भाग Ⅰ: तीव्र और जीर्ण गुर्दा रोग के बायोमार्कर

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विलियम आर झांग¹, चिराग आर. पारिखो

सार:का वर्तमान एकआयामी प्रतिमानगुर्दाबीमारीपता लगाना गुर्दे की विकृति की जटिलता और विविधता के साथ असंगत है। गुर्दे की बीमारी का निदान काफी हद तक ग्लोमेरुलर निस्पंदन पर केंद्रित है, जबकि गुर्दे के ट्यूबलर स्वास्थ्य का आकलन विशेष रूप से अनुपस्थित रहा है। अपमान के बाद, गुर्दा ट्यूबलर कोशिकाएं सेलुलर प्रतिक्रियाओं के एक कैस्केड से गुजरती हैं जिसके परिणामस्वरूप मूत्र और प्रणालीगत परिसंचरण में कम आणविक-भार प्रोटीन का उत्पादन और संचय होता है। आणविक विश्लेषण और प्रोटिओमिक्स में आधुनिक प्रगति ने इन प्रोटीनों को गुर्दे की बीमारियों के आकलन और विशेषता के लिए बायोमार्कर के रूप में पहचान और मात्रा का ठहराव की अनुमति दी है। इस समीक्षा में, हम किडनी ट्यूबलर स्वास्थ्य के होनहार बायोमार्कर को उजागर करते हैं, जो कि किडनी रोग के पैथोफिज़ियोलॉजी में मजबूत आधार हैं। इन बायोमार्करों को तीव्र से लेकर के स्पेक्ट्रम से विभिन्न विशिष्ट नैदानिक ​​सेटिंग्स पर लागू किया गया हैदीर्घकालिकगुर्दाबीमारीरोगी देखभाल में सुधार करने की क्षमता प्रदर्शित करता है।

कीवर्ड:बायोमार्कर; तीव्रगुर्दाचोट; अकी; दीर्घकालिकगुर्दाबीमारी; सीकेडी;गुर्दा

परिचय

गुर्दे के रोगजटिल और विषम हैं। फिर भी, का नैदानिक ​​मूल्यांकनगुर्दाबीमारीकाफी हद तक गुर्दे की विशेष फ़िल्टरिंग इकाई ग्लोमेरुलस पर निर्भर करता है। यह एक आयामी प्रतिमान गुर्दे की बीमारियों के निदान और उपचार को सीमित करता है, जिसके परिणाम स्पष्ट रूप से स्पष्ट हैं: दोनोंतीव्र और जीर्ण गुर्दा रोगनैदानिक ​​​​प्रबंधन से आगे बढ़ना जारी है और तेजी से महत्वपूर्ण वैश्विक स्वास्थ्य समस्याओं के रूप में पहचाने जा रहे हैं (1)। और चूंकि इन स्थितियों का रोग के पाठ्यक्रम में बहुत देर से पता लगाया जाता है, इसलिए इसे कम करने के लिए कोई प्रभावी उपचार विकसित नहीं किया गया हैगुर्दाचोट, बीमारी के पाठ्यक्रम को बदल दें, या संबंधित रुग्णता और मृत्यु दर को सीमित करें।

विशेष रूप से, गुर्दे की बीमारी का निदान सीरम क्रिएटिनिन पर निर्भर करता है, जो क्रिएटिन और फॉस्फोस्रीटाइन का एक टूटने वाला उत्पाद है, जो कि ग्लोमेरुलस द्वारा बड़े पैमाने पर स्वतंत्र रूप से फ़िल्टर किया जाता है। सुलभ और सस्ती, सीरम क्रिएटिनिन लगभग एक सदी के लिए सोने का मानक बना हुआ है, गुर्दे की क्षति के अप्रत्यक्ष मार्कर के रूप में इसकी कई अच्छी तरह से मान्यता प्राप्त सीमाओं के बावजूद, चोट का पता लगाने में देरी (तालिका 1) (2, 3) सहित। इसके अलावा, सीरम क्रिएटिनिन ग्लोमेरुलर या ट्यूबलर चोट की अनुपस्थिति में बढ़ सकता है और महत्वपूर्ण ट्यूबलर चोट की स्थितियों के तहत अपरिवर्तित हो सकता है, खासकर जब रोगियों के पास अच्छा अंतर्निहित गुर्दा समारोह और महत्वपूर्ण गुर्दा रिजर्व (4-6) होता है।

इन सीमाओं को संबोधित करने के लिए, नवीन तकनीकों को नियोजित करने वाले अनुसंधान ने मूत्र या प्रणालीगत परिसंचरण में गुर्दे की ट्यूबलर चोट के संरचनात्मक मार्करों की पहचान करने पर ध्यान केंद्रित किया है जो कि गुर्दे द्वारा सीधे उत्पादित होते हैं या गुर्दे की क्षति के बाद ट्यूबलर कोशिकाओं की शिथिलता के परिणामस्वरूप बनते हैं (7– 10)। के पैथोफिज़ियोलॉजी से जुड़ा हुआ हैगुर्दाचोट, ट्यूबलर स्वास्थ्य के ये बायोमार्कर जल्दी पता लगाने, चोट के स्थान की पहचान, एटियोलॉजिकल विवेक, और रोग का पूर्वानुमान लगाने में सक्षम हो सकते हैंगुर्दाबीमारी. वास्तव में, की विशेषतागुर्दानलिकाओंविशेष रूप से महत्वपूर्ण हो सकता है। गुर्दे के ऊर्जा व्यय का अधिकांश हिस्सा गुर्दे के गैर-ग्लोमेरुलर कार्यों के होमोस्टैटिक रखरखाव के लिए समर्पित है, और हाल के अध्ययनों से पता चला है कि रोग का निदानगुर्दाबीमारीभले ही मूल रूप से ग्लोमेरुलर (11) ट्यूबलोइंटरस्टिशियल फाइब्रोसिस की सीमा पर निर्भर हो। इस समीक्षा में, हम गुर्दे की चोट (12) के पैथोफिज़ियोलॉजी में मजबूत आधार वाले किडनी बायोमार्कर को उजागर करते हैं। इन बायोमार्करों की जांच तीव्र गुर्दे की चोट (एकेआई) के विभिन्न एटियलजि में की गई है और हाल ही में क्रोनिक किडनी रोग (सीकेडी) की विभिन्न प्रस्तुतियों में विस्तारित हुई है। हम इन बायोमार्करों के नैदानिक ​​​​अनुप्रयोगों की चौड़ाई का प्रदर्शन करते हुए, तीव्र से क्रोनिक किडनी रोगों के स्पेक्ट्रम से विभिन्न विशिष्ट नैदानिक ​​सेटिंग्स में ऐसे बायोमार्कर के अनुप्रयोगों के परिणाम प्रस्तुत करते हैं।

तीव्र और जीर्ण गुर्दा रोग एक प्रमुख वैश्विक स्वास्थ्य समस्या है

किडनी ट्यूबलर स्वास्थ्य के बायोमार्कर

किडनी बायोमार्कर के क्षेत्र में अधिकांश शोध एकेआई की जांच के साथ शुरू हुए, एक ऐसी स्थिति जिसमें सीरम क्रिएटिनिन स्थिर अवस्था में नहीं हो सकता है; इस प्रकार, बायोमार्कर जो कि गुर्दे के ऊतकों के लिए ट्रोपोनिन के समान वास्तविक गुर्दे के ऊतक की चोट के साथ निकटता से संबंधित हैं, गुर्दे के तीव्र अपमान का पता लगाने के लिए विशेष रूप से महत्वपूर्ण होंगे। पशु मॉडल और नैदानिक ​​अध्ययनों में किडनी ट्यूबलर स्वास्थ्य के विभिन्न प्रकार के बायोमार्कर की पहचान की गई है जो नेफ्रॉन के विशिष्ट भागों को स्थानीयकृत कर सकते हैं और गुर्दे की चोट की प्रक्रिया में अलग-अलग यंत्रवत प्रतिक्रियाओं का प्रतिनिधित्व कर सकते हैं। गुर्दे की विकृति के प्रत्यक्ष संकेतक के रूप में, ये बायोमार्कर सीरम क्रिएटिनिन की सीमाओं को संबोधित कर सकते हैं। कई अच्छी तरह से अध्ययन किए गए किडनी बायोमार्कर को एक व्यापक शारीरिक अवलोकन के साथ प्रस्तुत किया जाता है, जिसे स्थानीयकरण और चोट के तंत्र द्वारा वर्गीकृत किया जाता है (आंकड़े 1 और 2)। ये बायोमार्कर गुर्दे की चोट के रोगजनन की जटिलता और उस विविधता में एक लेंस प्रदान करते हैं जो गुर्दे की बीमारी की विशेषता और उपचार के लिए वर्तमान दृष्टिकोणों द्वारा पर्याप्त रूप से कब्जा नहीं किया जाता है।

ट्यूबलर चोट के बायोमार्कर

प्रारंभिक चोट की प्रतिक्रिया के रूप में, ट्यूबलर उपकला कोशिकाएं सूक्ष्म परिवर्तनों से गुजरती हैं और विशिष्ट प्रोटीन को मूत्र और प्रणालीगत परिसंचरण में छोड़ती हैं। न्यूट्रोफिल जिलेटिनस से जुड़े लिपोकेलिन (एनजीएएल), जिसे लिपोकेलिन 2 (एलसीएन 2) के रूप में भी जाना जाता है, मानव न्यूट्रोफिल में मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनस -9 से जुड़ा एक ग्लाइकोप्रोटीन है और यह सबसे व्यापक रूप से अध्ययन किए गए किडनी बायोमार्कर में से एक है। यह एक 25-केडीए प्रोटीन है जो लिपोकेलिन सुपरफैमिली से संबंधित है, जो सेलुलर होमियोस्टेसिस (13) को बनाए रखने के लिए झिल्ली के माध्यम से हाइड्रोफिलिक पदार्थों के परिवहन में शामिल है। बैक्टीरियल साइडरोफोर्स और सीक्वेस्टिंग आयरन के माध्यम से, एनजीएएल बैक्टीरिया के विकास को रोकता है और रोगजनकों के खिलाफ मेजबान रक्षा में महत्वपूर्ण है, जिन्हें जीवित रहने के लिए लोहे के अधिग्रहण की आवश्यकता होती है। एनजीएएल शरीर में विभिन्न ऊतकों में व्यक्त किया जाता है, जैसे कि फेफड़े, जठरांत्र संबंधी मार्ग, यकृत और गुर्दे (14), और चोट, सूजन, और नियोप्लास्टिक परिवर्तन (14) के जवाब में घायल उपकला कोशिकाओं में स्पष्ट रूप से प्रेरित होता है। इस प्रकार, जबकि प्लाज्मा और मूत्र एनजीएएल दोनों को गुर्दे की चोट के होनहार बायोमार्कर के रूप में जांचा गया है, मूत्र एनजीएएल गुर्दे द्वारा अपमान के बाद उत्पन्न होने वाले के लिए अधिक विशिष्ट है। कृंतक मॉडल में ट्रांसक्रिप्टोम प्रोफाइलिंग अध्ययनों ने एनजीएएल को ट्यूबलर चोट के बाद गुर्दे में सबसे अधिक अपग्रेड किए गए जीनों में से एक के रूप में पहचाना, विशेष रूप से डिस्टल नेफ्रॉन सेगमेंट में, और सबूत बताते हैं कि यह गुर्दे की चोट (15, 16) का सबसे पहला ज्ञात मार्कर हो सकता है। माउस मॉडल (17) में गुर्दे की इस्किमिया-रीपरफ्यूजन चोट के 2 घंटे के भीतर मूत्र संबंधी एनजीएएल का स्तर काफी बढ़ गया था, और पोस्टऑपरेटिव एकेआई (18) विकसित करने वाले बच्चों में कार्डियक सर्जरी के बाद मूत्र और सीरम दोनों का स्तर 2 घंटे के भीतर ऊंचा हो गया था। इसके अलावा, सीकेडी में, मनुष्यों में मूत्र संबंधी एनजीएएल का स्तर अनुमानित ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर (ईजीएफआर) के साथ विपरीत रूप से सहसंबद्ध होने के लिए प्रदर्शित किया गया है और सीधे अंतरालीय फाइब्रोसिस और ट्यूबलर शोष (19) दोनों के साथ सहसंबद्ध है। इन आशाजनक निष्कर्षों के आधार पर, यूएस फूड एंड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन (एफडीए) द्वारा लंबित अनुमोदन के साथ यूरोप और एशिया में एकेआई का पता लगाने में उपयोग के लिए वाणिज्यिक एनजीएएल परीक्षणों को मंजूरी दी गई है।

गुर्दे की चोट के अणु-1 (KIM-1), जिसे टी सेल इम्युनोग्लोबुलिन और म्यूकिन डोमेन युक्त प्रोटीन-1 (TIM-1) और हेपेटाइटिस ए वायरस सेलुलर रिसेप्टर 1 के रूप में भी जाना जाता है। एचएवीसीआर -1), एक 90- केडीए टाइप 1 ट्रांसमेम्ब्रेन ग्लाइकोप्रोटीन है जो गुर्दे में महत्वपूर्ण रूप से व्यक्त किया जाता है, विशेष रूप से समीपस्थ ट्यूबलर कोशिकाओं में, इस्केमिक चोट के बाद, जबकि यह लगभग अनुपस्थित है या स्वस्थ गुर्दे में निम्न स्तर पर मौजूद है। (20, 21)। KIM -1 समीपस्थ ट्यूबलर चोट के एक मार्कर के रूप में विकसित हुआ है, जो लगभग सभी प्रोटीनयुक्त, विषाक्त और इस्केमिक गुर्दे की बीमारियों की पहचान है। KIM -1 को गुर्दे की बीमारी के कई जानवरों के मॉडल में गुर्दे की चोट के एक अत्यधिक संवेदनशील और विशिष्ट मार्कर के रूप में दिखाया गया है, जिसमें इस्किमिया (20, 22) और विभिन्न नेफ्रोटॉक्सिन (23-28) के कारण चोट के मॉडल शामिल हैं। ट्यूबलर चोट के एक मार्कर के रूप में सेवा करने के अलावा, प्रीक्लिनिकल डेटा ने यह भी प्रदर्शित किया है कि KIM -1 को AKI के बाद के चरणों में अपग्रेड किया गया है और माना जाता है कि यह गुर्दे की मरम्मत (29) में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।

मेटालोप्रोटीनिस के ऊतक अवरोधक-2 (TIMP-2) और इंसुलिन जैसी वृद्धि कारक-बाध्यकारी प्रोटीन 7 (IGFBP-7) कोशिका-चक्र गिरफ्तारी के मध्यस्थ हैं, जो गुर्दे की चोट के लिए आमतौर पर प्रेरित प्रतिक्रिया है। . IGFBP-7 (p523 और p21 के माध्यम से) और TIMP-2 (p27 के माध्यम से) दोनों साइक्लिन-आश्रित प्रोटीन किनसे परिसरों के प्रभाव को अवरुद्ध करते हैं और G1 कोशिका-चक्र गिरफ्तारी (30-32) की छोटी अवधि का कारण बनते हैं। ये बायोमार्कर मूल रूप से गंभीर बीमारी की नैदानिक ​​​​सेटिंग में खोजे गए थे और गहन देखभाल इकाई के रोगियों में नैदानिक ​​​​मूल्यांकन के साथ संयोजन में उपयोग के लिए FDA द्वारा अनुमोदित किए गए हैं जिनके पास तीव्र हृदय और / या श्वसन समझौता (33) है।

कम करने के लिए कोई प्रभावी उपचार नहीं हैगुर्दे की चोट

ट्यूबलर फंक्शन के बायोमार्कर

एडीनोसिन 5'-ट्राइफॉस्फेट (एटीपी)-समृद्ध समीपस्थ नलिकाओं का प्रमुख कार्य अधिकांश निस्यंदन को पुन: अवशोषित करना है। इस प्रकार, छोटे अणु जो ग्लोमेरुलस द्वारा फ़िल्टर किए जाते हैं और समीपस्थ नलिकाओं द्वारा संसाधित या पुन: अवशोषित होते हैं, समीपस्थ ट्यूबलर फ़ंक्शन के प्रभावी बायोमार्कर के रूप में काम कर सकते हैं। मूत्र में इन प्रोटीनों का बढ़ता स्तर अपरिवर्तनीय कोशिका मृत्यु से पहले समीपस्थ नलिकाओं में मेगालिन, एक मल्टीलिगैंड एंडोसाइटिक रिसेप्टर द्वारा कम अवशोषण का संकेत दे सकता है। उदाहरण के लिए, सिस्टैटिन सी 13 kDa का एक कम आणविक भार वाला प्रोटीन है जो सभी न्यूक्लियेटेड कोशिकाओं द्वारा एक स्थिर दर पर उत्पादित होता है और विशेष रूप से ग्लोमेरुलर निस्पंदन द्वारा समाप्त किया जाता है। यद्यपि यह न तो स्रावित होता है और न ही वृक्क नलिकाओं द्वारा पुन: अवशोषित होता है, यह समीपस्थ ट्यूबलर कोशिकाओं द्वारा लगभग पूर्ण अपचय से गुजरता है और इस प्रकार, सामान्य परिस्थितियों में मूत्र में बहुत कम दिखाई देता है। समीपस्थ नलिकाओं में पुनर्अवशोषण की कमी से जानवरों और मनुष्यों में मूत्र के स्तर में सिस्टैटिन सी में उल्लेखनीय वृद्धि हो सकती है (34, 35)।

1-माइक्रोग्लोबुलिन (1M) समीपस्थ ट्यूबलर फ़ंक्शन के मार्कर का एक अन्य प्रोटोटाइपिक उदाहरण है। 1M लगभग 27 से 30 kDa का कम आणविक भार वाला ग्लाइकोप्रोटीन है और लिपोकेलिन सुपरफैमिली का एक अन्य सदस्य है। 1M मुख्य रूप से यकृत द्वारा संश्लेषित होता है और यह मुक्त रूप में और इम्युनोग्लोबुलिन ए (IgA) (36) के साथ एक जटिल के रूप में उपलब्ध है। 1M को ग्लोमेरुलस में स्वतंत्र रूप से फ़िल्टर किया जाता है और मेगालिन मध्यस्थता के माध्यम से पूरी तरह से पुन: अवशोषित किया जाता है और सामान्य समीपस्थ नलिका द्वारा अपचयित किया जाता है। इसलिए, 1M की मूत्र सांद्रता में वृद्धि समीपस्थ ट्यूबलर चोट या शिथिलता को इंगित करती है, और गुर्दे के ट्यूबलर रोगों वाले रोगियों में मूत्र 1M का स्तर बढ़ा हुआ पाया गया है। 2-माइक्रोग्लोबुलिन और रेटिनॉल-बाइंडिंग प्रोटीन के विपरीत, जो एक समान तंत्र का पालन करते हैं, 1M मूत्र (37) में पीएच स्तर की एक सीमा पर अधिक स्थिर होता है, जिसने वर्तमान में इसे ट्यूबलर डिसफंक्शन का एक बेहतर मूत्र बायोमार्कर बना दिया है।

एल-टाइप या लीवर-टाइप फैटी एसिड-बाइंडिंग प्रोटीन (एल-एफएबीपी) एक 15-केडीए प्रोटीन है जो चुनिंदा फैटी एसिड को बांधता है और उन्हें माइटोकॉन्ड्रिया या पेरोक्सिसोम में स्थानांतरित करता है, जहां मुक्त फैटी एसिड -ऑक्सीडाइज्ड और भाग लेते हैं। इंट्रासेल्युलर फैटी एसिड होमोस्टेसिस में। ओलिक एसिड और बिलीरुबिन के लिए बाध्यकारी प्रोटीन के रूप में पहले जिगर में पृथक, अब कई अलग-अलग प्रकार के एफएबीपी के रूप में जाना जाता है, जो विभिन्न प्रकार के ऊतकों में व्यक्त किए जाते हैं। माना जाता है कि L-FABP को परिसंचारी ग्लोमेरुली में फ़िल्टर किया जाता है और समीपस्थ ट्यूबलर कोशिकाओं द्वारा पुन: अवशोषित किया जाता है। यद्यपि इसे माउस मॉडल में संश्लेषित नहीं किया जाता है, एल-एफएबीपी तीव्र इस्केमिक चोट (38) के बाद मनुष्यों के समीपस्थ नलिकाओं में व्यक्त किया जाता है। तदनुसार, ऊंचा एल-एफएबीपी स्तर वयस्कों और बच्चों (39, 40) दोनों में एकेआई के एक संवेदनशील और विशिष्ट मार्कर के रूप में दिखाया गया है। क्योंकि L-FABP को लीवर द्वारा भी व्यक्त किया जाता है, AKI के दौरान इस बायोमार्कर के बढ़े हुए मूत्र स्तर में लीवर की चोट का संभावित योगदान हो सकता है। हालांकि, पिछले नैदानिक ​​अध्ययनों से पता चला है कि सीरम एल-एफएबीपी का स्तर मूत्र के स्तर पर महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं डालता है और स्वस्थ विषयों (39-42) की तुलना में यकृत रोग वाले रोगियों में मूत्र एल-एफएबीपी का स्तर काफी अधिक नहीं है।

यूरोमोडुलिन (यूएमओडी), जिसे टैम-हॉर्सफॉल प्रोटीन के रूप में भी जाना जाता है, एक 85-केडीए ग्लाइकोप्रोटीन है जो विशेष रूप से हेनले के मोटे आरोही अंग की कोशिकाओं द्वारा निर्मित होता है। यह शारीरिक मूत्र में सबसे प्रचुर मात्रा में प्रोटीन है और बड़ी संख्या में सिस्टीन अवशेषों के साथ, एकत्र होने की प्रवृत्ति है और यह हाइलिन कास्ट (43) का प्रमुख घटक है। जबकि यूएमओडी के शारीरिक कार्य को अभी तक स्पष्ट नहीं किया गया है, इसे नमक होमियोस्टेसिस के नियमन और प्रतिरक्षाविज्ञानी गुर्दे की सुरक्षा प्रदान करने में शामिल किया गया है, जिसमें संक्रमण को रोकने और नेफ्रोलिथियासिस को रोकना शामिल है। पशु मॉडल और नैदानिक ​​​​सेटिंग्स में अध्ययन ने ट्यूबलर द्रव्यमान और कार्य के लिए बायोमार्कर के रूप में सेवा करने की अपनी क्षमता का प्रदर्शन किया है और तदनुसार, यूएमओडी को कई किडनी रोग राज्यों के साथ विपरीत रूप से जुड़ा हुआ दिखाया गया है। साक्ष्य यह भी दर्शाता है कि यूएमओडी हेनले के लूप के आरोही अंग के अक्षुण्ण ट्यूबलर कोशिकाओं की मात्रा का प्रत्यक्ष मार्कर है और इस प्रकार शेष कार्यात्मक नलिकाओं (44) की संख्या के लिए एक मार्कर का प्रतिनिधित्व कर सकता है।

किडनी बायोमार्कर का पता लगाने के लिए महत्वपूर्ण हैंगुर्दे की चोट

गुर्दे की सूजन के बायोमार्कर

गुर्दे के भीतर भड़काऊ मार्गों की सक्रियता और चोट की जगह पर भड़काऊ कोशिकाओं की भर्ती गुर्दे की चोट की प्रारंभिक प्रतिक्रिया है; इस तरह के भड़काऊ मध्यस्थों में इंटरल्यूकिन-18 (IL-18), एक 18-kDa प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकाइन और IL-1 सुपरफैमिली का सदस्य शामिल हैं। चोट के लिए एक प्रारंभिक प्रतिक्रिया के रूप में, इस भड़काऊ साइटोकिन के अग्रदूत, प्रो-आईएल -18, वृक्क नलिका कोशिकाओं और मैक्रोफेज के भीतर कस्पासे 1 द्वारा साफ किया जाता है, और आईएल -18 को ट्यूबलर लुमेन और प्रणालीगत में छोड़ा जाता है। परिसंचरण। प्रीक्लिनिकल अध्ययनों से पता चला है कि आईएल -18 तीव्र ट्यूबलर चोट का मध्यस्थ है, जो वृक्क पैरेन्काइमा (45, 46) के न्युट्रोफिल और मोनोसाइट घुसपैठ दोनों को प्रेरित करता है। इसके अलावा, आईएल -18 को मैक्रोफेज सक्रियण में एक प्रमुख भूमिका निभाने के लिए प्रदर्शित किया गया है, जिसमें आईएल -18- की कमी वाले अस्थि मज्जा के साथ संलग्न चूहों के साथ आईएल -18 पूर्ण मज्जा (47) की तुलना में कम एकेआई का अनुभव होता है। ) इसी तरह, IL -18 में AKI, ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर- (TNF-), इंड्यूसिबल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़, मैक्रोफेज इंफ्लेमेटरी प्रोटीन -2, और मोनोसाइट कीमोअट्रेक्टेंट प्रोटीन -1 (MCP{{) के साथ नॉकआउट चूहों में। 20}}) मैसेंजर आरएनए एक्सप्रेशन सभी कम हो गए हैं, जो AKI पर IL-18 के प्रमुख भड़काऊ मध्यस्थता प्रभावों को प्रदर्शित करता है। प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में कई अतिरिक्त मध्यस्थ शामिल होते हैं, जिनमें IL-6 और IL-10 शामिल हैं। आईएल -6 एक प्रमुख प्रो-भड़काऊ मध्यस्थ है जो तीव्र गुर्दे के अपमान के बाद सूजन प्रतिक्रिया के ऑर्केस्ट्रेशन में अच्छी तरह से विशेषता है और अन्य प्रिनफ्लेमेटरी उम्मीदवारों की तुलना में गुर्दे के रोगियों में एक बेहतर मार्कर के रूप में दिखाया गया है, जैसे कि प्रणालीगत भड़काऊ मार्कर सी-रिएक्टिव प्रोटीन। दूसरी ओर, आईएल -10 एक प्रोटोटाइपिकल एंटी-इंफ्लेमेटरी साइटोकाइन है जो सूजन को नियंत्रित करने और दबाने का महत्वपूर्ण कार्य करता है, जो आईएल के प्रभावों के प्रति विरोधी है -6।

इसके अलावा, गुर्दे की ट्यूबलर कोशिकाएं टीएनएफ- और आईएल-1 (48) सहित प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के जवाब में एमसीपी-1 का भी उत्पादन करती हैं। MCP-1 एक केमोटैक्टिक प्रोटीन है जो CC मोटिफ सेल सरफेस रिसेप्टर केमोकाइन रिसेप्टर 2 (CCR2) (49, 50) के साथ बातचीत के माध्यम से रक्त मोनोसाइट्स और ऊतक मैक्रोफेज को आकर्षित करता है। प्रिनफ्लेमेटरी उत्तेजनाओं के जवाब में, एमसीपी -1 विभिन्न प्रकार के मानव कोशिका प्रकारों में व्यक्त किया जाता है, जिसमें फ़ाइब्रोब्लास्ट, एंडोथेलियल कोशिकाएं, परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाएं और उपकला कोशिकाएं (50-54) शामिल हैं। मूत्र और सीरम एमसीपी -1 स्तरों के बीच सहसंबंध की कमी से पता चलता है कि मूत्र एमसीपी -1 सीरम एमसीपी के निस्पंदन के परिणामस्वरूप स्थानीय रूप से गुर्दे द्वारा उत्पादित होता है -1 (55-57) .

घुलनशील TNF रिसेप्टर्स (TNFR1 और TNFR2), निम्न-श्रेणी की सूजन के परिसंचारी मार्करों को भी हाल ही में गुर्दे की बीमारी बायोमार्कर के रूप में प्रदर्शित किया गया है। ये घुलनशील प्रोटीन अपने झिल्ली-बाध्य समकक्षों से बहाए गए रिसेप्टर्स के परिसंचारी रूप हैं, जो टीएनएफ सिग्नलिंग मार्ग के अभिन्न अंग हैं, और एथेरोस्क्लोरोटिक और किडनी रोग (58-60) की प्रगति में महत्वपूर्ण भूमिका निभाने के लिए प्रदर्शित किए गए हैं। विशेष रूप से, TNF मार्ग पशु मॉडल (61) में मधुमेह अपवृक्कता के विकास और प्रगति में शामिल रहा है, और घुलनशील TNFR2 संलयन प्रोटीन, etanercept के साथ TNF निषेध ने एल्बुमिनुरिया और ऊतक चोट (62) में सुधार किया है। TNF रिसेप्टर्स TNF रिसेप्टर सुपरफैमिली से संबंधित हैं, टाइप 1 सिंगल ट्रांसमेम्ब्रेन ग्लाइकोप्रोटीन का एक समूह। टीएनएफ- से टीएनएफआर का बंधन परमाणु कारक कप्पा बी (एनएफ-κबी) या उत्प्रेरक प्रोटीन 1 (एपी -1) के सक्रियण के माध्यम से भड़काऊ प्रतिक्रियाओं और एपोप्टोसिस को नियंत्रित करता है। मनुष्यों में, प्रारंभिक अध्ययनों से पता चला है कि TNFR के परिसंचारी के बढ़े हुए स्तर मधुमेह अपवृक्कता की प्रगति से CKD चरण 3 और अंत-चरण वृक्क रोग (ESRD), और सर्व-मृत्यु दर (59, 60, 63) के साथ दृढ़ता से जुड़े हुए हैं। यद्यपि साहित्य ने मुख्य रूप से मधुमेह अपवृक्कता में उनके उपयोग का समर्थन किया है, इन अध्ययनों में गैर-मधुमेह रोगियों के उप-विश्लेषणों ने भी गुर्दे की बीमारी (64) के अन्य एटियलजि में उनकी उपयोगिता की पुष्टि की है।

प्रारंभिक जांच और उपचार से गुर्दे की चोट को ठीक करने की संभावना बढ़ सकती है

अनुकूली मरम्मत और फाइब्रोसिस के बायोमार्कर

सूजन के बाद, एक चोट के बाद पुनरावर्ती प्रक्रियाएं या सूजन की निरंतर प्रगति हो सकती है जो अंततः फाइब्रोसिस की ओर ले जाती है। अनुकूली मरम्मत और फाइब्रोसिस के इन कड़े विनियमित मार्गों को इन मार्गों में शामिल मूत्र बायोमार्कर द्वारा कब्जा कर लिया जा सकता है। YKL-40, जिसे चूहों में chitinase 3-प्रोटीन 1 और BRP को नापसंद करते हैं-39 के रूप में भी जाना जाता है, एक 40-kDa भड़काऊ ग्लाइकोप्रोटीन है जो विभिन्न प्रकार के भड़काऊ सेल प्रकारों में निर्मित होता है सेलुलर क्षति (65) के अनुकूल प्रतिक्रियाओं को संशोधित करना। यह अनुमान लगाया गया है कि यह प्रोटीन सूजन के बाद अनुकूली मरम्मत प्रतिक्रिया का संकेत दे सकता है। उदाहरण के लिए, हाइपोक्सिक फेफड़े की चोट में, बीआरपी -39/वाईकेएल -40 को फेफड़ों की चोट, सूजन और एपिथेलियल एपोप्टोसिस (66) को सीमित करने के लिए प्रदर्शित किया गया है। Brp39 नॉकआउट चूहों के अध्ययन से पता चला है कि मैक्रोफेज-व्युत्पन्न बीआरपी -39 एक्ट (जिसे पीकेबी, प्रोटीन किनसे बी के रूप में भी जाना जाता है) के सक्रियण के माध्यम से वृक्क ट्यूबलर एपोप्टोसिस को सीमित करने में महत्वपूर्ण था, और इस प्रकार गुर्दे की इस्केमिक-रीपरफ्यूजन चोट के बाद जीवित रहने में सुधार हुआ। 67)।

इसके विपरीत, अन्य बायोमार्कर बाह्य मैट्रिक्स के निक्षेपण को दर्शाते हैं जो फाइब्रोसिस की पहचान है। शारीरिक स्थितियों के तहत, किडनी में इंटरस्टिटियम में थोड़ी मात्रा में कोलेजन मौजूद होता है, जबकि किडनी में प्रगतिशील और निरंतर चोट लगने से कोलेजन उत्पादन में वृद्धि होती है। प्रोकोलेजन टाइप III एन-टर्मिनल प्रोपेप्टाइड (पीआईआईआईएनपी) टाइप III प्रोकोलेजन का 42-केडीए एमिनो एसिड टर्मिनल पेप्टाइड है, जो टाइप III कोलेजन के संश्लेषण और बयान के दौरान जारी किया जाता है। यूरिनरी PIIINP के स्तर को तदनुसार किडनी फाइब्रोसिस के शुरुआती चरणों के बायोमार्कर माना जाता है। अध्ययनों से पता चला है कि मूत्र PIIINP का स्तर प्रोटीनूरिया से संबंधित नहीं था और इस प्रकार इस पेप्टाइड (68) के एक अंतर्गर्भाशयी संश्लेषण का प्रतिनिधित्व करता है। चल रहे काम ने गुर्दे की मरम्मत के मॉड्यूलेशन में गुर्दे की चोट के पैथोफिज़ियोलॉजी की विकसित समझ पर ध्यान केंद्रित किया है। हृदय और मस्तिष्क के विपरीत, गुर्दे में इस्केमिक और विषाक्त अपमान के बाद आंतरिक पुनर्योजी क्षमताएं होती हैं। क्या मरम्मत तुरंत शुरू की गई है या देरी से गुर्दे की चोट के बाद परिणामों में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकती है। इस प्रकार, अनुकूली और दुर्भावनापूर्ण मरम्मत के बीच की प्रक्रिया और संतुलन चिकित्सीय हस्तक्षेप के लिए एक महत्वपूर्ण जंक्शन हो सकता है और सक्रिय अनुसंधान प्रयासों का केंद्र बिंदु रहा है। किडनी बायोप्सी आक्रामक और अपेक्षाकृत कठिन प्रक्रियाएं हैं और इस प्रकार, सीकेडी में शुरुआती फाइब्रोसिस की मात्रा निर्धारित करना इन गैर-इनवेसिव बायोमार्कर के साथ संभव हो सकता है।

उदाहरण के लिए, एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर (ईजीएफ), जिसे चोट (69, 70) के लिए ट्यूबलर प्रतिक्रिया को संशोधित करने में फंसाया गया है, को चार के एक अध्ययन में गुर्दे की बायोप्सी ट्रांसक्रिपटोम-चालित खोज दृष्टिकोण के माध्यम से क्रोनिक किडनी रोग के बायोमार्कर के रूप में पहचाना गया था। विविध समूह (71)। जीन अभिव्यक्ति डेटा के निष्पक्ष कार्यात्मक विश्लेषण के माध्यम से, ईजीएफ को विशिष्ट रूप से गुर्दे के कार्य में गिरावट में शामिल होने के लिए पहचाना गया था। इंट्रारेनल ईजीएफ एमआरएनए के साथ, यूरिनरी ईजीएफ को बायोप्सी के समय ईजीएफआर के साथ कसकर सहसंबद्ध पाया गया और पारंपरिक जोखिम कारकों से स्वतंत्र ईजीएफआर में अनुदैर्ध्य परिवर्तन के साथ। इसके अलावा, ईजीएफ ने चार विविध समूहों में सीकेडी प्रगति समापन बिंदुओं के पारंपरिक नैदानिक ​​रोगसूचक मार्करों के लिए भविष्य कहनेवाला शक्ति जोड़ा। एक विशेष रूप से आशाजनक बायोमार्कर के रूप में, मूत्र ईजीएफ को गुर्दे के लिए अत्यधिक विशिष्ट दिखाया गया है और सामान्य रूप से प्लाज्मा (72) में न्यूनतम रूप से मौजूद होता है। इस प्रकार, यह माना गया है कि ईजीएफ पुनर्योजी कार्यात्मक रिजर्व का बायोमार्कर हो सकता है और अपमान का जवाब देने की क्षमता को दर्शाता है। इस समझ के अनुरूप, बहिर्जात ईजीएफ प्रशासन ने एकेआई के पशु मॉडल में ट्यूबलर मरम्मत और गुर्दे के कार्य के उत्थान को बढ़ाया; दिलचस्प है, हालांकि, प्रो-भड़काऊ उत्तेजनाओं की उपस्थिति में, ईजीएफ ने चोट को और बढ़ा दिया (73)। इसके अलावा, यूरिनरी ईजीएफ को इंटरस्टिशियल फाइब्रोसिस (74), डायबिटिक नेफ्रोपैथी (75), आईजीए नेफ्रोपैथी (69, 76), एडल्ट पॉलीसिस्टिक किडनी डिजीज (77), और पीडियाट्रिक सीकेडी (78) के साथ विपरीत रूप से सहसंबद्ध दिखाया गया है।

गुर्दे की चोट से गुर्दे की फाइब्रोसिस हो सकती है

नैदानिक ​​​​आवेदन

एटियलजि या नैदानिक ​​​​सेटिंग के बावजूद, गुर्दे की बीमारी के कारण जीएफआर के दिए गए नुकसान का पता सीरम क्रिएटिनिन के स्तर में समान वृद्धि से होता है। हालांकि, चोट और परिणामों के अंतर्निहित तंत्र के संबंध में सीरम क्रिएटिनिन में इन उन्नयन का अर्थ शारीरिक संदर्भ और उस परिवेश के आधार पर काफी भिन्न हो सकता है जिसमें ऊंचाई होती है। ट्यूबलर स्वास्थ्य के बायोमार्कर में इन स्थितियों की बारीकियों और जटिलताओं में अधिक से अधिक समाधान प्रदान करने की क्षमता होती है, जिसने पता लगाने में सुधार करने, रोग की संवेदनशीलता की पहचान करने, उपनैदानिक ​​​​किडनी रोग का निदान करने और विभिन्न प्रकार के नैदानिक ​​​​में प्रतिकूल घटनाओं के पूर्वानुमान की भविष्यवाणी करने की क्षमता का प्रदर्शन किया है। समायोजन। यह तेजी से सराहना की जा रही है कि रोग की स्थिति को चिह्नित करने के लिए कोई एकल बायोमार्कर अपर्याप्त हो सकता है। बल्कि, ये बायोमार्कर संदर्भ-निर्भर हैं। तदनुसार, विभिन्न बायोमार्करों ने विभिन्न सेटिंग्स में उपयोगिता का प्रदर्शन किया है, जो चोट के अंतर्निहित तंत्र के अनूठे पहलुओं को दर्शाता है (चित्र 3)। इन विभिन्न बायोमार्कर श्रेणियों के बीच संबंधों को समझने से इन रोग प्रक्रियाओं की समझ और क्षमता में सुधार हो सकता है और बदले में, उपन्यास चिकित्सीय यौगिकों के विकास को सूचित किया जा सकता है। हम कई विविध नैदानिक ​​​​संदर्भों से अवलोकन संबंधी डेटा को उजागर करते हैं जिसमें इन बायोमार्करों ने नैदानिक ​​​​देखभाल को आगे बढ़ाने में वादा दिखाया है।

ये बायोमार्कर क्रोनिक किडनी रोग की नैदानिक ​​​​देखभाल को आगे बढ़ाने में वादा दिखाते हैं

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