एक्यूट किडनी इंजरी के बायोमार्कर-ड्रिवन सबफेनोटाइप्स

कई रक्त और मूत्र बायोमार्कर को AKI के विकास की भविष्यवाणी करने के लिए दिखाया गया है, जैसे कि प्लाज्मा या मूत्र न्युट्रोफिल जिलेटिनस-जुड़े लाइपेस (NGAL), मूत्र गुर्दे की चोट अणु 1 (KIM -1), मूत्र ऊतक मेटालोप्रोटीनिस अवरोधक {{3} }} (TIMP-2) और इंसुलिन जैसी वृद्धि कारक-बाइंडिंग प्रोटीन 7 (IGFBP7), बायोमार्कर का उपयोग AKI सबफेनोटाइप्स की पहचान करने के लिए भी किया गया था। बायोमार्कर-व्युत्पन्न AKI सबफेनोटाइप्स में से एक सबक्लिनिकल AKI है। उपनैदानिक ​​एकेआई नैदानिक ​​​​स्थिति को संदर्भित करता है जिसमें उच्च क्रिएटिनिन के बिना संरचनात्मक गुर्दे की क्षति होती है। अध्ययनों से पता चला है कि ऊंचा क्रिएटिनिन के बिना ऊंचा मूत्र एनजीएएल या किम -1 बाद में केआरटी या अस्पताल में मृत्यु दर की शुरुआत की शुरुआत करता है।

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कार्डियक सर्जरी कॉहोर्ट में, उन्नत यूरिनरी इंटरल्यूकिन -18 और KIM -1 स्वतंत्र रूप से AKI के बिना रोगियों में बढ़ी हुई 3-वर्ष मृत्यु दर से जुड़े थे। हाल ही में, सरोगेट प्लाज्मा और मूत्र बायोमार्कर ने फिर से स्थापित एकेआई वाले लोगों की तुलना में उपनैदानिक ​​एकेआई वाले रोगियों में खराब परिणामों की ओर एक प्रगतिशील प्रवृत्ति का प्रदर्शन किया है। यह जुड़ाव क्रिएटिनिन के साथ समस्या को रेखांकित करता है, कि गुर्दे की क्षति क्रिएटिनिन में उल्लेखनीय वृद्धि के बिना भी हो सकती है, और रोगी-केंद्रित परिणामों से संबंधित है। क्या यह क्षति किडनी तक ही सीमित है, जैसा कि किडनी-विशिष्ट बायोमार्कर द्वारा सुझाया गया है, या क्या इसमें अन्य अंग भी शामिल हैं, जैसे कि एंडोथेलियम, को और अधिक स्पष्टीकरण की आवश्यकता है।

एकेआई की अपरिवर्तनीयता की भविष्यवाणी करने के लिए बायोमार्कर भी पाए गए। 331 रोगियों के विश्लेषण में, सीसी मोटिफ केमोकाइन लिगैंड 14 (CCL14) लगातार गंभीर AKI की संभावना के अनुसार रोगियों को स्तरीकृत करने के लिए पाया गया। इन परिणामों से पता चलता है कि भविष्य में यदि मान्य किया जाता है, तो बायोमार्कर रोगियों को दो परीक्षणों में विभाजित करने में मदद कर सकता है जो एकेआई रिकवरी में सुधार करने और गुर्दे के कार्य का पर्याप्त अनुवर्ती सुनिश्चित करने के तरीकों की तलाश में हैं।

AKI सबफेनोटाइप्स को कम करने के लिए एक अन्य दृष्टिकोण एलसीए जैसे अनपर्यवाइज्ड क्लस्टर विश्लेषण का उपयोग करना है। भात्राजू और उनके सहयोगियों ने एकेआई के साथ गंभीर रूप से बीमार रोगियों के दो समूहों में एलसीए को 29 अलग-अलग चरों पर लागू किया। उन्होंने रोग और एकेआई गंभीरता के समायोजन के बाद भी नैदानिक ​​​​परिणामों से जुड़े विशिष्ट नैदानिक ​​​​विशेषताओं के साथ दो एकेआई सबफेनोटाइप (एकेआई-एसपी1 और एकेआई-एसपी2) की पहचान की। उन्होंने वास्प्रेसिन और सेप्टिक शॉक ट्रायल (VASST) में सेप्सिस से जुड़े AKI वाले रोगियों के पोस्ट हॉक विश्लेषण में उपचार के प्रभाव में विषमता भी पाई, जिसमें AKI-SP1 उपचार मृत्यु दर वाले रोगियों में वैसोप्रेसिन और नॉरपेनेफ्रिन के शुरुआती जोड़ के साथ कम था। वहीं, AKI-SP2 वाले मरीजों की मृत्यु दर में कोई अंतर नहीं था।

ये निष्कर्ष VASST परीक्षण के समग्र परिणामों के विपरीत हैं, जिसमें झटके के लिए वैसोप्रेसिन के शुरुआती जोड़ के साथ कोई मृत्यु दर लाभ नहीं दिखा। निष्कर्ष जैविक रूप से विशिष्ट AKI सबफेनोटाइप्स की पहचान करने के महत्व को भी उजागर करते हैं, क्योंकि वे नैदानिक ​​परीक्षणों में उपचार के लिए अलग तरह से प्रतिक्रिया दे सकते हैं। अन्य समूहों ने भी AKI के साथ ICU साथियों के लिए LCA लागू किया है और दो AKI सबफेनोटाइप्स की पहचान की है। वाईर्सेमा और उनके सहयोगियों ने सेप्सिस से जुड़े एकेआई के साथ 301 रोगियों का अध्ययन किया और एलसीए को 30 अलग-अलग चरों पर लागू किया, जिसमें प्रणालीगत सूजन और एंडोथेलियल डिसफंक्शन से जुड़े 12 चर शामिल थे। उन्होंने विशिष्ट नैदानिक ​​विशेषताओं और परिणामों के साथ दो AKI सबफेनोटाइप्स की पहचान की।

AKI क्लिनिकल सिंड्रोम की विषमता भी AKI के उपन्यास तंत्र और आनुवंशिक जोखिमों की पहचान को सीमित कर सकती है। 2009 की एक व्यवस्थित समीक्षा ने निष्कर्ष निकाला कि AKI पर आनुवंशिक अनुसंधान असंगत और विरोधाभासी रहा है। एक कारण यह था कि इस रिपोर्ट के प्रकाशित होने के समय AKI की परिभाषा पर आम सहमति का अभाव था। उदाहरण के लिए, लेखकों ने पिछले अनुवांशिक अध्ययनों में एकेआई की पांच अलग-अलग परिभाषाओं की पहचान की। यद्यपि AKI की KDIGO परिभाषा अब व्यापक रूप से उपयोग की जाती है, AKI एक सिंड्रोमिक निदान है जो आनुवंशिक जोखिम कारकों की पहचान करने के लिए बहुत विषम हो सकता है। इस प्रकार, AKI सबफेनोटाइप्स का उपयोग करके AKI की नैदानिक ​​परिभाषा में विषमता को दूर किया जा सकता है। AKI के विकास के लिए आनुवंशिक जोखिम का आकलन करने के लिए भात्राजू एट अल ने पहले वर्णित AKI सबफेनोटाइप्स का उपयोग किया।

उन्होंने 452 विषयों में AKI-SP2-संबद्ध ANGPT1, ANGPT2, और TNFRSF1A जीन के 50 kb के भीतर एकल न्यूक्लियोटाइड बहुरूपताओं (SNPs) की पहचान करने के लिए एक लक्षित आनुवंशिक अध्ययन किया। उन्होंने प्रदर्शित किया कि ANGPT2 (rs2920656) के पास एक SNP AKI-SP2 के कम जोखिम से जुड़ा था और यह कि यह SNP एंजियोपोइटिन -2 (Ang -2) के कम प्लाज्मा सांद्रता से जुड़ा था। ये निष्कर्ष AKI में Ang -2 के लिए पैथोफिजियोलॉजिकल भूमिका का समर्थन करते हैं और चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में इसके उपयोग का समर्थन भी करते हैं। इसके अलावा, आनुवंशिक संवेदनशीलता कुछ आबादी में केंद्रित हो सकती है, जैसे कि यूरोपीय वंश के विषयों में संक्रामक एआरडीएस में बढ़ी हुई आंग -2 सांद्रता से जुड़ी एक अन्य आनुवंशिक बहुरूपता। अन्य क्षेत्रों में कई अध्ययन, जैसे कि मधुमेह और अस्थमा, रोग से जुड़े नए आनुवंशिक वेरिएंट की खोज के लिए रोग सबफेनोटाइप का भी उपयोग करते हैं।

बायोमार्कर-आधारित AKI सबफेनोटाइप्स की पहचान करने में आज तक पूरा किया गया कार्य यह सवाल उठाता है कि क्या ये AKI उपप्रकार AKI के लिए अद्वितीय हैं या अन्य नैदानिक ​​​​सिंड्रोम, ARDS या सेप्सिस में पाए जाते हैं। एआरडीएस, सेप्सिस और अन्य बीमारियों की तरह, एंडोथेलियल सक्रियण और सूजन के बायोमार्कर को प्रसारित करना एकेआई के साथ जुड़ा हुआ है, लेकिन विशेष रूप से नहीं। ये निष्कर्ष बीमारियों के बीच गंभीर बीमारी सिंड्रोम और सामान्य पैथोफिजियोलॉजिकल तंत्र के बीच अंतर्निहित समानता का सुझाव देते हैं। कुछ शोधकर्ताओं ने रोग-विशिष्ट मॉडल से क्रॉस-बीमारी "उपचार योग्य विशेषता" मॉडल में संक्रमण का सुझाव दिया है। कैंसर के संभावित उदाहरणों में इम्यूनोमॉड्यूलेटरी थैरेपी शामिल हैं जो एक प्रकार के कैंसर के लिए विशिष्ट नहीं हैं, लेकिन ट्यूमर कोशिकाओं पर उच्च पीडी -1 अभिव्यक्ति के साथ कई कैंसर में प्रभावी हैं। एक अन्य उदाहरण के रूप में, मेपोलिज़ुमाब, एक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी जो इंटरल्यूकिन -5 सिग्नलिंग को अवरुद्ध करता है, का उपयोग इओसिनोफिलिक फेफड़ों की बीमारी के इलाज के लिए किया जा सकता है, भले ही रोगी को अस्थमा या सीओपीडी हो।

अन्य आईसीयू सिंड्रोम के सबफेनोटाइप

AKI के समान, सेप्सिस और ARDS सहित गंभीर बीमारी के अन्य रूपों के उपप्रकारों को परिभाषित करने में बहुत रुचि है। एआरडीएस के संदर्भ में, नैदानिक ​​परीक्षण आबादी में दोनों उपप्रकारों को मज़बूती से पहचाना जा सकता है। हाइपरइंफ्लेमेटरी सबफेनोटाइप को उच्च स्तर के प्रिनफ्लेमेटरी बायोमार्कर की विशेषता है, जिसमें इंटरल्यूकिन -6, इंटरल्यूकिन -8, घुलनशील ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर रिसेप्टर -1, और प्लास्मिनोजेन एक्टिवेटर इनहिबिटर - 1 शामिल हैं। उच्च मृत्यु दर। इसके विपरीत, कम-भड़काऊ सबफेनोटाइप प्रोटीन सी और बाइकार्बोनेट के उच्च स्तर और उच्च सिस्टोलिक रक्तचाप से जुड़ा था।

भड़काऊ और भड़काऊ उपप्रकार वाले रोगी द्रव प्रबंधन, सकारात्मक अंत-श्वसन दबाव और स्टैटिन सहित कई उपचारों के लिए अलग-अलग प्रतिक्रिया देते हैं। उदाहरण के लिए, HARP -2 परीक्षण के पुनर्विश्लेषण में, सिमावास्टेटिन ने हाइपरइन्फ्लेमेटरी उपप्रकार वाले रोगियों में उत्तरजीविता में सुधार किया। दोनों उपप्रकारों की पहचान अधिक सामान्यीकृत संभावित प्रेक्षणात्मक कोहोर्ट अध्ययनों में भी की गई है। अंत में, इन सबफेनोटाइप्स को तीन बायोमार्करों के पारसीमोनियस उपसमुच्चय का उपयोग करके मज़बूती से पहचाना जा सकता है, जिससे वास्तविक समय बिंदु-की-देखभाल बायोमार्कर माप और नैदानिक ​​परीक्षण भविष्य कहनेवाला संवर्धन के लिए क्षमता बढ़ जाती है।

एक विश्लेषण में जिसने केवल बायोमार्कर का उपयोग करके सबफेनोटाइप की पहचान की, 'गैर-भड़काऊ' और 'प्रतिक्रियाशील' सबफेनोटाइप की पहचान की गई और पूरे रक्त ट्रांसक्रिप्टोमिक अध्ययन में कई सिग्नलिंग मार्गों से जुड़े। ये सबफेनोटाइप्स 'हाइपर-इन्फ्लेमेशन' और 'हाइपो-इन्फ्लेमेशन' सबफेनोटाइप्स के समान ही कई बायोमार्कर साझा करते हैं और इस धारणा को रेखांकित करते हैं कि हाइपर-इंफ्लेमेटरी स्टेट्स विभिन्न प्रकार की गंभीर बीमारियों में प्रतिकूल परिणामों की एक विस्तृत श्रृंखला से जुड़े हैं और इसका उपयोग किया जा सकता है। विशिष्ट चिकित्सीय हस्तक्षेपों को लक्षित करने वाले नैदानिक ​​परीक्षणों में।

बच्चों और वयस्कों में सेप्सिस के सबफेनोटाइप का अध्ययन किया गया है। यहां, सबफेनोटाइप्स की संख्या एआरडीएस अध्ययन की तुलना में अधिक भिन्न है, संभवतः क्योंकि अध्ययन की गई समग्र जनसंख्या बड़ी थी और इस प्रकार अधिक सबफेनोटाइप्स प्राप्त करने में सक्षम थी। बहरहाल, इन अध्ययनों से कुछ महत्वपूर्ण विषय सामने आए। सबसे पहले, अस्पताल में भर्ती सेप्सिस के रोगियों की बड़ी संख्या के कारण इलेक्ट्रॉनिक स्वास्थ्य रिकॉर्ड से डेटा का उपयोग करके बड़े पैमाने पर क्लिनिकल सबफेनोटाइप अध्ययन संभव है। इनमें से कुछ अध्ययनों ने सीमित संख्या में चर (जैसे तापमान) के प्रक्षेपवक्र पर ध्यान केंद्रित किया, जबकि अन्य ने प्रस्तुति के समय उपलब्ध आंकड़ों के आधार पर क्लस्टरिंग रोगियों पर ध्यान केंद्रित किया।

ये सबफेनोटाइप नैदानिक ​​​​विशेषताओं और मृत्यु दर के अनुसार भिन्न होते हैं; हालाँकि, ये सबफेनोटाइप्स सेप्सिस में हमारी जैविक अंतर्दृष्टि में महत्वपूर्ण रूप से नहीं जोड़ सकते हैं। कुछ मामलों में, बाद के विश्लेषणों ने क्लिनिकल सबफेनोटाइप्स से जुड़ी भड़काऊ प्रतिक्रियाओं को जोड़ा, जिसमें तापमान-आधारित सबफेनोटाइप्स भी शामिल हैं। दूसरा, सबफेनोटाइप जो उपचार के लिए अलग-अलग प्रतिक्रिया देते हैं, उन्हें बच्चों और वयस्कों में पहचाना जा सकता है। उदाहरण के लिए, इंटरल्यूकिन -1 रिसेप्टर प्रतिपक्षी के नैदानिक ​​परीक्षणों के एक पुनर्विश्लेषण ने अलग-अलग सबफेनोटाइप के लिए अलग-अलग परिणाम दिखाए हैं। हालाँकि, ये अध्ययन बच्चों और वयस्कों के अध्ययन के महत्व और प्रतिकृति की आवश्यकता पर भी जोर देते हैं। यही है, जब सेप्सिस के परिणामों पर स्टेरॉयड के प्रभाव का विश्लेषण किया जाता है, जबकि स्टेरॉयड के साथ इलाज किए जाने पर बच्चों की एक उपश्रेणी में उच्च मृत्यु दर थी, वयस्कों में नहीं। स्पष्ट रूप से, सेप्सिस उपवर्गों को बेहतर ढंग से परिभाषित करने और समझने के लिए और अधिक काम करने की आवश्यकता है, क्योंकि अंतर्निहित सहरुग्णताएं (जैसे इम्यूनोसप्रेसिव स्टेट्स) संक्रमण के जोखिम को बढ़ाती हैं और संक्रमण के प्रति मेजबान की प्रतिक्रिया को भी बदल सकती हैं, जिसमें अतिरिक्त जटिलता हो सकती है। अंत में, सेप्सिस सबफेनोटाइप्स को जीन अभिव्यक्ति पैटर्न और मेजबान प्रतिक्रियाओं से जोड़ने वाले कई अध्ययन सेप्सिस के सटीक उपचार की पहचान करने के लिए महत्वपूर्ण हैं। हालांकि, इस जटिल सिंड्रोम के उपप्रकारों को परिभाषित करने के लिए अधिक काम स्पष्ट रूप से आवश्यक है।

वर्तमान और भविष्य का प्रभाव

आज तक, AKI सबफेनोटाइपिंग प्रयासों के विशाल बहुमत ने रोगनिदान में अंतर पर ध्यान केंद्रित किया है, विशेष रूप से यह पहचानते हुए कि कौन से AKI रोगियों को मृत्यु सहित प्रतिकूल परिणामों का अनुभव होने की संभावना है। उदाहरण के लिए, कई समूहों ने अब वयस्कों और बच्चों में सेप्सिस से जुड़े एकेआई के नैदानिक ​​और/या बायोमार्कर-आधारित सबफेनोटाइप की पहचान की है जो विभिन्न दिलचस्प परिणामों से जुड़े हैं, जिनमें केआरटी की आवश्यकता की संभावना में वृद्धि, गुर्दे की कार्यप्रणाली ठीक न होना और मृत्यु दर शामिल है। नैदानिक ​​​​देखभाल (यानी उच्च जोखिम वाले रोगियों में केआरटी के शुरुआती विचार) को सूचित करने के लिए इन सबफेनोटाइप रणनीतियों को बेडसाइड पर लागू किया जा सकता है, और शायद इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि भविष्य के उपचार परीक्षणों में जोखिम-सूचित रोगियों का मार्गदर्शन करें (यानी केवल उच्च जोखिम वाले रोगियों को शामिल किया गया था) परीक्षण)।

दुर्भाग्य से, आज तक, इनमें से अधिकांश उपकरण बेडसाइड तक पहुंचने में विफल रहे हैं, संभवतः बड़े पैमाने पर सत्यापन की कमी के कारण, साथ ही शामिल बायोमार्कर की समय पर उपलब्धता, आनुवंशिक परीक्षण की समग्र जटिलता और सबफेनोटाइप मॉडल के मुद्दों के कारण। ये ऐसे मुद्दे हैं जिन पर ध्यान देने की जरूरत है। एआरडीएस सबफेनोटाइप्स की पहचान के संबंध में, मशीन लर्निंग या पॉइंट-ऑफ-केयर बायोमार्कर विश्लेषण (NCT04009330) का उपयोग करके देखभाल के बिंदु पर सबफेनोटाइप्स की पहचान करने के लिए चल रही परियोजनाएं पहले से ही व्यवहार्य समाधान देख रही हैं।

VASST परीक्षण से रोगियों के एक समूह के लिए AKI (AKI-SP1 और AKI-SP2) के दो अलग-अलग उपप्रकारों के अनुप्रयोग से पता चला है कि AKI-SP1 वाले मरीज़ जिनमें AKI-SP2 की तुलना में एंडोथेलियल सक्रियता और सूजन कम थी, वैसोप्रेसिन उपचार का अनुभव करने की संभावना कम थी। 28 दिन और 90-के बाद मृत्यु दर में सुधार हुआ, हालांकि गुर्दे की रिकवरी दर अलग नहीं थी। जबकि AKI-SP1 रोगियों के अंतर्निहित जीव विज्ञान और वैसोप्रेसिन के प्रति उनकी प्रतिक्रिया के बीच कोई सीधा संबंध नहीं है, ऐसी रणनीतियों का उपयोग करके AKI के चल रहे आणविक सबफेनोटाइपिंग के लिए इन उपकरणों को रोगी के बेडसाइड पर लागू करने के लिए पर्याप्त कार्य की आवश्यकता होती है। विशेष रूप से, AKI वाले रोगियों में तेजी से सबफेनोटाइप्स की पहचान करने की क्षमता सबसे महत्वपूर्ण बाधा बनी हुई है।

निष्कर्ष के तौर पर

सबफेनोटाइप्स विभिन्न पैथोफिजियोलॉजिकल मैकेनिज्म, रोग की गंभीरता और पूर्वानुमान वाले रोगियों के बीच सभी AKI रोगियों को अलग करने में मदद करते हैं। अपरंपरागत मापे गए बायोमार्कर के डेटा सहित क्लस्टर विश्लेषण ने भड़काऊ प्रतिक्रियाओं के संदर्भ में संभावित विशिष्ट पैथोफिजियोलॉजी के साथ सबफेनोटाइप का खुलासा किया, लक्षित उपचारों में अनुसंधान के लिए रास्ते खोले। पहचाने गए AKI सबफेनोटाइप्स को मान्य करने और बेडसाइड पर विभिन्न सबफेनोटाइप्स के बीच तेजी से अंतर करने के तरीकों को विकसित करने के लिए अधिक अध्ययन की आवश्यकता है।

अधिक जानकारी के लिए:ali.ma@wecistanche.com