कैंसर स्टेमनेस प्रतिरक्षा को पूरा करता है: तंत्र से चिकित्सा तक (भाग 1)

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कैंसर स्टेम सेल (सीएससी) स्व-नवीनीकरण कोशिकाएं हैं जो सुविधा प्रदान करती हैंट्यूमर दीक्षा, मेटास्टेसिस को बढ़ावा देने, और बढ़ानेकैंसर चिकित्सा प्रतिरोध. कई कैंसर प्रकारों में ट्रांसक्रिप्टोमिक विश्लेषणों ने के बीच एक प्रमुख संबंध का खुलासा किया हैस्टेमनेसऔरप्रतिरक्षा हस्ताक्षर, संभावित रूप से कैंसर की ऐसी हॉलमार्क विशेषताओं के बीच एक जैविक बातचीत का संकेत देता है। उभरते हुए प्रयोगात्मक साक्ष्य ने प्रतिरक्षा कोशिकाओं पर सीएससी के प्रभाव को साबित किया है, जिसमें ट्यूमर से जुड़े मैक्रोफेज, माइलॉयड-व्युत्पन्न दमनकारी कोशिकाएं और टी कोशिकाएं शामिल हैं, ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में और पारस्परिक रूप से, सीएससी स्टेमनेस और इसके अस्तित्व के आला को बनाए रखने में ऐसी प्रतिरक्षा कोशिकाओं का महत्व। इस समीक्षा में सीएससी और प्रतिरक्षा कोशिकाओं के बीच सहजीवी इंटरैक्शन के अंतर्निहित सेलुलर और आणविक तंत्र को शामिल किया गया है और इस तरह के कैसेविषमरूपीसिग्नलिंग एक ट्यूमर को बढ़ावा देने वाले पारिस्थितिकी तंत्र को बनाए रखता है और इस सह-निर्भरता को बाधित करने वाली चिकित्सीय रणनीतियों को सूचित करता है।

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परिचय

कैंसर स्टेम सेल (सीएससी) प्रतिमान के अध्ययन से उभरातीव्र माइलॉयड ल्यूकेमिया(एएमएल), जिसने कम विभेदित CD34 * / CD387 कोशिकाओं की एक उप-आबादी की पहचान की, जिसमें स्टेम-सेल जैसी नवीकरण क्षमता और मजबूत ट्यूमर-प्रारंभ करने की क्षमता (लैपी-डॉट एट अल, 1994) होती है। इन जैविक गुणों के साथ कैंसर कोशिकाओं को तब से लगभग सभी ठोस ट्यूमर में पाया गया है, जिसमें मेलेनोमा और मस्तिष्क, स्तन, बृहदान्त्र, थायरॉयड, अग्न्याशय, प्रोस्टेट, यकृत, फेफड़े, अंडाशय, सिर और गर्दन और पेट के कैंसर शामिल हैं (टर्डो एट अल, 2019)। सीएससी के नैदानिक और जैविक महत्व को स्टेम सेल हस्ताक्षर और खराब अस्तित्व (बेन-पोराथ एट अल, 2008) के बीच एक सकारात्मक सहसंबंध द्वारा प्रबलित किया गया है। हालांकि सीएससी सामान्य स्टेम कोशिकाओं (टर्डो एट अल. 2019) के साथ गुणों और सतह मार्करों को साझा करते हैं, वे कई ट्यूमर प्रकारों (चित्रा 1) में आम और अद्वितीय पैटर्न के साथ विशिष्ट परिवर्तित सिग्नलिंग मार्गों के माध्यम से नवीकरण क्षमता बनाए रखते हैं। उदाहरण के लिए, स्तन कैंसर सीएससी सीडी 44 मानक स्प्लिस आइसो-फॉर्म (सीडी 44 एस) - सक्रिय प्लेटलेट-व्युत्पन्न विकास कारक रिसेप्टर β (पीडीजीएफआर π)/ सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन 3 (एसटीएटी 3) के उत्प्रेरक, फोर्कहेड बॉक्स सी 1 (फॉक्ससी 1) -सक्रिय सोनिक हेजहोग (एसएचएच), और स्फिंगोसाइन -1-फॉस्फेट (एस 1 पी) / एस 1पीआर 3-सक्रिय एनओसीएच मार्ग (हान एट अल, 2015) दिखाते हैं; Hirata et al,2014; झांग एट अल, 2019बी)। इसके विपरीत, अन्य कैंसर प्रकारों में सीएससी स्टेमनेस, जैसे ग्लियोमा और बृहदान्त्र, गैस्ट्रिक और प्रोस्टेट कैंसर, सीडी 133-मध्यस्थता फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल-3-किनेज (Pl3K)/ प्रोटीन किनेज बी (एकेटी, ल्यूसीन-समृद्ध जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर 5 (LGR5) -मध्यस्थता WNT / β-कैटेनिन और धब्बेदार-प्रकार POZ प्रोटीन (SPOP) -मध्यस्थता NANOG pathways (Morgan et al., 2018) के माध्यम से बनाए रखा जाता है; वांग एट अल., 2010b,2019a; Wei et al., 2013; झांग एट अल., 2019सी)। इस तरह के सीएससी से जुड़े पैटर्न जैविक जटिलता और ट्यूमर प्रकार की विशिष्टता की एक उच्च डिग्री को झुठलाते हैं।

सीएससी के हॉलमार्क लक्षण अच्छी तरह से स्थापित हैं और इसमें आत्म-नवीकरण, क्लोनल ट्यूमर दीक्षा क्षमता, क्लोनल दीर्घकालिक पुन: जनसंख्या क्षमता, और स्टेम और गैर-स्टेम राज्यों के बीच प्लास्टिसिटी (प्लाक्स एट अल। यह प्लास्टिसिटी विशेष रूप से प्रासंगिक है क्योंकि यह सीएससी को चिकित्सीय गड़बड़ी के साथ-साथ ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट (टीएमई) के कभी-कभी बदलते जैविक तनावों के चेहरे में अनुकूलन और जीवित रहने में सक्षम बनाता है ट्यूमर विकास (एग्लियानो एट अल। Hatina, 2012; मुलर एट अल., 2020; प्लाक्स एट अल., 2015)। यंत्रवत रूप से, ट्यूमर दीक्षा, मेटास्टेसिस और चिकित्सा प्रतिरोध में सीएससी की भूमिका को बीच की बातचीत से प्रेरित दिखाया गया हैकैंसर कोशिकाएंऔर TME में कोशिकाओं की मेजबानी (Ayob और Ramasamy,2018; प्लाक्स एट अल, 2015), जहां सीएससी जीव विज्ञान चलाने वाले अणु और मार्ग अक्सर कई कैंसर हॉलमार्क (चित्रा 1) को शक्ति देते हैं। उदाहरण के लिए, सीएससी की ट्यूमर-शुरुआती क्षमता प्रतिलेखन कारक सेक्स-निर्धारण क्षेत्र वाई-बॉक्स 2 (SOX2) द्वारा संचालित उनके स्टेमनेस से संबंधित है, जो प्रसार, अस्तित्व और आक्रमण के कैंसर हॉलमार्क को नियंत्रित करने वाले जीनों को भी नियंत्रित करती है (Boumahdi et al., 2014) झोउ एट अल, 2009)। मेटास्टेसिस हॉलमार्क के मामले में, स्टेम सेल हस्ताक्षर बढ़े हुए मेटास्टैटिक प्रवृत्ति (Ayob और Ramasamy, 2018) के साथ सकारात्मक रूप से सहसंबंधित हैं; इसके अलावा, विविध सीएससी मार्ग और संबंधित जैविक प्रक्रियाएं मेटास्टैटिक प्रक्रिया के प्रत्येक चरण में योगदान करती हैं- प्रसार से लेकर मेटास्टैटिक आला गठन तक दूर के अंग विकास के लिए- उपकला-मेसेनकाइमल संक्रमण (ईएमटी, माइलॉयड कोशिकाओं से एक्सोसोम उत्पादन को उत्तेजित करके और आला-व्युत्पन्न कारकों को नियंत्रित करके, जैसे कि इंसुलिन-जैसे विकास कारक -1 (IGF-1) और इंटरल्यूकिन (एल) -6, क्रमशः (एग्लियानो एट अल। Ayob और Ramasamy, 2018; शिओजावा एट अल, 2013)। दरअसल, प्रयोगात्मक और नैदानिक साक्ष्य दर्शाते हैं कि प्राथमिक ट्यूमर में सीएससी डिस्टल साइटों (डी सूसा मेलो एट अल. 2017) का प्रसार और उपनिवेश करते हैं और आक्रामक मोर्चे पर उनका स्थान रोगी के अस्तित्व के साथ नकारात्मक रूप से संबंधित है (कोडमेट अल। अंत में, चिकित्सा प्रतिरोध के संबंध में, सीएससी मार्ग दवा चयापचय को नियंत्रित करने वाले सिग्नलिंग अणुओं को बदलते हैं (उदाहरण के लिए, एटीपी-बाइंडिंग कैसेट ट्रांसपोर्टर प्रोटीन की उच्च अभिव्यक्ति जो बढ़ती हैऔषधि प्रवाहदर), ईएमटी (उदाहरण के लिए, SOX2, ऑक्टेमर-बाइंडिंग ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर 4 [OCT4], और NANOG अभिव्यक्ति में वृद्धि), और चयापचय reprogramming (उदाहरण के लिए, बढ़ी हुई ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर 1, ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन, और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों की गतिविधि; अय्यूब और रामासामी, 2018)। सीएससी की फेनोटाइपिक प्लास्टिसिटी पेरी-साइट्स, एंडोथेलियल कोशिकाओं और फाइब्रोब्लास्ट्स में ट्रांसडिफरेंटिएट करने की उनकी क्षमता के माध्यम से अतिरिक्त कैंसर हॉलमार्क में योगदान कर सकती है, इस प्रकार ट्यूमर एंजियोजेनेसिस, स्टेम सेल आला विकास और सूजन में योगदान दे सकती है (चित्रा 1; चेंग एट अल, 2013; डोंगरे और वेनबर्ग, 2019; Huet al., 2016; नायर एट अल., 2017; Ricci-Vitiani et al., 2010; वांग एट अल., 2010a)। यह प्लास्टिसिटी एक अपरिपक्व सीएससी राज्य को फिर से अपनाने के लिए "विभेदित" कैंसर कोशिकाओं की क्षमता में भी परिलक्षित होती है, एक विभेदन प्रक्रिया जिसे टीएमई से निकलने वाले संकेतों द्वारा उत्तेजित किया जा सकता है, जिसमें ट्यूमर से जुड़े मैक्रोफेज (टीएएम), माइलॉयड-व्युत्पन्न दमनकारी कोशिकाएं (एमडीएससी), टी-कोशिकाएं, कैंसर से जुड़े फाइब्रोब्लास्ट्स (सीएएफ), और अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाएं (प्लाक्स एट अल। सबसे विशेष रूप से, मजबूत सीएससी-प्रतिरक्षा सेल कनेक्शन निष्पक्ष प्रोफाइलिंग अध्ययनों द्वारा प्रमाणित किया गया था, जो 21 प्रकार के ठोस ट्यूमर (मिरांडा एट अल, 2019) में कैंसर सेल स्टेम-नेस और एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा हस्ताक्षरों के बीच एक मजबूत नकारात्मक सहसंबंध दिखा रहा था। विशेष रूप से, बढ़ी हुई स्टेम-नेस कम एंटी-कैंसर प्रतिरक्षा कोशिकाओं से जुड़ी हुई थी, जिसमें सीडी 8 + टी कोशिकाएं, प्राकृतिक हत्यारा (एनके) कोशिकाएं और बी कोशिकाएं शामिल थीं, और घुसपैठ करने वाले मैक्रोफेज (मिरांडा एट अल, 2019) के बढ़े हुए ध्रुवीकरण। इसी तरह, कैंसर जीनोम एटलस (टीसीजीए) और ऊतक माइक्रोएरे विश्लेषण से पता चला है कि कैंसर सेल स्टेम-नेस ठोस ट्यूमर में सक्रिय सीडी 4 + और सीडी 8 + टीसेल के साथ नकारात्मक रूप से संबंधित है (होउ एट अल। माल्टा एट अल, 2018)।

मानव कैंसर में सिलिको निष्कर्षों में ये मानव कैंसर के विभिन्न माउस मॉडलों के अध्ययन से उभरते प्रयोगात्मक निष्कर्षों के साथ अच्छी तरह से संरेखित करते हैं। यह दिखाया गया है कि मेलेनोमा में सीएससी का अनुपात विशिष्ट प्रतिरक्षा-समझौता माउस तनाव पर निर्भर करता है, जो सीएससी के विनियमन में प्रतिरक्षा प्रणाली की एक महत्वपूर्ण भूमिका का सुझाव देता है (क्विंटाना एट अल। दूसरी ओर, सीएससी प्रतिरक्षा कोशिकाओं के अपने विनियमन द्वारा एक विशिष्ट टीएमई को आकार दे सकते हैं। उदाहरण के लिए, सीएससी मार्कर और नियामक डबलकोर्टिन-जैसे किनेज 1 (वेस्टफेलन एट अल. 2014) की अभिव्यक्ति टीएएम और नियामक टी कोशिकाओं (टी-रेग कोशिकाओं) की बहुतायत और सीडी 8 + टीसील गतिविधि (वू एट अल, 2020) को बाधित करने वाले कारकों की उन्नत अभिव्यक्ति के साथ सकारात्मक रूप से संबंधित है। सीकेएलएफ की तरह मार्वल ट्रांसमेम्ब्रेन-डोमेन-युक्त 6, जो कैंसर सेल प्लाज्मा झिल्ली पर व्यक्त किया जाता है, डब्ल्यूएनटी / β-कैटेनिन मार्ग के माध्यम से सीएससी स्टेमनेस को बढ़ा सकता है, प्रोग्राम किए गए मृत्यु-लिगैंड 1 (पीडी-एल 1) अपरेग्युलेशन के माध्यम से एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा को दबा सकता है, और कई प्रकार के कैंसर में सीडी 8 * और सीडी 4 * टी कोशिकाओं को कम कर सकता है, जिसमें सिर और गर्दन के स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा (एससीसीएचएन) (चेन एट अल। मेलेनोमा, और स्तन कैंसर (Burr et al,2017; मेज़ाद्रियत अल, 2017)। वसा-द्रव्यमान-और मोटापे से जुड़े प्रोटीन (एफटीओ) एक एम डिग्री ए डिमेथिलेज है और एएमएल में अतिरंजित है। एफटीओ का निषेध ल्यूकेमिया स्टेम सेल स्टेमनेस को बाधित करता है और प्रतिरक्षा चेकपॉइंट जीन को दबाकर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को फिर से प्रोग्राम करता है, जैसे कि एलआईएलआरबी 4 (ल्यूकोसाइट इम्युनोग्लोबुलिन-जैसे रिसेप्टर उप-परिवार बी सदस्य 4), इस प्रकार एएमएल कोशिकाओं को टी-सेल-मध्यस्थता साइटोटॉक्सिसिटी (सुएट अल, 2020) के प्रति संवेदनशील बनाता है। इसी तरह, एएमएल के एकल-सेल आरएनए अनुक्रमण (आरएनए-सेक) विश्लेषण से स्टेम जैसी एएमएल कोशिकाओं की एक उप-आबादी का पता चला जो स्टेमनेस से संबंधित और माइलॉयड-प्राइमिंग जीन (वैन गैलेन एट अल, 2019) को सह-व्यक्त करते हैं। इसके अलावा, सीएससी-व्युत्पन्न एक्सोसोम, जो कोशिकाओं के बीच कार्गो को स्थानांतरित करते हैं (मैथियू एट अल, 2019), बृहदान्त्र कैंसर के विकास को बढ़ावा देने के लिए दमनकारी न्यूट्रोफिल के अस्तित्व को बढ़ा सकते हैं (ह्वांग एट अल, 2019)। यह साझा स्टेम-नेस और प्रतिरक्षा ट्रांसक्रिप्शनल प्रोफ़ाइल हाल ही में खोज के साथ संरेखित होती है कि प्राकृतिक हत्यारा समूह 2 सदस्य ड्लिगेंड्स की कमी, जो ल्यूकेमिया स्टेम कोशिकाओं को परिभाषित करती है, एनके-सेल-मध्यस्थता प्रतिरक्षा निगरानी (Paczulla et al., 2019) से उनके चयनात्मक भागने में योगदान देती है। इन प्रतिरक्षा कोशिकाओं के अलावा, सीएएफ और सीएससी के साथ उनकी बातचीत भी महत्वपूर्ण हैअशिष्टताऔरचिकित्सा प्रतिरोध(चैन एट अल, 2019)। साथ में, ये निष्कर्ष कई ट्यूमर प्रकारों में सीएससी जीव विज्ञान और ट्यूमर प्रतिरक्षा को नियंत्रित करने वाले अणुओं और तंत्रों के बीच एक अंतरंग लिंक को उजागर करते हैं।

संक्षेप में, बढ़ते ट्रांसलेशनल और प्रयोगात्मक साक्ष्य सीएससी और प्रतिरक्षा कोशिकाओं, विशेष रूप से माइलॉयड कोशिकाओं (टीएएम और एमडीएससी) और टी कोशिकाओं की असंख्य इंटरैक्शन और अंतर्निहित ट्यूमर जैविक भूमिकाओं को रेखांकित करते हैं। यह समीक्षा आणविक क्रॉसस्टॉक के वर्तमान ज्ञान और कैंसर के हॉल-मार्क्स पर इन सहजीवी इंटरैक्शन के कार्यात्मक प्रभाव को सारांशित करती है। माइलॉयड कोशिकाओं के संबंध में, हम व्यक्तिगत रूप से टीएएम और एमडीएससी को उजागर करते हैं, हालांकि वे टी-सेल-मध्यस्थता एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा (Engblom et al., 2016) को दबाने के लिए मूल और समान कार्यों के समान सेल साझा करते हैं। ये उभरती अंतर्दृष्टि उपन्यास विरोधी कैंसर चिकित्सीय रणनीतियों के विकास के लिए एक रोडमैप प्रदान करती हैं जो विशिष्ट ट्यूमर प्रकारों में इस गतिशील सर्किट को बाधित करती हैं।

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मैक्रोफेज जीव विज्ञान पर सीएससी का प्रभाव

सीएससी सहित टीएमई में विभिन्न सेल प्रकारों द्वारा स्रावित कारकों को टीएएम (चेन एट अल। कोलेजियो एट अल, 2014)। इन टीएएम को अस्थि-मज्जा-व्युत्पन्न मैक्रोफेज (बीएमडीएम) और स्थानीय ऊतक-निवासी मैक्रोफेज (जैसे, मस्तिष्क में माइक्रोग्लिया, जिगर में कुप्फर कोशिकाएं, और फेफड़ों में वायुकोशीय मैक्रोफेज) से प्राप्त किया जाता है, जो हेमटोपोइएटिक स्टेम कोशिकाओं और भ्रूण के ऊतकों में अंकुरित पूर्वजों से उत्पन्न होते हैं (उदाहरण के लिए, माइक्रोग्लिया के लिए जर्दी थैली और कुप्फर कोशिकाओं और वायुकोशीय मैक्रोफेज के लिए भ्रूण जिगर), क्रमशः (चित्र 2; Pathriaet al., 2019)। टीएएम भर्ती विभिन्न प्रकार के केमोकाइन्स द्वारा संचालित होती है, जिसमें सी-सी मोटिफ केमोकाइन लिगैंड 2 (सीसीएल 2), सीसीएल 3, सी-एक्स-सी मोटिफ केमोकाइन लिगैंड 14 (सीएक्ससीएल 14), और लाइसिल ऑक्सीडेज (एलओएक्स) शामिल हैं, जो टीएमई (चेन एट अल। Pathria et al., 2019; Wei et al., 2020. बढ़ते सबूत ों से पता चलता है कि सीएससी विभिन्न कैंसर में अलग-अलग अणुओं और तंत्रों के माध्यम से मैक्रोफेज और माइक्रोग्लिया की घुसपैठ में भी योगदान देते हैं (चित्रा 2; तालिका 1)। ध्यान दें, इनमें से कुछ केमोकाइन विशेष रूप से सीएससी द्वारा उत्पादित किए जाते हैं, जो टीएएम घुसपैठ के विनियमन में सीएससी की एक अनूठी भूमिका पर प्रकाश डालता है। उदाहरण के लिए, पेरिओस्टिन (POSTN) को ग्लियोब्लास्टोमा (जीबीएम) और कोलेन्जियोकार्सिनोमा (सीसीए) में सीएससी द्वारा प्राथमिकता से व्यक्त और स्रावित किया जाता है, जो बदले में xvB3 integrin (ज़ेंग एट अल, 2018) के साथ बाध्यकारी के माध्यम से बीएमडीएम की भर्ती करता है; झोउ एट अल., 2015)।

सीएससी में आनुवांशिक और एपिजेनेटिक परिवर्तन केमोकाइन उत्पादन को विनियमित करते हैं। उदाहरण के लिए, GSC और तंत्रिका स्टेम कोशिकाओं में PTENdeficiencyor AKToverexpression LOX और CX12B को नियंत्रित करता है, जो क्रमशः Π1 integrin (Chen et al., 2019a) और C-X-C मोटिफ केमोकाइन रिसेप्टर 4 (CXCR4) (चिया एट अल। ऑप्टिक GSC Nf1loxneo से अलग; GFAP-Cre निम्न-ग्रेड ग्लियोमा माउस मॉडल माइक्रोग्लिया की भर्ती के लिए CX3CL1 और CCL5 का स्राव करता है, और इस प्रभाव को Pten (Guo et al, 2019b) के नुकसान से और बढ़ाया जाता है। इसी तरह, मानव जीएससी में एफ 1 की कमी मैक्रोफेज और माइक्रोग्लिया की घुसपैठ को बढ़ावा दे सकती है, हालांकि एनएफ 1-विनियमित केमोकाइन्स ज्ञात नहीं हैं (वांग एट अल, 2017)। कई ट्यूमर प्रकारों में, एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर (ईजीएफआर) प्रवर्धन और उत्परिवर्तन सीएससी स्टेम-नेस और मैक्रोफेज भर्ती को बढ़ावा दे सकते हैं (एक एट अल, 2018); McCann et al, 2018; रुटकोवस्का एट अल, 2019)। जिगर के कैंसर में, EGFR / AKT सक्रियण सीएससी में हाँ-संबद्ध प्रोटीन (YAP)/ TEA डोमेन परिवार के सदस्य (TEAD) प्रतिलेखन कारक परिसर को सक्रिय करता है, जो बदले में मैक्रोफेज भर्ती कारकों CCL2 और मैक्रोफेज कॉलोनी-उत्तेजक कारक (M-CSF) (Guo et al) को नियंत्रित करता है। गैर-छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर (एनएससीएलसी) में, यूबिकिटिन-विशिष्ट प्रोटीज 17 में वृद्धि हुई, उत्परिवर्ती ईजीएफआर (मैककैन एट अल, 2018) की तस्करी और ऑन्कोजेनिक गतिविधि के लिए आवश्यक एक डेबिकिटीनेस, कैंसर सेल स्टेमनेस को बढ़ाता है, जो बदले में साइटोकिन्स के संवर्धित उत्पादन द्वारा मैक्रोफेज घुसपैठ को नियंत्रित करता है, जिसमें ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (टीएनएफ) -ए, आईएल -1 π, और आईएल -6 (लू एट अल। मूत्राशय के कैंसर में, हिस्टोन संशोधक जीन लाइसिन (के) के नुकसान-के-फ़ंक्शन उत्परिवर्तन- विशिष्ट डिमेथिलेज 6 ए (केडीएम 6 ए) सीएससी स्टेमनेस और आईएल -6 और सीसीएल 2 के स्राव को बढ़ावा देते हैं, जो बदले में मैक्रोफेज भर्ती (कोबाटाके एट अल। जीबीएम में, सर्कैडियन लोकोमोटर आउटपुट चक्र कपूत (क्लॉक), एक एपिजेनेटिक और सर्कैडियन नियामक जो 5% मामलों में प्रवर्धित होता है, जीएससी स्टेमनेस और कीमो-किने ओल्फेक्टोमिडिन-जैसे प्रोटीन 3 (ओएलएफएमएल 3) के स्राव को बढ़ाता है, जो माइक्रोग्लिया को टीएमई (चेन एट अल। अंत में, चेतावनी emptor, हालांकि कई अध्ययनों ने मैक्रोफेज घुसपैठ में सीएससी-व्युत्पन्न कारकों की भागीदारी स्थापित की है, विशिष्ट सीएससी जीनोटाइप और इसके अद्वितीय टीएमई के कारण भी बातचीत देखी गई है। उदाहरण के लिए, फेफड़ों के कैंसर से TP53-उत्परिवर्तित और सिस्प्लैटिन-प्रतिरोधी सीएससी TME (Xu et al., 2019) में मैक्रोफेज घुसपैठ को रोकता है।

टीएएम भर्ती को उत्तेजित करने के अलावा, सीएससी इन मैक्रोफेज की जैविक स्थिति को प्रभावित कर सकते हैं। मैक्रोफेज को फेनोटाइप के स्पेक्ट्रम को प्रदर्शित करने के लिए जाना जाता है, जो एंटी-ट्यूमर से लेकर प्रो-ट्यूमर फेनोटाइप तक होता है (जिसे पहले एम 1 और एम 2 के रूप में जाना जाता था; Pathria et al., 2019)। एक बार मैक्रोफेज ट्यूमर में घुसपैठ करने के बाद, वे आमतौर पर एक प्रो-ट्यूमर फेनोटाइप की ओर ध्रुवीकरण से गुजरते हैं, एक प्रक्रिया जो केमोकाइन्स (जैसे, आईएल -4 और आईएल -13) और मेटाबोलाइट्स (जैसे, लैक्टेट) द्वारा संचालित होती है, जो टीएमई (चेन एट अल। Colegio et al., 2014; कियान और पोलार्ड, 2010)। साक्ष्य की कई लाइनों से पता चलता है कि सीएससी मैक्रोफेज के प्रोटोमर ध्रुवीकरण के लिए विरोधी को भड़का सकते हैं। सबसे पहले, सीएससी के साथ सह-संस्कृति पर, प्रो-ट्यूमर मैक्रोफेज मार्करों (जैसे, सीडी 206, आईएल -10, और आर्जिनेज 1) को अपरेगुलेटेड किया जाता है, जबकि एंटी-ट्यूमर मैक्रोफेज मार्कर (जैसे, टीएनएफ-α, नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ 2 [एनओएस 2], और सीडी 86) डाउनरेग्युलेटेड होते हैं (डेंग एट अल, 2015)। दूसरा, सीएससी विभिन्न घुलनशील कारकों को स्रावित कर सकते हैं जो एक प्रो-ट्यूमर फेनोटाइप की ओर ध्रुवीकरण को प्रेरित करते हैं (चित्रा 2; तालिका 1)। उदाहरण के लिए, WNT-प्रेरित सिग्नलिंग प्रोटीन 1 (WSP1) को GBM में GSC द्वारा स्रावित पसंदीदा-टैली है, जो मैक्रोफेज (Tao et al, 2020) पर x6π1 integrin / AKT Pathway के सक्रियण के माध्यम से प्रो-ट्यूमर टीएएम के अस्तित्व को बढ़ावा देता है। इसी तरह, सीएससी-व्युत्पन्न आईएल -6 और आईएल -10 डिम्बग्रंथि के कैंसर (राघवन एट अल, 2019), मूत्राशय के कैंसर (कोबाटाके एट अल, 2020), जीबीएम (वू एट अल, 2010) में एक प्रो-ट्यूमर फेनोटाइप की ओर टीएएम को तिरछा कर सकते हैं; याओ एट अल., 2016), और स्तन कैंसर (वेंग एट अल, 2019)। स्रावित कारकों के अलावा, जीएससी यूकेरियोटिक दीक्षा कारक 2, रैपामाइसिन (एमटीओआर) के स्तनधारी लक्ष्य, और एफ्रिन बी सिग्नलिंग मार्गों वाले एक्सोसोम जारी करते हैं जो मोनोसाइट झिल्ली का घर हैं और मैक्रोफेज प्रो-ट्यूमर ध्रुवीकरण (Gabrusiewiczet al, 2018) को बढ़ावा देते हैं। अंत में, जीबीएम में ट्यूमर नेक्रोसिस के संदर्भ में, जीएससी-व्युत्पन्न कणों, जिन्हें "ऑटोस्किज़िस-जैसे उत्पादों" के रूप में परिभाषित किया गया है, को टीएएम द्वारा घेर लिया जा सकता है, जो बदले में इन टीएएम को एंटी-ट्यूमर फेनोटाइप (तब्बू एट अल, 2020) की ओर ध्रुवीकृत करने के लिए एल -12 को नियंत्रित करता है। इस प्रकार, सीएससी विभिन्न प्रकार के उत्पादों का स्राव करते हैं जो मैक्रोफेज ध्रुवीकरण को प्रोत्साहित करते हैं।