिक दवाएं (डोपा-डिकारबॉक्साइलेज इनहिबिटर, डोपामिनर्जिक एगोनिस्ट, या मोनोमाइन ऑक्सीडेज-टाइप बी इनहिबिटर से जुड़ी लेवोडोपा), व्यक्तिगत रूप से या पॉली-थेरेपी रेजिमेंस में उपयोग की जाती हैं, रोग के शुरुआती चरणों के दौरान बहुत कुशल होती हैं। हालांकि, वर्ष की प्रगति के रूप में प्रबंधन अधिक कठिन हो जाता है। दरअसल, डोपामिनर्जिक उपचार, जो मोटर संकेतों में सुधार करते हैं, बहुत अक्षम करने वाली जटिलताएं हो सकती हैं। लेवोडोपा उपचार [27] के कई वर्षों के बाद पहनने की घटना (खुराक की विफलता का अंत) और डिस्केनेसिया होता है। आवेग नियंत्रण विकार (पैथोलॉजिकल जुआ या खरीदारी, अति कामुकता; [28], मतिभ्रम, या मनोविकृति भी डोपामिनर्जिक उपचार को जटिल कर सकती है, और अधिक बार डोपामाइन एगोनिस्ट के साथ सामना किया जाता है [29]। अन्य उपचार, जिनमें कैटेचोल-ओ-मिथाइलट्रांसफेरेज़ इनहिबिटर शामिल हैं, जो डिस्केनेसिया के लिए मोटर के उतार-चढ़ाव या अमांताडाइन का इलाज करते हैं [26] बाद में बीमारी के बढ़ने पर उपयोग किया जा सकता है। दूसरी पंक्ति का उपचार (निरंतर चमड़े के नीचे का जलसेक) एपोमोर्फिन का, ड्रोक्सिडोपा जेल का निरंतर जेजुनल प्रशासन, द्विपक्षीय सबथैलेमिक परमाणु उत्तेजना) प्रस्तावित है जब मोटर में उतार-चढ़ाव और डिस्केनेसिया महत्वपूर्ण हो जाते हैं [30]। इन उपचारों का उद्देश्य स्थिर स्ट्राइटल डोपामिनर्जिक उत्तेजना प्राप्त करना है लेकिन रोग की प्रगति पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है। इसके अलावा, कुछ अक्षीय लक्षण (डिसार्थ्रिया, पोस्टुरल अस्थिरता) डोपा-संवेदनशील नहीं हैं, और गैर-मोटर के नैदानिक ​​​​प्रबंधन लक्षण कठिन रहते हैं [31,32]।

दशकों की जांच ने चिकित्सीय रणनीतियों का विकास किया है, जिसने निस्संदेह रोगियों के जीवन की गुणवत्ता में सुधार किया है। हालांकि, रोग की प्रगति को धीमा करना अभी भी एक चुनौती बनी हुई है, और एक सतत प्राथमिकता [33], और उपन्यास रोग-संशोधित दृष्टिकोण का बेसब्री से इंतजार है [3,34]। यद्यपि मैक्रोऑटोफैगी और चैपरोन-मध्यस्थता ऑटोफैगी (सीएमए) सहित प्रोटीसोम और ऑटोफैगी के कार्यों को लंबे समय से -सिन क्लीयरेंस में योगदान करने के लिए जाना जाता है [35,36 एल, इन प्रक्रियाओं की विकृति पीडी में खराब समझ में आती है।ऑस्ट्रेलियापीडी में शामिल प्रोटीन में कई जीन उत्परिवर्तन और परिवर्तन ऑटोफैगी, विशेष रूप से माइटोफैगी और ऑटोफैगी-लाइसोसोमल मार्ग से निकटता से जुड़े हुए हैं। इस समीक्षा में, हम पीडी में ऑटोफैगी की भागीदारी पर ध्यान केंद्रित करते हैं, क्षेत्र में प्रमुख अनुत्तरित प्रश्नों पर टिप्पणी करते हैं और ऑटोफैगी मार्गों को लक्षित करने वाले संभावित चिकित्सीय हस्तक्षेपों के लिए नई दिशाओं का प्रस्ताव करते हैं।

3. ऑटोफैगी

ऑटोफैगी एक प्रमुख इंट्रासेल्युलर डिग्रेडेशन सिस्टम है जिसके द्वारा साइटोप्लाज्मिक सामग्री को गिरावट के लिए लाइसोसोम तक पहुंचाया जाता है। जिस मार्ग से सामग्री को लाइसोसोम तक पहुंचाया जाता है, उसके आधार पर ऑटोफैगी के कई रूपों को परिभाषित किया गया है। इन विभिन्न रूपों में लक्षित कार्गो के लिए चयनात्मकता की अलग-अलग डिग्री भी होती है (तालिका 1; चित्र 2)। तीन मुख्य प्रकार की ऑटोफैगी प्रक्रियाएं मैक्रोऑटोफैगी, सीएमए और माइक्रोऑटोफैगी / ईएमआई हैं। वितरण मार्ग जो भी हो, इन प्रक्रियाओं की मुख्य भूमिका अवांछित मेट-रियाल को नीचा दिखाना है जो दोषपूर्ण है, विषाक्त हो सकता है, या अधिक उत्पादन किया गया है, और इस प्रकार सेल होमियोस्टेसिस को बनाए रखने के लिए है।

3.1. ऑटोफैगी मशीनरी

ऑटोफैगी के तंत्र की पूरी तरह से जांच की गई है और कई लेखकों [61-63] द्वारा विस्तार से समीक्षा की गई है। तीन मार्गों की सामान्य विशेषताएं चित्र 2 में प्रस्तुत की गई हैं। विहित और गैर-विहित ऑटोफैजिक प्रक्रियाओं से संबंधित हालिया प्रगति-विशेष रूप से स्तनधारी प्रणालियों में-ने तंत्र की हमारी समझ को जोड़ा है जो पीडी जैसे न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकते हैं। फिर भी, कई आणविक खोजें जिन पर ऑटोफैगी के नियमन की हमारी वर्तमान समझ आधारित है, खमीर से जुड़े विश्लेषणों से उभरी है। कोशिकाओं में, ऑटोफैगी के तीन रूप सह-अस्तित्व में होते हैं और सेलुलर होमियोस्टेसिस को बनाए रखने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। हालाँकि, इस क्षेत्र में उपलब्ध अधिकांश परिणाम मैक्रोऑटोफैगी से संबंधित हैं। इस प्रक्रिया को निम्नलिखित चरणों में विभाजित किया गया है: न्यूक्लियेशन, बढ़ाव, ऑटोफैगोसोम गठन, ऑटोफैगोसोम-लाइसोसोम फ्यूजन और डिग्रेडेशन (चित्र 2)। प्रत्येक चरण सूक्ष्म रूप से आनुवंशिक रूप से विनियमित होता है और प्रक्रिया की गतिशील प्रकृति को बनाए रखने में अपनी विशिष्ट भूमिका निभाता है। उदाहरण के लिए, कई संरक्षित ऑटोफैगी-संबंधित प्रोटीन ऑटोपागोसोम गठन की मध्यस्थता करने के लिए एक पदानुक्रमित तरीके से कार्य करते हैं। अपस्ट्रीम इंडक्शन पर, ऑटोफैगी मशीनरी आइसोलेशन मेम्ब्रेन/फागोफोर के संपर्क में आती है। नवजात अलगाव झिल्ली की प्रारंभिक उत्पत्ति और निश्चित जटिल स्रोत एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर), गोल्गी कॉम्प्लेक्स, एंडोसोम और माइटोकॉन्ड्रिया] बहस का विषय बना हुआ है [64]। इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी प्रयोगों से जुड़े एक अवसंरचनात्मक अध्ययन ने पुष्टि की कि ईआर का एक विशेष उपडोमेन फागोफोर पीढ़ी में योगदान देता है [65]। इस गतिशील प्रक्रिया में शामिल के रूप में लगभग 40 ऑटोफैगी-संबंधित (एटीजी) प्रोटीन की पहचान की गई है, वे पदानुक्रमित रूप से व्यवस्थित हैं, प्रक्रिया की शुरुआत से शुरू होकर ऑटोफैगोसोम की परिपक्वता तक प्रगति करते हैं। ये प्रोटीन कई कार्यात्मक परिसरों में एक साथ काम करते हैं, विशेष रूप से (i) Unc-51-जैसे kinase 1(ULK1)/ATG1 kinase परिसर; (ii) द्वितीय श्रेणी फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल (पीआई) 3-किनेज कॉम्प्लेक्स; (ii) पीआई (3) पी-बाइंडिंग एटीजी 2- एटीजी 18 कॉम्प्लेक्स; (iv) दो संयुग्मन प्रणाली (एटीजी 12 संयुग्मन प्रणाली और सूक्ष्मनलिका से जुड़े प्रोटीन 1A/1B-प्रकाश श्रृंखला 3(MAP1LC3)/ATG8 संयुग्मन प्रणाली); और (v) फ्यूजन मशीनरी (चित्र 2)।

वास्तव में, कई तथाकथित एटीजी प्रोटीनों में ऑटोफैगी [66] से परे वैकल्पिक कार्य होते हैं। इस प्रकार, उदाहरण के लिए, MAP1LC3 लिपिडेशन (एक तंत्र जो लंबे समय से ऑटोफैजिक गतिविधि का आकलन करने के लिए इस्तेमाल किया गया है [67,68]) गैर-ऑटोफैजिक सेलुलर तंत्र जैसे कि फागोसाइटोसिस, एलएपी, माइक्रोप्रिनोसाइटोसिस या वायरल संक्रमण में भी शामिल है। इन प्रक्रियाओं को गैर-विहित ऑटोफैजिक प्रक्रियाओं [69] के रूप में जाना जाता है। इन गैर-विहित प्रक्रियाओं में, जिनमें से कार्य अभी भी अपूर्ण रूप से वर्णित हैं [70,71] MAP1LC3 एकल मेम-ब्रेन (एकल झिल्ली ATG8 संयुग्मन, SMAC) से संयुग्मित होते हैं, और साइटोसोलिक घटक लाइसोसोम [72] को वितरित नहीं किए जाते हैं।

3.2. न्यूरोनल ऑटोफैगी न्यूरोनल फिजियोलॉजी में योगदान देता है

इस विचार का समर्थन करने के लिए सम्मोहक सबूत हैं कि न्यूरोनल ऑटोफैगी न्यूरॉन विकास के कई पहलुओं में और न्यूरोनल गतिविधि को संरक्षित करने में निर्णायक भूमिका निभाता है [73-75]। न्यूरॉन जैसी पोस्ट-माइटोटिक कोशिकाओं में, जीवित रहने और होमोस्टैसिस के लिए ऑटोफैगी विशेष रूप से महत्वपूर्ण है, क्योंकि ये कोशिकाएं कोशिका विभाजन के दौरान संचित विषाक्त पदार्थों और क्षतिग्रस्त जीवों को समाप्त नहीं कर सकती हैं। ऑटोफैगी, साथ ही प्रोटीसोमल सिस्टम [76], इसलिए महत्वपूर्ण गुणवत्ता नियंत्रण तंत्रों में से एक है जो न्यूरोनल कोशिकाओं की दीर्घायु सुनिश्चित करता है। अक्षतंतु टर्मिनल में प्रीसानेप्टिक स्वरभंग भी अन्तर्ग्रथनी रखरखाव और प्लास्टिसिटी [77] के लिए आवश्यक है।

तंत्रिका कोशिकाओं में, केवल कॉर्टिकल न्यूरॉन्स, पर्किनजे कोशिकाएं और हाइपोथैलेमिक न्यूरॉन्स उत्तेजना पर अपनी ऑटोफैगोसोम सामग्री को बढ़ा सकते हैं। इस आला तंत्र के सटीक कारण वर्तमान में अज्ञात हैं [62,78]। एक संभावित व्याख्या तुच्छ है और इस तथ्य से संबंधित है कि, कुछ अन्य प्रकार की कोशिकाओं की तरह, न्यूरॉन्स में स्वरभंग को मापना, विशेष रूप से मस्तिष्क में, चुनौतीपूर्ण रहता है [79,80]। वैकल्पिक रूप से, क्योंकि तंत्रिका कोशिकाओं को अंतिम रूप से विभेदित किया जाता है - अन्य कोशिकाओं की तुलना में कम पुनर्योजी क्षमता के साथ - वे कम ऑटोफैजिक हैं। हालांकि, ऑटोफैगी-कमी वाले चूहों के मस्तिष्क पर किए गए अध्ययनों ने इस बात का सबूत दिया कि अनुक्रमिक -1 (SQSTM1)/p62 प्रोटीन और पॉलीबीक्यूटिनेटेड प्रोटीन अधिकांश न्यूरोनल कोशिकाओं में जमा होते हैं [81]। इसके विपरीत, SQSTM1 की कमी से ऑटोफैगी का पूर्ण अभाव नहीं होता है। इसलिए ऐसा प्रतीत होता है कि ऑटोफैगोसोम सामग्री कोशिकाओं के प्रकार और तनाव के प्रकार पर निर्भर करती है।

3.3. ऑटोफैगी और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग

जैसा कि ऊपर बताया गया है, न्यूरोनल और सिनैप्टिक डिसफंक्शन को रोकने के लिए, न्यूरॉन्स ने विषाक्त और दोषपूर्ण घटकों और ऑर्गेनेल को हटाने के लिए तंत्र विकसित किया है। ये तंत्र उच्च स्तर के न्यूरोट्रांसमिशन और न्यूरॉन्स में कार्यात्मक प्रोटिओम की अखंडता को बनाए रखने के लिए आवश्यक हैं। ऑटोफैगी इस सुरक्षात्मक प्रणाली का केंद्र है। ऑटोफैगी की उम्र से संबंधित कार्यात्मक हानि न्यूरॉन्स को तनाव के प्रति अधिक संवेदनशील बनाती है और इससे कोशिका मृत्यु हो सकती है [82]। ऑटोफैगी मार्गों के पैथोलॉजिकल व्यवधान के परिणामस्वरूप न्यूरोडीजेनेरेटिव विकार भी हो सकते हैं जो उम्र बढ़ने से जुड़े हो सकते हैं या नहीं भी हो सकते हैं।

पीडी, अल्जाइमर रोग (एडी), हंटिंगटन रोग (एचडी), और एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (एएलएस) सहित कई न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में समझौता ऑटोफैगी का दस्तावेजीकरण किया गया है (व्यापक समीक्षाओं के लिए, [63.84] देखें)। इन रोगों से ऑटोफैगी को जोड़ने वाले तंत्रों की जांच करते हुए, यह देखा गया है, उदाहरण के लिए, तंत्रिका कोशिकाओं में एटीजी 5 के लिए विशेष रूप से कमी वाले चूहों में न्यूरॉन्स में साइटोप्लाज्मिक समावेशन निकायों को जमा करते हुए मोटर फ़ंक्शन में प्रगतिशील कमी विकसित होती है [85]। इसी तरह, Atg7, Atg5, या अंब्रल के लिए चूहों की कमी में, ubiquitin को CNS में जमा पाया गया था, और साइटोप्लाज्मिक समावेशन मोटर डिसफंक्शन से जुड़े थे, और माउस भ्रूण [86] में न्यूरोनल ट्यूब दोष थे। ऑटोफैजिक प्रक्रियाओं से जुड़े जीनों का उत्परिवर्तन- उदाहरण के लिए, SQSTM1, ऑप्टिन्यूरिन/OPTN, E3 ubiquitin ligase PARKIN/PRKN, PINK1, TBK1- को भी कई न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में फंसाया गया है। विशेष रूप से, माइटोफैगी में दोष जो अंग-विशिष्ट और प्रणालीगत सूजन संबंधी बीमारियों में भी देखे जाते हैं, को न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों [87] में प्रलेखित किया गया है। इन आनुवंशिक उत्परिवर्तनों के अलावा, प्रोटीन अभिव्यक्ति में महत्वपूर्ण परिवर्तनों को न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों से जोड़ा गया है। उदाहरण के लिए, प्रोटीन ग्रंथि संबंधी उपकला कोशिका 1 (GABARAPL1/GEC1) की असामान्य अभिव्यक्ति को न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों [88] से जोड़ा गया है। 3.4. ऑटोफैगी और पार्किंसंस रोग

पीडी के पैथोलॉजिकल हॉलमार्क में एलबी हैं जिनमें असामान्य रूप से एकत्रित -सिन प्रोटीन होता है। जीन एन्कोडिंग -सिन (एसएनसीए) के उत्परिवर्तन या ट्रिप्लिकेशन दुर्लभ हैं लेकिन पीडी की शुरुआत और प्रगति में स्पष्ट रूप से शामिल हैं। दिलचस्प बात यह है कि प्रत्यक्ष या परोक्ष रूप से अपक्षयी प्रक्रिया के घटकों में से किसी एक को प्रभावित करने वाली कोई भी विफलता अन्य ऑटोफैगी प्रक्रियाओं को बाधित करती है। सर्वव्यापी-प्रोटिएसम प्रणाली (यूपीएस) को विमुद्रीकरण -सिन के लिए प्राथमिक अपक्षयी मार्ग के रूप में जाना जाता है, जबकि मैक्रोऑटोफैगी मार्ग, डिबिकिटिनेटेड ए-सिन [89,90] को नीचा दिखाता है। पीडी में, इसलिए, माइटोकॉन्ड्रिया और लाइसोसोम दोनों महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं (चित्र 3)। 3.4.1.पीडी . में मिटोफैगी की भूमिका

एक ऊर्जा-उत्पादक अंग के रूप में, माइटोकॉन्ड्रियन पीडी [91-95] सहित कई न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों का केंद्र है। कई जांचों से पता चला है कि पीडी (जैसे, पीआरकेएन, पिंक 1, और अन्य) से जुड़े आनुवंशिक उत्परिवर्तन भी माइटोकॉन्ड्रियल दोषों से निकटता से जुड़े हुए हैं, जिसमें माइटोफैगी (तालिका 2) [9] में दोष शामिल हैं। माइटोकॉन्ड्रिया को होने वाली क्षति का प्रकार स्वाभाविक रूप से a-syn के प्रकार पर निर्भर करता है (एसएनसीए के उत्परिवर्तित या मूल रूपों से उत्पादित समुच्चय बनाना या नहीं)। आगे के अध्ययनों ने पुष्टि की कि ओ-सिन ईआर के साथ माइटोकॉन्ड्रिया-जुड़े झिल्ली की बातचीत को प्रभावित करता है। यह इंटरैक्शन Ca4 प्लस सिग्नलिंग और एपोप्टोसिस को विनियमित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। इसके अलावा, असामान्य ओ-सिन पेरोक्सिसोम प्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर-गामा कोएक्टीवेटर 1- अल्फा के साथ हस्तक्षेप करता है, जो माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस और एपोप्टोसिस में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। ए-सिन से संबंधित कारकों की भागीदारी के साथ माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन की व्यापक रूप से अन्यत्र चर्चा की गई है [9,97,98]।

चित्रा 3. पीडी में स्वरभंग हानि। पीडी में ऑटोफैगी के बिगड़ा हुआ रूप देखा गया है। -सिन के आनुवंशिक उत्परिवर्तन ऑटोफैगी प्रक्रिया की हानि से जुड़े होते हैं। कई कारक, जैसे आनुवंशिक कारक, दोषपूर्ण माइटोकॉन्ड्रियल तस्करी, ऑक्सीडेटिव तनाव, निष्क्रिय एटीपी चक्र, निष्क्रिय माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता, और परिवर्तित माइटोजेनेसिस खराब स्वस्थ माइटोकॉन्ड्रिया। क्षतिग्रस्त / निष्क्रिय माइटोकॉन्ड्रिया PINK1 को PRKN की भर्ती करने की अनुमति देता है, जो बदले में अन्य आवश्यक प्रोटीनों को सक्रिय करता है, जैसे कि OPTN और ubiquitin, Rab7, और अन्य इस प्रकार एक गुणवत्ता नियंत्रण प्रक्रिया शुरू करते हैं, अर्थात, माइटोफैगी। Rab7 के कार्य को TBC1D15/17 (Rab-GAP फ़ंक्शंस वाले TBC परिवार से संबंधित) द्वारा नियंत्रित किया जाता है, जो Fis1 और MAP1LC3B के साथ क्रॉस-लिंकिंग द्वारा आइसोलेशन झिल्ली के आकार और लक्ष्य कार्यों को भी नियंत्रित करता है। माइटोफैगी के अनुक्रमिक चरण हैं फागोफोर का निर्माण, माइटोऑटोफैगोसोम में परिपक्वता, और लाइसोसोम के साथ माइटोऑटोफैगोसोम का संलयन। पारंपरिक स्वरभंग भी (भोले और एकत्रित दोनों) -सिन गिरावट में एक आवश्यक भूमिका निभाता है। x-syn चुनिंदा रूप से रोगजनक-पहचान रिसेप्टर, TLR-4 से जुड़ता है, जो SQSTM1/p62 उत्पादन को प्रोत्साहित करने के लिए NF-kB सक्रियण के बाद डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग मार्ग को सक्रिय करता है। उत्पादित SQSTM1 आंतरिककृत -सिन से बंधता है और ऑटोफैगी प्रक्रिया आरंभ करता है। ऑटोफैगी प्रक्रिया की विकृति SQSTM1 के साथ-साथ -syn के संचय की ओर ले जाती है। माइटोफैगी और मैक्रोऑटोफैगी के अलावा, सीएमए भी चुनिंदा रूप से डिग्रेड करता है -सिन, जिसमें KFERQ जैसा मोटिफ होता है। चयनात्मक CMA निषेध या परिवर्तित CMA कार्यप्रणाली -syn अवक्रमण को प्रभावित करती है। पाठ में वर्णित संक्षिप्ताक्षर नहीं: भरें, माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन 1 प्रोटीन; GAP, GTPase-सक्रिय प्रोटीन; आईकेके, आईकेबी किनेज; MyD88, माइलॉयड विभेदन प्रोटीन 88; छोटे जी प्रोटीन के रब, रास सुपरफैमिली; टीबीसी, ट्रे-2/Bub2/Cdc16; TIRAP, टोल-इंटरल्यूकिन 1 रिसेप्टर एडेप्टर प्रोटीन।

माइटोफैगी मार्ग में दोष, विशेष रूप से PARK2 (PRKN म्यूटेशन) और PARK6 (PINK1 म्यूटेशन) को पारिवारिक पीडी के एक प्रमुख कारण के रूप में प्रस्तावित किया गया है। स्वस्थ परिस्थितियों में, PINK1, जो माइटोकॉन्ड्रियन को स्थानीयकृत करता है, को माइटोकॉन्ड्रियल आंतरिक झिल्ली में स्थानांतरित कर दिया जाता है जहां इसे नीचा दिखाया जाता है। कुछ अज्ञात परिस्थितियों में, माइटोकॉन्ड्रिया क्षतिग्रस्त हो जाते हैं और झिल्ली क्षमता खो देते हैं (चित्र 3)। यह PINK1 सक्रियण और PRKN की भर्ती की ओर जाता है, जो अन्य माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली प्रोटीन OPTN और परमाणु डॉट प्रोटीन 52-kDa (NDP52)][62,119-124] पर कार्य करते हुए माइटोफैगी को प्रेरित करने में मदद करता है। PRKN म्यूटेशन ऑटोसोमल रिसेसिव YOPD का सबसे लगातार कारण है, इसके बाद PINK1 में म्यूटेशन होता है। माइटोफैगी में अपनी भूमिका के साथ-साथ, PRKN लिपिड प्रसंस्करण और GTPase Rab7 के सर्वव्यापीकरण में एक आवश्यक भूमिका निभाता है, जो लाइसोसोमल गतिकी [125-128] को नियंत्रित करता है। PRKN की कमी से चूहों में DA न्यूरोनल अध: पतन होता है, और PINK 1- की कमी वाले चूहों से प्राप्त भ्रूण फाइब्रोब्लास्ट लाइसोसोमल डिसफंक्शन [129] दिखाते हैं। इसके अलावा, PINK1 और PRKN में उत्परिवर्तन से माइटोफैगी प्रक्रिया में दोष उत्पन्न होते हैं [62]। हालांकि, अध्ययनों ने अभी तक यह स्पष्ट नहीं किया है कि डीए न्यूरॉन्स में पीआरकेएन को माइटोकॉन्ड्रिया में विध्रुवित परिस्थितियों में भर्ती क्यों नहीं किया जाता है [130]। न्यूरॉन्स में माइटोफैगी डिसफंक्शन का एक परिणाम अनियंत्रित तनाव (यानी प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों की पीढ़ी) है, जो न्यूरोनल कोशिका मृत्यु का कारण बनता है। इस आशय के अनुरूप, पीडी में माइटोफैगी दोषों को लक्षित करना फायदेमंद हो सकता है। उदाहरण के लिए, यह दिखाया गया है कि माइटोकॉन्ड्रियल ड्युबिकिटिनेज यूएसपी 30 का एक अवरोधक, जो पीआरकेएन-मध्यस्थता माइटोफैगी को नकारात्मक रूप से नियंत्रित करता है, चुनिंदा रूप से माइटोफैगी फ्लक्स को बढ़ाता है, इस प्रकार यह उपन्यास चिकित्सीय दृष्टिकोण [131,132] के विकास के लिए रुचि का हो सकता है।

PINK1 और PRKN म्यूटेशन के प्रमुख प्रभाव के अलावा, SNCA म्यूटेशन का अध्ययन माइटोफैगी के संदर्भ में किया गया है। -सिन मिरो प्रोटीन (बाहरी माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली एडेप्टर प्रोटीन, माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता में उपयोगी) के साथ बातचीत करता है और मिरो डिग्रेडेशन प्रक्रिया में हस्तक्षेप करता है, जो माइटोफैगी प्रक्रिया में एक आवश्यक कदम है [133]। SCNA में चूहों और यीस्ट हार्बरिंग म्यूटेशन के अध्ययन ने माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन [134,135] के माध्यम से न्यूरोनल डेथ में -सिन की भूमिका की पुष्टि की।

प्रतिलेखन कारक मायोसाइट एन्हांसर फैक्टर 2डी (एमईएफ2डी) एक अन्य आवश्यक माइटोकॉन्ड्रियल नियामक (तालिका 2) है। यह न्यूरॉन्स सहित कई प्रकार की कोशिकाओं में उत्तेजनाओं की एक विस्तृत श्रृंखला के जवाब में बाह्य संकेतों के संचरण और आनुवंशिक कार्यक्रमों के सक्रियण में एक केंद्रीय कारक है। MEF2D, IL-10 जीन अभिव्यक्ति का एक महत्वपूर्ण नियामक है, जो माइक्रोग्लियल भड़काऊ प्रतिक्रिया के नकारात्मक नियंत्रण में शामिल है, और सूजन-मध्यस्थता साइटोटोक्सिसिटी को रोकता है [136]। घटे हुए MEF2Dexpression को सीधे निकोटीनैमाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड डिहाइड्रोजनेज 6 (NADH) के कम स्तर से जोड़ा गया है, जो माइटोकॉन्ड्रियल कॉम्प्लेक्स I का एक घटक है। पीडी रोगियों के मस्तिष्क के नमूनों के पोस्टमार्टम विश्लेषण से MEF2D और NADH [137] दोनों के कम स्तर का पता चला है।

माइटोकॉन्ड्रियल एपोप्टोसिस-उत्प्रेरण कारक (एएफ) और माइटोकॉन्ड्रियल ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर ए (टीएफएएम; [138] में कमियों सहित कई अन्य आनुवंशिक उत्परिवर्तन, जो एंडो-लाइसोसोमल मार्ग को खराब करते हैं, माइटोकॉन्ड्रियल शरीर विज्ञान और कार्य को भी प्रभावित करते हैं, उदाहरण के लिए बिगड़ा माइटोफैगी के लिए अग्रणी, निष्क्रिय ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण, निष्क्रिय माइटोकॉन्ड्रियल गतिकी, परिवर्तित माइटोजेनेसिस, कैल्शियम असंतुलन, परिवर्तित माइटोकॉन्ड्रियल तस्करी, और ऑक्सीडेटिव तनाव का प्रेरण (तालिका 2)। पीआरकेएन-स्वतंत्र ऑटोफैगी मार्ग रिसेप्टर-मध्यस्थता, लिपिड-मध्यस्थता, और के माध्यम से चयनात्मक माइटोफैगी प्रक्रिया में शामिल हैं। ubiquitin ligase-मध्यस्थता पथ [97,139,140] वर्तमान में यह ज्ञात नहीं है कि ये मार्ग पीडी से किस हद तक जुड़े हुए हैं।

यह लेख सेल 2021, 10, 3547 से निकाला गया है। https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells