COVID के साथ अस्पताल में भर्ती मरीजों में Casirivimab और Imdevimab-19 (RECOVERY): एक यादृच्छिक, नियंत्रित, ओपन-लेबल, प्लेटफ़ॉर्म परीक्षण

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सारांश

पार्श्वभूमि

Casirivimab और imdevimab गैर-प्रतिस्पर्धी मोनोक्लोनल एंटीबॉडी हैं जो रिसेप्टर-बाइंडिंग डोमेन पर दो अलग-अलग साइटों से जुड़ते हैं।सार्स-सीओवी-2स्पाइक ग्लाइकोप्रोटीन, मेजबान कोशिकाओं में वायरल प्रवेश को अवरुद्ध करता है। हमने अस्पताल में भर्ती मरीजों में संयोजन में प्रशासित कैसीरिविमैब और इमदेविमाब की प्रभावकारिता और सुरक्षा का मूल्यांकन करने का लक्ष्य रखा है।कोविड-19.

तरीकों

रिकवरी एक यादृच्छिक, नियंत्रित, ओपन-लेबल प्लेटफॉर्म परीक्षण है जिसमें अस्पताल में भर्ती मरीजों में सामान्य देखभाल के साथ कई संभावित उपचारों की तुलना की जाती है।कोविड-19. 127 यूके के अस्पतालों ने कासिरिविमैब और इमदेविमाब के मूल्यांकन में भाग लिया। पात्र प्रतिभागी कम से कम 12 वर्ष की आयु के किसी भी रोगी थे जिन्हें चिकित्सकीय रूप से संदिग्ध या प्रयोगशाला-पुष्टि SARS-CoV -2 संक्रमण के साथ अस्पताल में भर्ती कराया गया था। प्रतिभागियों को अकेले या सामान्य देखभाल के सामान्य मानक के लिए यादृच्छिक रूप से (1:1) सौंपा गया था या एक ही अंतःशिरा जलसेक में कैसिरिविमैब 4 ग्राम और इमदेविमाब 4 ग्राम एक साथ प्रशासित किया गया था। परीक्षण के दौरान परिणाम डेटा के विश्लेषण के लिए जांचकर्ताओं और डेटा मूल्यांकनकर्ताओं को नकाबपोश किया गया था। प्राथमिक परिणाम 28-उपचार के इरादे से मूल्यांकन किए गए दिन की सर्व-मृत्यु दर थी, पहले केवल SARS-CoV के लिए पता लगाने योग्य एंटीबॉडी के बिना रोगियों में -2 यादृच्छिकरण पर संक्रमण (यानी, जो सेरोनिगेटिव थे) और फिर में कुल जनसंख्या। उन सभी प्रतिभागियों में सुरक्षा का आकलन किया गया, जिन्होंने कासिरिविमाब और इमदेविमाब प्राप्त किया। परीक्षण ISRCTN (50189673) और नैदानिक ​​परीक्षण.gov (एनसीटी04381936) के साथ पंजीकृत है।

जाँच - परिणाम

18 सितंबर, 2020, और 22 मई, 2{{30}}21 के बीच, RECOVERY में नामांकित 9785 मरीज कासिरिविमैब और इमदेविमाब के लिए पात्र थे, जिनमें से 4839 थे यादृच्छिक रूप से कैसिरिविमैब और इमदेविमाब प्लस सामान्य देखभाल और 4946 अकेले सामान्य देखभाल के लिए असाइन किया गया। 9785 रोगियों में से 3153 (32 प्रतिशत) सेरोनगेटिव थे, 5272 (54 प्रतिशत) सेरोपोसिटिव थे, और 136 0 (14 प्रतिशत) में अज्ञात आधारभूत एंटीबॉडी स्थिति थी। 812 (8 प्रतिशत) रोगियों को सार्स-सीओवी -2 टीके की कम से कम एक खुराक प्राप्त करने के लिए जाना जाता था। सेरोनगेटिव रोगियों की प्राथमिक प्रभावकारिता आबादी में, 1633 रोगियों में से 396 (24 प्रतिशत) को कासिरिविमैब और इमदेविमाब को आवंटित किया गया, जबकि सामान्य देखभाल के लिए आवंटित 1520 रोगियों में से 452 (30 प्रतिशत) की 28 दिनों के भीतर मृत्यु हो गई (दर अनुपात [आरआर] 0·79, 95 प्रतिशत सीआई 0·69–0·91; पी=0·0009)। सभी बेतरतीब ढंग से असाइन किए गए रोगियों (बेसलाइन एंटीबॉडी स्थिति की परवाह किए बिना) के विश्लेषण में, कैसीरिविमैब और इमदेविमाब को आवंटित 4839 रोगियों में से 943 (19 प्रतिशत) सामान्य देखभाल के लिए आवंटित 4946 रोगियों में से 1029 (21 प्रतिशत) की 28 दिनों के भीतर मृत्यु हो गई (आरआर 0· 94, 95 प्रतिशत सीआई 0·86-1·02; पी=0·14)। मृत्यु दर पर कासिरिविमैब और इमदेविमाब का आनुपातिक प्रभाव सेरोपोसिटिव और सेरोनिगेटिव रोगियों (विषमता के लिए पी-मूल्य =0·002) के बीच काफी भिन्न था। कारण-विशिष्ट मृत्यु दर, हृदय अतालता, घनास्त्रता, या प्रमुख रक्तस्राव की घटनाओं के पूर्व-निर्दिष्ट सुरक्षा परिणामों में उपचार के लिए कोई मृत्यु या सार्थक बीच-समूह अंतर नहीं था। सात में रिपोर्ट की गई गंभीर प्रतिकूल प्रतिक्रियाएं (<1%) participants="" were="" believed="" by="" the="" local="" investigator="" to="" be="" related="" to="" treatment="" with="" casirivimab="" and="">

व्याख्या

COVID के साथ अस्पताल में भर्ती रोगियों में -19, कासिरिविमैब और इमदेविमाब के मोनोक्लोनल एंटीबॉडी संयोजन ने उन रोगियों में 28-दिन की मृत्यु दर कम कर दी जो सेरोनगेटिव थे (और इसलिए उन्होंने अपने स्वयं के ह्यूमरल को माउंट नहीं किया था)प्रतिरक्षाजवाब) बेसलाइन पर लेकिन उन लोगों में नहीं जो बेसलाइन पर सेरोपोसिटिव थे।

अनुदान

यूके रिसर्च एंड इनोवेशन (मेडिकल रिसर्च काउंसिल) और नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ रिसर्च

रिकवरी सहयोगी समूह

परिचय

मोनोक्लोनल एंटीबॉडी समान एंटीबॉडी का एक सेट है जिसमें एक एकल एपिटोप के लिए उच्च विशिष्टता और आत्मीयता होती है। प्रोफिलैक्सिस (श्वसन सिंकिटियल वायरस) या उपचार (इबोला वायरस रोग) के लिए उपयोग किए जाने पर उन्हें चुनिंदा वायरल रोगों में सुरक्षित और प्रभावी दिखाया गया है। 1–3 वायरल संक्रमणों में मोनोक्लोनल एंटीबॉडी की नैदानिक ​​​​प्रभावकारिता को प्रत्यक्ष बंधन के माध्यम से मध्यस्थता माना जाता है। वायरस के कणों को मुक्त करने और मेजबान कोशिकाओं को संक्रमित करने की उनकी क्षमता को बेअसर करने के लिए। मोनोक्लोनल एंटीबॉडी संक्रमित कोशिकाओं की सतह पर व्यक्त वायरल एंटीजन से भी जुड़ सकते हैं और एंटीबॉडी के क्रिस्टलीय टुकड़े हिस्से के माध्यम से एंटीबॉडी-निर्भर फागोसाइटोसिस और साइटोटोक्सिसिटी को उत्तेजित कर सकते हैं।

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SARS-CoV-2 संक्रमण मेजबान कोशिकाओं की सतह पर वायरल ट्रांसमेम्ब्रेन स्पाइक ग्लाइकोप्रोटीन को एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम 2 से बांधकर शुरू किया जाता है। एंटीबॉडी।6 SARS-CoV के उद्भव के बाद -2, स्पाइक रिसेप्टर-बाइंडिंग डोमेन को लक्षित करने वाले मोनोक्लोनल एंटीबॉडी को मानवकृत चूहों और बरामद रोगियों के परिधीय बी कोशिकाओं से तेजी से अलग किया गया था। 7,8 एंटी-एसएआरएस-सीओवी {{ 14}} मोनोक्लोनल एंटीबॉडी को निष्क्रिय करने वाले स्पाइक प्रोटीन ने वायरल लोड और फेफड़ों की विकृति में कमी के साथ माउस मॉडल और गैर-मानव प्राइमेट मॉडल में चिकित्सीय और रोगनिरोधी दोनों सेटिंग्स में इन-विवो प्रभावकारिता दिखाई है।9-12

Casirivimab और imdevimab दो गैर-प्रतिस्पर्धी, उच्च-आत्मीयता वाले मानव IgG1 एंटी-SARS-CoV -2 मोनोक्लोनल एंटीबॉडी हैं, जो विशेष रूप से SARS-CoV के स्पाइक ग्लाइकोप्रोटीन के रिसेप्टर-बाइंडिंग डोमेन से जुड़ते हैं -2, मेजबान कोशिकाओं में वायरल प्रवेश को अवरुद्ध करना। 13 एंटीबॉडी का एक संयोजन जो एक एकल एंटीबॉडी के बजाय गैर-अतिव्यापी एपिटोप्स से जुड़ता है, का उद्देश्य स्वाभाविक रूप से वायरल वेरिएंट या दवा के तहत एस्केप म्यूटेंट के विकास के कारण एंटीवायरल गतिविधि के नुकसान की संभावना को कम करना है। दबाव। 14 SARS-CoV के वयस्क रोगियों में एक नैदानिक ​​अध्ययन में -2 संक्रमण और गंभीर COVID के जोखिम कारक -19, कासिरिविमैब और इमदेविमाब के संयोजन को अच्छी तरह से सहन किया गया था और प्लेसीबो की तुलना में, वायरल लोड को कम किया गया था। ऊपरी वायुमार्ग में, लक्षण समाधान के लिए समय को छोटा कर दिया, और COVID-19-अस्पताल में प्रवेश या सर्व-मृत्यु दर के समग्र परिणाम को कम कर दिया।15,16 कासिरिविमैब और इमदेविमाब के संयोजन को सार्स को रोकने के लिए भी दिखाया गया है। -सीओवी{ {20}} संक्रमित व्यक्तियों के पहले असंक्रमित घरेलू संपर्कों में संक्रमण। 17 अन्य एंटी-स्पाइक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी उत्पादों ने भी सार्स-सीओवी -2 संक्रमण के साथ वयस्क आउट पेशेंट में एक एंटीवायरल और नैदानिक ​​प्रभाव दिखाया है। 18,19 संयुक्त राज्य अमेरिका में , हल्के से मध्यम COVID-19 के आउट पेशेंट में एटेसेविमैब, कासिरिविमैब, और इमदेविमाब, और सोट्रोविमैब के साथ बामलानिविमैब के उपयोग के लिए यूएस फूड एंड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन द्वारा आपातकालीन उपयोग प्राधिकरण दिया गया है।

यूरोपियन मेडिसिन एजेंसी ने कासिरिविमैब और इमदेविमाब संयोजन को उन रोगियों में उपयोग के लिए अधिकृत किया है, जिन्हें गंभीर COVID-19 के बढ़ने का उच्च जोखिम है, लेकिन उन्हें पूरक ऑक्सीजन की आवश्यकता नहीं है। COVID-19 के साथ अस्पताल में भर्ती रोगियों में कैसिरिविमैब और इमदेविमाब के एक छोटे से परीक्षण से अंतरिम परिणाम कम प्रवाह वाले ऑक्सीजन की आवश्यकता वाले रोगियों में नैदानिक ​​​​लाभ के अनुरूप थे। हालांकि, आज तक, COVID-19 के साथ अस्पताल में भर्ती रोगियों में मृत्यु दर को कम करने के लिए कोई वायरस-निर्देशित चिकित्सा नहीं दिखाई गई है, जिनके लिए मृत्यु दर को कम करने के लिए अब तक केवल वही उपचार दिखाया गया है जो भड़काऊ प्रतिक्रिया को संशोधित करते हैं।21 -24 अस्पताल में भर्ती रोगियों में एक एंटी-स्पाइक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी (बामलानिविमैब) का एकमात्र प्रकाशित परीक्षण व्यर्थता के लिए समाप्त कर दिया गया था, क्योंकि 314 रोगियों को बेतरतीब ढंग से इलाज के लिए सौंपा गया था।25

COVID के साथ अस्पताल में भर्ती रोगियों में मोनोक्लोनल एंटीबॉडी उत्पादों (सोट्रोविमैब मोनोथेरेपी, और BRII-196 के साथ BRII-198 संयोजन चिकित्सा) के दो अन्य विकल्प भी 344 के नमूना आकार के साथ निरर्थकता के लिए समाप्त कर दिए गए थे। , और 343, क्रमशः। 26 पहले सिद्धांतों पर, एंटीबॉडी-आधारित उपचारों के लिए नैदानिक ​​​​प्रतिक्रिया रोग की शुरुआत में व्यक्तियों में सबसे बड़ी हो सकती है या जो एक प्रभावी माउंट नहीं करते हैंप्रतिरक्षाजवाब। इस सिद्धांत को प्रारंभिक बीमारी में नैदानिक ​​लाभ के साक्ष्य और साक्ष्य द्वारा समर्थित है कि आधारभूत एंटी-एसएआरएस-सीओवी-2 एंटीबॉडी स्थिति वायरल लोड पर एंटी-स्पाइक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के प्रभाव का एक महत्वपूर्ण भविष्यवक्ता हो सकती है।15,16, 20,27 COVID-19 अस्पताल में भर्ती मरीजों का एक बड़ा हिस्सा प्रवेश पर सेरोनगेटिव है, और हालांकि अधिक अनुपात में पहले से ही पता लगाने योग्य एंटी-एसएआरएस-सीओवी -2 एंटीबॉडी हैं, उनकी गुणवत्ताप्रतिरक्षाविज्ञानीप्रतिक्रिया खराब हो सकती है क्योंकि यह रोग की प्रगति को रोकने में विफल रही है। 28 जैसे, एंटी-स्पाइक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी का बाद में COVID-19 रोग में भी लाभ हो सकता है। यहां हम COVID-19 के साथ अस्पताल में भर्ती मरीजों में कैसिरिविमैब और इमदेविमाब संयोजन के बड़े यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण के परिणामों की रिपोर्ट करते हैं।

तरीकों

अध्ययन डिजाइन और प्रतिभागी

COVID का यादृच्छिक मूल्यांकन -19 थेरेपी (RECOVERY) परीक्षण एक अन्वेषक द्वारा शुरू किया गया, व्यक्तिगत रूप से यादृच्छिक, नियंत्रित, ओपन-लेबल, प्लेटफ़ॉर्म परीक्षण है जिसे COVID के साथ अस्पताल में भर्ती रोगियों में संभावित उपचार के प्रभावों का मूल्यांकन करने के लिए डिज़ाइन किया गया है{{3 }}. अन्य संभावित उपचारों (डेक्सामेथासोन, हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन, लोपिनवीर-रटनवीर, एज़िथ्रोमाइसिन, टोसीलिज़ुमैब, दीक्षांत प्लाज्मा, कोल्सीसिन और एस्पिरिन) के परीक्षण के डिजाइन और परिणामों का विवरण पहले प्रकाशित किया गया है। 22,23,28-33 परीक्षण 177 पर चल रहा है। नेशनल इंस्टीट्यूट फॉर हेल्थ रिसर्च क्लिनिकल रिसर्च नेटवर्क (परिशिष्ट पीपी 3–27) द्वारा समर्थित यूके में अस्पताल संगठन। इनमें से 127 यूके के अस्पतालों ने कासिरिविमैब और इमदेविमाब (रीजेनरॉन फार्मास्युटिकल्स, टैरीटाउन, एनवाई, यूएसए) के मूल्यांकन में भाग लिया। परीक्षण को ऑक्सफोर्ड विश्वविद्यालय (ऑक्सफोर्ड, यूके) में जनसंख्या स्वास्थ्य के नफिल्ड विभाग द्वारा परीक्षण प्रायोजक द्वारा समन्वित किया गया था।

परीक्षण हार्मोनाइजेशन-गुड क्लिनिकल प्रैक्टिस दिशानिर्देशों पर अंतर्राष्ट्रीय सम्मेलन के सिद्धांतों के अनुसार आयोजित किया जाता है और यूके मेडिसिन्स एंड हेल्थकेयर प्रोडक्ट्स रेगुलेटरी एजेंसी (एमएचआरए) और कैम्ब्रिज ईस्ट रिसर्च एथिक्स कमेटी (संदर्भ: 20 / ईई / 0101) द्वारा अनुमोदित है। . अध्ययन वेबसाइट पर उपलब्ध अतिरिक्त जानकारी के साथ प्रोटोकॉल और सांख्यिकीय विश्लेषण योजना परिशिष्ट (पीपी 69–150) में हैं। अस्पताल में भर्ती मरीज अध्ययन के लिए पात्र थे यदि उन्हें चिकित्सकीय रूप से संदेह था या प्रयोगशाला-पुष्टि SARS-CoV -2 संक्रमण था और कोई चिकित्सा इतिहास नहीं था, जो उपस्थित चिकित्सक की राय में, रोगी को महत्वपूर्ण जोखिम में डाल सकता था यदि उन्हें मुकदमे में भाग लेना था। जिन रोगियों को अंतःशिरा मिला थाइम्युनोग्लोबुलिनवर्तमान प्रवेश के दौरान उपचार और बच्चों का वजन<40 kg="" or="" aged=""><12 years="" were="" not="" eligible="" for="" randomization="" to="" casirivimab="" and="" imdevimab.="" pregnant="" and="" breastfeeding="" women="" were="" eligible="" for="" inclusion.="" written="" informed="" consent="" was="" obtained="" from="" all="" patients,="" or="" a="" legal="" representative="" if="" they="" were="" too="" unwell="" or="" unable="" to="" provide="">

रैंडमाइजेशन और मास्किंग

बेसलाइन डेटा एक वेब-आधारित केस रिपोर्ट फॉर्म का उपयोग करके एकत्र किया गया था जिसमें जनसांख्यिकीय विशेषताओं, श्वसन समर्थन के स्तर, प्रमुख सहरुग्णता, किसी विशेष रोगी के लिए अध्ययन उपचार की उपयुक्तता और अध्ययन स्थल पर उपचार की उपलब्धता पर जानकारी शामिल थी (परिशिष्ट पीपी 34- 36)। SARS-CoV-2 टीकाकरण की स्थिति पर डेटा 22 दिसंबर, 2020 से एकत्र किया गया था

की आधारभूत उपस्थितिसार्स-सीओवी विरोधी-2यादृच्छिकरण के समय लिए गए सीरम नमूनों का उपयोग करके प्रत्येक प्रतिभागी के लिए एंटीबॉडी का निर्धारण किया गया था। ऑक्सफोर्ड का उपयोग करके एक केंद्रीय प्रयोगशाला में विश्लेषण किया गया थाप्रतिरक्षा(ऑक्सफोर्ड विश्वविद्यालय, ऑक्सफोर्ड, यूके), एंटी-स्पाइक आईजीजी के लिए एक मान्य 384-वेल प्लेट इनडायरेक्ट एलिसा (परिशिष्ट पी 28)।34 प्रतिभागियों को 99 प्रतिशत के साथ एक पूर्वनिर्धारित परख सीमा का उपयोग करके सेरोपोसिटिव या सेरोनिगेटिव के रूप में वर्गीकृत किया गया था। या कम से कम 20 दिन पहले SARS-CoV-2 संक्रमण वाले व्यक्तियों का पता लगाने में उच्च संवेदनशीलता और विशिष्टता। व्यावसायिक रूप से उपलब्ध का उपयोग करके पोस्ट-हॉक संवेदनशीलता विश्लेषण किए गए थेप्रतिरक्षा परीक्षणकुल एंटी-स्पाइक और एंटी-न्यूक्लियोकैप्सिड एंटीबॉडी (रोश डायग्नोस्टिक्स, बेसल, स्विटज़रलैंड) के लिए क्रमशः 0·8 से अधिक और 0·1 से अधिक के रूप में परिभाषित सेरोपोसिटिव थ्रेसहोल्ड के साथ (परिशिष्ट पी 28) .

योग्य और सहमति देने वाले रोगियों को देखभाल के सामान्य मानक, देखभाल के सामान्य मानक प्लस कासिरिविमैब और इमदेविमाब (एंटीबॉडी संयोजन), देखभाल के हमारे सामान्य मानक प्लस दीक्षांत प्लाज्मा (15 जनवरी, 2021 तक) के लिए सौंपा गया था। वेब-आधारित सरल (अस्तरीकृत) रैंडमाइजेशन का उपयोग करते हुए आवंटन के साथ रैंडमाइजेशन के बाद तक छुपाया गया (परिशिष्ट पीपी 32-34)। परीक्षण को सीधे दीक्षांत प्लाज्मा बनाम कासिरिविमैब और इमदेविमाब की तुलना करने के लिए डिज़ाइन नहीं किया गया था, और दीक्षांत प्लाज्मा बनाम सामान्य देखभाल की तुलना पहले बताई गई है। 28 कुछ रोगियों के लिए, नामांकन के समय अस्पताल में एंटीबॉडी संयोजन अनुपलब्ध था या माना जाता था प्रबंध चिकित्सक द्वारा या तो निश्चित रूप से संकेत दिया जाना चाहिए या निश्चित रूप से contraindicated है।

इन रोगियों को कासिरिविमैब और इमदेविमाब बनाम सामान्य देखभाल के बीच यादृच्छिक तुलना से बाहर रखा गया था। एक मंच परीक्षण के रूप में, और एक तथ्यात्मक डिजाइन में, रोगियों को एक साथ यादृच्छिक रूप से अन्य उपचार समूहों को सौंपा जा सकता है: एज़िथ्रोमाइसिन, कोल्सीसिन, एस्पिरिन, या बारिसिटिनिब बनाम सामान्य देखभाल। जब ये फैक्टोरियल असाइनमेंट खुले थे, इसके अधिक विवरण परिशिष्ट (पीपी 32-34) में हैं। 24 जनवरी, 2021 तक, परीक्षण ने प्रगतिशील COVID-19 (हाइपोक्सिया और एक हाइपरइन्फ्लेमेटरी अवस्था के साक्ष्य) वाले रोगियों के लिए टोसीलिज़ुमैब बनाम सामान्य देखभाल के लिए बाद में यादृच्छिक असाइनमेंट की अनुमति दी। प्रतिभागियों और स्थानीय अध्ययन कर्मचारियों को आवंटित उपचार के लिए नकाबपोश नहीं किया गया था। परीक्षण संचालन समिति, जांचकर्ता, और परीक्षण में शामिल अन्य सभी व्यक्तियों को परीक्षण के दौरान परिणाम डेटा के विश्लेषण के लिए नकाबपोश किया गया था।

प्रक्रियाओं

एंटीबॉडी संयोजन के लिए आवंटित मरीजों को कैसिरिविमैब 4 ग्राम और इमदेविमाब 4 ग्राम की एक खुराक 250 मिली 0·9 प्रतिशत खारा 60 मिनट (प्लस या माइनस 15 मिनट) में एक साथ प्रशासित किया जाना था। रैंडमाइजेशन के बाद संभव 4 ग्राम प्रति एंटीबॉडी की खुराक को रोगी की सुरक्षा सुनिश्चित करते हुए एक चिकित्सीय प्रभाव की संभावना को अधिकतम करने के लिए चुना गया था, जो कि इनपेशेंट (NCT04426695) और आउट पेशेंट (NCT04425629) के प्रारंभिक डेटा के आधार पर कासिरिविमैब और इमदेविमाब की सुरक्षा, सहनशीलता और प्रभावकारिता के अध्ययन के आधार पर चुना गया था। अप्रकाशित डेटा, रीजेनरॉन फार्मास्यूटिकल्स)। रैंडमाइजेशन (परिशिष्ट पीपी 37–41) के बाद ऑनलाइन फॉर्म 72 एच का उपयोग करके साइट के कर्मचारियों द्वारा प्रारंभिक सुरक्षा परिणामों को दर्ज किया गया था।

साइट के कर्मचारियों द्वारा एक ऑनलाइन अनुवर्ती प्रपत्र पूरा किया गया था जब रोगियों को छुट्टी दे दी गई थी, उनकी मृत्यु हो गई थी, या यादृच्छिककरण के 28 दिनों के बाद, जो भी पहले हुआ था (परिशिष्ट पीपी 42-48)। आवंटित परीक्षण उपचार, अन्य COVID-19 उपचारों की प्राप्ति, प्रवेश की अवधि, श्वसन या गुर्दे की सहायता की प्राप्ति, और महत्वपूर्ण स्थिति (मृत्यु के कारण सहित) के पालन पर जानकारी दर्ज की गई थी। इसके अलावा, नियमित रूप से एकत्रित स्वास्थ्य देखभाल और रजिस्ट्री डेटा प्राप्त किया गया था, जिसमें 28 दिन की महत्वपूर्ण स्थिति (मृत्यु की तारीख और कारण के साथ), अस्पताल से छुट्टी, और श्वसन सहायता या गुर्दे की रिप्लेसमेंट थेरेपी की प्राप्ति शामिल है।

परिणामों

यादृच्छिकरण के 28 दिनों के बाद परिणामों का मूल्यांकन किया गया, और आगे के विश्लेषण 6 महीने में निर्दिष्ट किए गए। प्राथमिक परिणाम 28-दिन में सर्व-मृत्यु दर था। माध्यमिक परिणाम अस्पताल से छुट्टी देने का समय था, और, रोगियों में यादृच्छिककरण पर आक्रामक यांत्रिक वेंटिलेशन पर नहीं, आक्रामक यांत्रिक वेंटिलेशन (एक्स्ट्राकोर्पोरियल झिल्ली ऑक्सीजन सहित) या मृत्यु का समग्र परिणाम। पूर्व-निर्दिष्ट सहायक नैदानिक ​​​​परिणाम रोगियों के बीच आक्रामक या गैर-इनवेसिव वेंटिलेशन का उपयोग यादृच्छिककरण पर किसी भी वेंटिलेशन पर नहीं थे, इनवेसिव मैकेनिकल वेंटिलेशन के सफल समाप्ति का समय (इनवेसिव मैकेनिकल वेंटिलेशन की समाप्ति के रूप में परिभाषित किया गया था, और अस्तित्व भी, 28 दिन) , और वृक्क प्रतिस्थापन चिकित्सा (डायलिसिस या हेमोफिल्ट्रेशन) का उपयोग। नियामक आवश्यकताओं का अनुपालन करने के लिए त्वरित तरीके से संदिग्ध गंभीर प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं की जानकारी एकत्र की गई थी। परिणामों का पता लगाने और उन्हें प्राप्त करने के लिए उपयोग की जाने वाली विधियों का विवरण परिशिष्ट (पीपी 151-71) में है।

पूर्व-निर्दिष्ट सुरक्षा परिणाम कारण-विशिष्ट मृत्यु दर, प्रमुख हृदय अतालता, और थ्रोम्बोटिक और प्रमुख रक्तस्राव की घटनाएं थीं (केवल 6 नवंबर, 2021 से एकत्र की गई)। अध्ययन की डेटा निगरानी समिति की सलाह पर और 19 फरवरी, 2021 को रैंडमाइजेशन (बिगड़ती सांस की स्थिति, गंभीर एलर्जी प्रतिक्रियाएं, बुखार, अचानक हाइपोटेंशन, क्लिनिकल हेमोलिसिस और थ्रोम्बोटिक घटनाओं) के बाद प्रारंभिक सुरक्षा परिणामों की जानकारी 19 फरवरी, 2021 को बंद हो गई। प्रोटोकॉल के साथ।

सांख्यिकीय विश्लेषण

सभी परिणामों के लिए, हमने उन रोगियों के साथ यादृच्छिक रूप से असाइन किए गए रोगियों की तुलना करने के लिए इरादा-से-उपचार विश्लेषण किया, जिन्हें यादृच्छिक रूप से सामान्य देखभाल के लिए सौंपा गया था, लेकिन जिनके लिए एंटीबॉडी संयोजन उपलब्ध था और उपचार के रूप में उपयुक्त था। 28-दिन की मृत्यु दर के प्राथमिक परिणाम के लिए, लॉग-रैंक ने माइनस अपेक्षित आँकड़ा देखा, और इसके विचरण का उपयोग समान उत्तरजीविता घटता (यानी, लॉग-रैंक परीक्षण) की शून्य परिकल्पना का परीक्षण करने और गणना करने के लिए किया गया था। औसत मृत्यु दर अनुपात (आरआर) का एक-चरणीय अनुमान। हमने 28-दिन की अवधि में संचयी मृत्यु दर प्रदर्शित करने के लिए कपलान-मीयर सर्वाइवल कर्व्स का निर्माण किया। हमने अस्पताल में छुट्टी के समय का विश्लेषण करने के लिए उसी पद्धति का उपयोग किया और इनवेसिव मैकेनिकल वेंटिलेशन के सफल समापन के साथ, जिन रोगियों की अस्पताल में मृत्यु हो गई, उन पर 29 दिन में सेंसर लगाया गया।

डिस्चार्ज करने का औसत समय कपलान-मीयर अनुमानों से लिया गया था। 28 दिनों के भीतर इनवेसिव मैकेनिकल वेंटिलेशन या मृत्यु की प्रगति के पूर्व-निर्दिष्ट समग्र माध्यमिक परिणाम (यादृच्छिकीकरण पर इनवेसिव मैकेनिकल वेंटिलेशन प्राप्त नहीं करने वालों में), और वेंटिलेशन की प्राप्ति और हेमोडायलिसिस या हेमोफिल्ट्रेशन के उपयोग के सहायक नैदानिक ​​​​परिणामों के लिए, सटीक तिथियां उपलब्ध नहीं थे और इसलिए इसके बजाय जोखिम अनुपात का अनुमान लगाया गया था। दर और जोखिम अनुपात का अनुमान 95 प्रतिशत सीआई के साथ दिखाया गया है। परीक्षण के दौरान उपलब्ध होने वाले नए सबूतों के आलोक में, यह अनुमान लगाया गया था कि कासिरिविमैब और इमदेविमाब का कोई भी लाभकारी प्रभाव सेरोनिगेटिव प्रतिभागियों के बीच बड़ा होगा (और सेरोपोसिटिव प्रतिभागियों में नगण्य हो सकता है)। 20,35

नतीजतन, परिणामों के किसी भी अनमास्किंग से पहले, परीक्षण संचालन समिति ने निर्दिष्ट किया कि 28-दिन की मृत्यु दर (और माध्यमिक परिणाम) के प्राथमिक परिणाम पर कासिरिविमैब और इमदेविमाब को आवंटन के प्रभाव की परिकल्पना-परीक्षण पहले केवल सेरोनगेटिव में किया जाएगा। प्रतिभागियों (यानी, SARS-CoV -2 संक्रमण के लिए पता लगाने योग्य एंटीबॉडी के बिना; परिशिष्ट पीपी 144-46)। सभी बेतरतीब ढंग से सौंपे गए रोगियों में प्राथमिक परिणाम की परिकल्पना परीक्षण तब ही किया जाना था जब सेरोनगेटिव रोगियों में मृत्यु दर में कमी को 0·05 से कम के दो-तरफा पी-मान के साथ नोट किया गया था। विषमता के लिए एक परीक्षण करके सेरोनगेटिव बनाम सेरोपोसिटिव प्रतिभागियों में 28-दिन की मृत्यु दर पर कासिरिविमैब और इमदेविमाब के आवंटन के प्रभावों की एक निर्धारित तुलना की गई थी। अन्य आधारभूत विशेषताओं (आयु, लिंग, जातीयता, श्वसन समर्थन का स्तर, लक्षण शुरू होने के बाद के दिन, और कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स का उपयोग; परिशिष्ट पीपी 135–36) के अनुसार विषमता या प्रवृत्ति के लिए परीक्षण भी पूर्व-निर्दिष्ट थे।

पूरा डेटाबेस अध्ययन दल के पास है, जिसने अध्ययन स्थलों से डेटा एकत्र किया और नफ़िल्ड डिपार्टमेंट ऑफ़ पॉपुलेशन हेल्थ, यूनिवर्सिटी ऑफ़ ऑक्सफ़ोर्ड (ऑक्सफ़ोर्ड, यूके) में विश्लेषण किया।

जैसा कि प्रोटोकॉल में कहा गया है, जब COVID{0}} महामारी की शुरुआत में परीक्षण की योजना बनाई जा रही थी, तब उपयुक्त नमूना आकार का अनुमान नहीं लगाया जा सकता था। 27 अप्रैल, 2021 को, परीक्षण संचालन समिति, जिसके सदस्य परीक्षण तुलना के परिणामों से अनजान थे, ने निर्धारित किया कि, 9700 से अधिक रोगियों को कासिरिविमैब और इमदेविमाब की तुलना और चार रोगियों की औसत दैनिक भर्ती में भर्ती किया गया था, आगे की भर्ती की संभावना नहीं थी। परिणामों की विश्वसनीयता को भौतिक रूप से बढ़ाने के लिए और इसलिए इसे बंद कर देना चाहिए (परिशिष्ट पृष्ठ 34)। सांख्यिकीय विश्लेषण योजना को 21 मई, 2021 को अंतिम रूप दिया गया और प्रकाशित किया गया (अध्ययन के परिणामों के बारे में किसी भी जानकारी के बिना; परिशिष्ट पीपी 114–50), और कासिरिविमैब और इमदेविमाब तुलना के लिए भर्ती 22 मई, 2021 को बंद कर दी गई थी। परीक्षण संचालन समिति और परीक्षण में शामिल अन्य सभी व्यक्तियों को भर्ती की समाप्ति के बाद तक परिणाम डेटा के लिए नकाबपोश किया गया था (परिशिष्ट पी 49)। एसएएस संस्करण 9.4 और आर संस्करण 4.0.3 का उपयोग करके विश्लेषण किया गया था। परीक्षण ISRCTN (50189673) और नैदानिक ​​परीक्षण.gov (एनसीटी04381936) के साथ पंजीकृत है।

परिणाम

18 सितंबर, 2020, और 22 मई, 2021 के बीच, 127 भाग लेने वाली साइटों में से एक पर रिकवरी परीक्षण में नामांकित 11 464 (47 प्रतिशत) रोगियों को कासिरिविमैब और इमदेविमाब को यादृच्छिक रूप से सौंपे जाने के योग्य थे। (अर्थात, उस समय अस्पताल में उपचार उपलब्ध था और उपस्थित चिकित्सक की राय थी कि रोगी के पास इसके लिए कोई ज्ञात संकेत या contraindication नहीं था; चित्र 1)। इन रोगियों में से, 4839 को बेतरतीब ढंग से कैसीरिविमैब और इमदेविमाब संयोजन को सौंपा गया था, और 4946 को यादृच्छिक रूप से सामान्य देखभाल के लिए सौंपा गया था। इस तुलना में अध्ययन प्रतिभागियों की औसत आयु 61·9 वर्ष (एसडी 14·5) थी और लक्षण शुरू होने के बाद से औसत समय 9 दिन था (आईक्यूआर 6-12; परिशिष्ट पी 52)।

इस तुलना के लिए अनुपयुक्त माने जाने वाले रोगियों की विशेषताएं परिशिष्ट (पी 51) में हैं। यादृच्छिकरण पर, बेसलाइन पर 5272 (54 प्रतिशत) सेरोपोसिटिव थे, 3153 (32 प्रतिशत) सेरोनगेटिव थे, और सेरोस्टैटस 1360 (14 प्रतिशत) के लिए अज्ञात था।

कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स और सार्स-सीओवी की प्राप्ति सहित अन्य आधारभूत विशेषताएं -2 पीसीआर परीक्षण के परिणाम तालिका 1 और परिशिष्ट (पी 52) में हैं। 812 (8 प्रतिशत) को सार्स-सीओवी -2 टीके की कम से कम एक खुराक प्राप्त करने के लिए जाना जाता था। कासिरिविमैब और इमदेविमाब समूह में 4839 रोगियों में से 4790 (99 प्रतिशत) और सामान्य देखभाल समूह में 4946 रोगियों में से 4916 (99 प्रतिशत) के लिए अनुवर्ती प्रपत्र पूरा किया गया था। एक पूर्ण अनुवर्ती फ़ॉर्म वाले रोगियों में, कासिरिविमाब और इमदेविमाब को सौंपे गए 90 प्रतिशत ने कासिरिविमाब और इमदेविमाब प्राप्त किया; सामान्य देखभाल के लिए सौंपे गए किसी भी मरीज को कासिरिविमैब और इमदेविमाब (आंकड़ा 1; परिशिष्ट पी 53) प्राप्त नहीं हुआ। COVID-19 के लिए अन्य उपचारों का उपयोग कासिरिविमैब और इमदेविमाब आवंटित रोगियों के बीच और सामान्य देखभाल के लिए आवंटित रोगियों में समान था, जिसमें लगभग 25 प्रतिशत पुनर्वितरण प्राप्त कर रहे थे और लगभग 15 प्रतिशत टोसीलिज़ुमैब या सरिलुमाब प्राप्त कर रहे थे (परिशिष्ट पृष्ठ 53)।

प्राथमिक और द्वितीयक परिणाम डेटा यादृच्छिक रूप से असाइन किए गए रोगियों के 99 प्रतिशत से अधिक के लिए जाने जाते हैं। उन रोगियों में जिन्हें बेसलाइन पर सेरोनिगेटिव माना जाता था, कैसिरिविमैब और इमदेविमाब के लिए आवंटन अकेले सामान्य देखभाल की तुलना में 28- दिन की मृत्यु दर के प्राथमिक परिणाम में उल्लेखनीय कमी के साथ जुड़ा था: 1633 रोगियों में से 396 (24 प्रतिशत) सामान्य देखभाल समूह (RR 0·79, 95 प्रतिशत CI 0·69–0·91; p=0·0009; तालिका 2, आकृति 2, आकृति 3)।

मृत्यु दर पर कासिरिविमैब और इमदेविमाब का आनुपातिक प्रभाव सेरोपोसिटिव और सेरोनिगेटिव रोगियों (विषमता p{{{10}}}·002; आकृति 3) के बीच काफी भिन्न था। यादृच्छिक रूप से असाइन किए गए सभी रोगियों (नकारात्मक, सकारात्मक, या अज्ञात बेसलाइन एंटीबॉडी स्थिति वाले सहित) में, कासिरिविमैब और इमदेविमाब बनाम सामान्य देखभाल समूहों के बीच 28-दिन की मृत्यु दर के प्राथमिक परिणाम में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था: 943 ( सामान्य देखभाल समूह (आरआर 0·94, 95 प्रतिशत सीआई 0·86-1·02; पी{ {17}}·14; आकृति 2, आकृति 3, परिशिष्ट पी 54)। इसी तरह के परिणाम एंटी-एस या एंटी-एन सेरोस्टेटस (परिशिष्ट पीपी 62-63) को परिभाषित करने के लिए एक वाणिज्यिक इम्युनोसे का उपयोग करते हुए पोस्ट-हॉक संवेदनशीलता विश्लेषण में नोट किए गए थे।

In seronegative patients, the proportional effects of casirivimab and imdevimab on mortality were consistent across all other pre-specified subgroups (figure 4), including by the level of respiratory support received at randomization (test for trend p=0·55; figure 4) and, in a post-hoc exploratory analysis, by use of redelivering at baseline (test for heterogeneity p=0·36; appendix p 64), and by baseline C-reactive protein concentration divided into thirds (test for trend p=0·22). Likewise, among all randomly assigned patients combined (ie, irrespective of serostatus), there was similar consistency across subgroups (appendix p 65). Results were also similar when restricted to participants with a positive SARS-CoV-2 PCR test (appendix p 55). In a sensitivity analysis using a Cox model adjusted for all pre-specified subgroups, allocation to casirivimab and imdevimab was associated with a mortality RR of 0·85 (95% CI 0·74–0·97) in seronegative patients (appendix p 55). In all participants, there was no evidence that the effect of casirivimab and imdevimab on mortality varied depending on concurrent randomized allocation to azithromycin, colchicine, or aspirin (all interaction p values >0·11).

In seronegative patients, discharge alive within 28 days was more common for those assigned to casirivimab and imdevimab than those assigned to usual care (table 2, figure 3, appendix p 66). However, there was no meaningful between-group difference in the overall study population for this outcome (median 10 days [IQR 6 to >28] vs 10 days [5 to >28]; चित्रा 3, परिशिष्ट पी 54)। बेसलाइन पर इनवेसिव मैकेनिकल वेंटिलेशन पर नहीं होने वाले सेरोनिगेटिव रोगियों में, कासिरिविमैब और इमदेविमाब इनवेसिव मैकेनिकल वेंटिलेशन या डेथ (तालिका 2, आकृति 3) के समग्र माध्यमिक परिणाम की प्रगति के कम जोखिम से जुड़े थे। हालांकि, समग्र अध्ययन आबादी में कोई अंतर-समूह अंतर नहीं था (आकृति 3, परिशिष्ट पी 54)।

अस्पताल से जीवित छुट्टी और आक्रामक यांत्रिक वेंटिलेशन या मृत्यु के माध्यमिक परिणामों पर कासिरिविमैब और इमदेविमाब के आनुपातिक प्रभाव सेरोपोसिटिव और सेरोनिगेटिव रोगियों (दोनों के लिए विषमता के लिए पी-मूल्य) के बीच काफी भिन्न थे।<0·001; figure="" 3).="" in="" all="" participants="" (irrespective="" of="" baseline="" serostatus),="" there="" was="" no="" evidence="" of="" differences="" in="" secondary="" outcomes="" in="" prespecified="" subgroups="" of="" patients="" (appendix="" pp="" 67–68).="" in="" patients="" who="" were="" not="" on="" ventilation="" at="" baseline,="" casirivimab="" and="" imdevimab="" were="" associated="" with="" less="" frequent="" progression="" to="" use="" of="" ventilation="" than="" usual="" care="" in="" those="" who="" were="" seronegative="" (table="" 2)="" but="" not="" in="" the="" overall="" study="" population="" (appendix="" p="">

गुर्दे की रिप्लेसमेंट थेरेपी, गैर-सीओवीआईडी ​​​​मृत्यु दर, कार्डियक अतालता, घनास्त्रता, या प्रमुख रक्तस्राव या तो सेरोनिगेटिव या समग्र अध्ययन आबादी में प्रगति में कोई सार्थक अंतर नहीं थे (तालिका 2, परिशिष्ट पीपी 56-58)। कैसिरिविमैब और इमदेविमाब समूह में 1792 रोगियों और सामान्य देखभाल समूह में 1715 रोगियों के लिए यादृच्छिककरण के बाद पहले 72 घंटों के भीतर होने वाली संभावित जलसेक प्रतिक्रियाओं की जानकारी (इन आंकड़ों के संग्रह से पहले 19 फरवरी, 2021 को रोक दिया गया था)। समग्र अध्ययन आबादी में, बुखार की रिपोर्ट की गई आवृत्ति (1792 में 79 [4 प्रतिशत] बनाम 52 [3 प्रतिशत] 1715 में), अचानक हाइपोटेंशन (66 [4 प्रतिशत] बनाम 39 [2 प्रतिशत]), और थ्रोम्बोटिक घटनाएं ( 31 [2 प्रतिशत] बनाम 24 [1 प्रतिशत]) कासिरिविमैब और इमदेविमाब समूह बनाम सामान्य देखभाल समूह में संख्यात्मक रूप से अधिक थे, और श्वसन स्थिति में अचानक बिगड़ने की आवृत्ति (369 [21 प्रतिशत] बनाम 372 [22 प्रतिशत]) और नैदानिक ​​हीमोलिसिस (26 [1 प्रतिशत] बनाम 31 [2 प्रतिशत]) संख्यात्मक रूप से कम था (परिशिष्ट पी 59)।

सात रिपोर्टें थीं (<1% of="" participants)="" of="" a="" serious="" adverse="" reaction="" believed="" to="" be="" related="" to="" treatment="" with="" the="" combination="" of="" casirivimab="" and="" imdevimab="" (three="" allergic="" reactions,="" two="" seizures,="" one="" acute="" desaturation,="" and="" one="" transient="" loss="" of="" consciousness;="" appendix="" p="" 60),="" and="" no="" deaths="" attributed="" to="" the="">

बहस

इस बड़े, यादृच्छिक परीक्षण में, कासिरिविमैब और इमदेविमाब एंटीबॉडी संयोजन उन रोगियों में जो सार्स-सीओवी के खिलाफ थे-2 एंटीबॉडी नकारात्मक (यानी, अभी तक अपने स्वयं के ह्यूमरल को माउंट नहीं किया थाप्रतिरक्षाप्रतिक्रिया) ने सामान्य देखभाल की तुलना में 28-दिन की मृत्यु दर को लगभग एक-पांचवां कम कर दिया, उपचार आवंटित प्रति 100 रोगियों में छह कम मौतों का एक पूर्ण लाभ। इसके अलावा, कासिरिविमैब और इमदेविमाब पहले 28 दिनों के भीतर अस्पताल से जीवित छुट्टी की बढ़ी हुई दर और इन रोगियों में आक्रामक यांत्रिक वेंटिलेशन या मृत्यु की प्रगति की कम दर से जुड़े थे। इसके विपरीत, ऐसे रोगियों के लिए ऐसा कोई लाभ नहीं देखा गया जो यादृच्छिक रूप से SARS-CoV के प्रतिरक्षी सकारात्मक थे -2।

नतीजतन, जब सभी रोगियों को एक साथ माना जाता था (अज्ञात एंटीबॉडी स्थिति वाले लोगों सहित), कासिरिविमैब और इमदेविमाब नैदानिक ​​​​परिणामों में गैर-महत्वपूर्ण अंतर से जुड़े थे। COVID-19 के लिए अस्पताल में भर्ती रोगियों में तीन न्यूट्रलाइज़िंग मोनोक्लोनल एंटीबॉडी तैयारियों (LY-CoV555, sotrovimab, और BRII-196 के साथ BRII-198) के यादृच्छिक नैदानिक ​​परीक्षणों को जल्दी समाप्त कर दिया गया। अंतरिम व्यर्थता विश्लेषण।25,26

हालांकि बेसलाइन सेरोस्टैटस द्वारा BRII-196 के BRII-198 के प्रभाव की संभावित विविधता के कुछ प्रमाण थे, लेकिन इन तीन मूल्यांकनों में से कोई भी बेसलाइन सेरोस्टैटस द्वारा परिभाषित उपसमूहों में मध्यम उपचार प्रभावों का पता लगाने के लिए संचालित नहीं था। इन तीन मूल्यांकनों में नामांकित रोगियों की कुल संख्या 860 थी, जो कासिरिविमैब और इमदेविमाब के पुनर्प्राप्ति मूल्यांकन में नामांकित संख्या के 10 प्रतिशत से भी कम थी।

हमारे निष्कर्षों के आधार पर, अस्पताल की सेटिंग में कासिरिविमैब और इमदेविमाब संयोजन का कोई भी चिकित्सीय उपयोग सेरोनिगेटिव रोगियों के लिए सबसे अच्छा प्रतिबंधित होगा, जैसा कि अब हमारे परिणामों के आधार पर यूके में लागू किया गया है। इस दृष्टिकोण के लिए दवा प्रशासन से पहले सीरोलॉजिकल परीक्षण की आवश्यकता होती है। एंटी-एसएआरएस-सीओवी -2 एंटीबॉडी के लिए उच्च-प्रदर्शन, प्रयोगशाला-आधारित वाणिज्यिक परख उपलब्ध हैं और उच्च आय वाले स्वास्थ्य देखभाल सेटिंग्स में उपयोग किए जाते हैं। उदाहरण के लिए, हमने इसी तरह के परिणामों पर ध्यान दिया जब प्राथमिक और माध्यमिक परिणामों के विश्लेषण को एंटी-स्पाइक या एंटी-न्यूक्लियोकैप्सिड एंटीबॉडी के लिए व्यावसायिक रूप से उपलब्ध परख का उपयोग करके दोहराया गया था।

हालांकि, निम्न-आय सेटिंग्स में सीरोलॉजी परख व्यापक रूप से उपलब्ध नहीं हैं। 37 प्वाइंट-ऑफ-केयर पार्श्व-प्रवाह इम्यूनोसे विकसित किए गए हैं, लेकिन कुछ में उप-इष्टतम प्रदर्शन है और चिकित्सीय निर्णयों के मार्गदर्शन के लिए उनकी उपयुक्तता है, जैसा कि सेरोएपिडेमियोलॉजिकल अध्ययनों के विपरीत है, इसके लिए और मूल्यांकन की आवश्यकता है। वाणिज्यिक बेंच-टॉप सिस्टम की तुलना में कम लागत और तकनीकी आवश्यकताओं के साथ 34,38,39 परखें विकसित की गई हैं और पार्श्व-प्रवाह इम्युनोसे की तुलना में बेहतर प्रदर्शन किया गया है और सेरोस्टेटस मूल्यांकन के लिए अधिक स्केलेबल और किफायती विकल्प प्रदान कर सकते हैं लेकिन इन्हें नैदानिक ​​उपयोग से पहले और मूल्यांकन की आवश्यकता होती है। 40 यह अध्ययन मुख्य रूप से SARS-CoV-2 टीकों के व्यापक उपयोग से पहले आयोजित किया गया था, जब सेरोस्टेटस (वायरल स्पाइक प्रोटीन के प्रति एंटीबॉडी की उपस्थिति) संक्रमण के प्रति तीव्र प्रतिक्रिया को प्रतिबिंबित करता था। अब, हालांकि, सेरोपोसिटिव स्थिति तीव्र संक्रमण के बजाय पिछले SARS-CoV -2 टीकाकरण की प्रतिक्रिया को अतिरिक्त रूप से दर्शा सकती है। वैक्सीन-प्रेरित एंटीबॉडी प्रतिक्रिया मात्रात्मक और गुणात्मक रूप से वायरस-प्रेरित एंटीबॉडी प्रतिक्रिया से भिन्न हो सकती है।

हालांकि सीरोलॉजिकल परीक्षण रणनीतियां, जैसे कि स्पाइक और न्यूक्लियोकैप्सिड प्रोटीन दोनों के खिलाफ एंटीबॉडी के लिए परीक्षण, वैक्सीन-प्रेरित बनाम तीव्र वायरस-प्रेरित एंटीबॉडी प्रतिक्रियाओं के बीच अंतर करने में मदद कर सकता है, यह ज्ञात नहीं है कि क्या कासिरिविमैब और इमदेविमाब उपचार COVID के साथ टीकाकरण वाले रोगियों में फायदेमंद होगा। -19 जो एस-एंटीबॉडी पॉजिटिव हैं लेकिन एन-एंटीबॉडी नेगेटिव हैं। मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के लिए चिकित्सीय गैर-प्रतिक्रिया के एक भविष्यवक्ता के रूप में सेरोपोसिटिव स्थिति की विश्वसनीयता बी.1.1.1.529 वैरिएंट (ओमाइक्रोन) के उद्भव से और अधिक जटिल हो जाती है जो पहले के SARS-CoV-2 वेरिएंट के खिलाफ उठाए गए एंटीबॉडी से बच सकते हैं। आगे बढ़ते हुए, एंटीजन स्थिति एंटीबॉडी स्थिति की तुलना में मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के लिए संभावित चिकित्सीय प्रतिक्रिया का एक अधिक सार्थक बायोमार्कर हो सकता है।26

अक्टूबर 2020 में, अस्पताल में भर्ती COVID-19 के रोगियों में कासिरिविमैब और इमदेविमाब के उद्योग-प्रायोजित परीक्षण41 की स्वतंत्र डेटा निगरानी समिति ने सिफारिश की कि उच्च-प्रवाह ऑक्सीजन या यांत्रिक वेंटिलेशन पर रोगियों की भर्ती को एक संभावित कारण के कारण निलंबित कर दिया जाए। सुरक्षा संकेत, जबकि दिसंबर 2020 में उसी परीक्षण के एक अंतरिम विश्लेषण ने कम प्रवाह वाले ऑक्सीजन पर रोगियों में संभावित लाभ का सुझाव दिया। हालांकि, हमने कोई सबूत नहीं देखा कि मृत्यु दर पर कासिरिविमैब और इमदेविमाब के आनुपातिक प्रभाव के स्तर से भिन्न होता है। यादृच्छिककरण पर प्राप्त श्वसन समर्थन, या तो जब सभी प्रतिभागियों में मूल्यांकन किया जाता है या जब केवल सेरोनिगेटिव प्रतिभागियों के उपसमूह में मूल्यांकन किया जाता है।

मोनोक्लोनल एंटीबॉडी वायरल प्रतिरोध के विकास के लिए अतिसंवेदनशील होते हैं यदि लक्षित एपिटोप में प्रतिस्थापन एंटीबॉडी बंधन को कम या निरस्त करते हैं, और मोनोक्लोनल एंटीबॉडी LY-CoV555 के साथ मोनोथेरेपी के लिए एक अमेरिकी आपातकालीन उपयोग प्राधिकरण को कई प्रमुख वायरस वेरिएंट में प्रतिरोध के कारण रद्द कर दिया गया था। 42 यह मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के संयोजन का उपयोग करके जोखिम को कम किया जा सकता है जो गैर-अतिव्यापी एपिटोप्स से बंधते हैं। 14 हालांकि हमने इस परीक्षण में प्रतिरोध वेरिएंट के उद्भव का अध्ययन नहीं किया है, लेकिन बी.1.1 सहित पूरे परीक्षण में यूके में प्रमुख वेरिएंट घूम रहे हैं। .7 (अल्फा) संस्करण, जो दिसंबर, 2020 से अप्रैल 2021 तक यूके में प्रमुख संस्करण था, कासिरिविमैब और इमदेविमाब के प्रति संवेदनशील रहा।43-46

हालांकि स्पाइक ग्लाइकोप्रोटीन के अवशेष E484 पर स्पाइक ग्लाइकोप्रोटीन म्यूटेशन कुछ वेरिएंट्स (जैसे, B.1.351 [बीटा, E484K], और B.1.617.1 [kappa, E484Q]) में कैसिरिविमैब की न्यूट्रलाइजेशन गतिविधि में उल्लेखनीय कमी के साथ जुड़ा हुआ है, imdevimab की निरोधात्मक गतिविधि के कारण imdevimab के साथ casirivimab का संयोजन इन वेरिएंट के खिलाफ शक्ति बनाए रखता है। हालांकि B.1.617.2 (डेल्टा) संस्करण imdevimab की स्पष्ट रूप से कम न्यूट्रलाइज़ेशन गतिविधि से जुड़ा है, casirivimab की न्यूट्रलाइज़िंग गतिविधि बनाए रखा जाता है, जैसे कि संयोजन संभावित रूप से डेल्टा संस्करण के खिलाफ नैदानिक ​​प्रभावशीलता बनाए रखता है। 46,48 2021 के अंत में, कासिरिविमैब और इमदेविमाब के इस अध्ययन के पूरा होने के बाद, SARS-CoV-2 का ओमाइक्रोन संस्करण उभरा। स्पाइक ग्लाइकोप्रोटीन में कई अमीनो एसिड प्रतिस्थापन के साथ, ओमाइक्रोन कुछ स्वाभाविक रूप से होने वाले, वैक्सीन-प्रेरित और मोनोक्लोनल एंटीबॉडी द्वारा बेअसर होने से बचने में सक्षम है।

कासिरिविमैब और इमदेविमाब दोनों ने इन विट्रो में ओमाइक्रोन को बेअसर करने की क्षमता को स्पष्ट रूप से कम कर दिया है और इसलिए, ओमाइक्रोन संस्करण के खिलाफ नैदानिक ​​प्रभावशीलता को बनाए रखने की संभावना नहीं है। हालांकि, यह अध्ययन इस सिद्धांत का प्रमाण है कि मोनोक्लोनल एंटीबॉडी थेरेपी से अस्पताल में भर्ती मरीजों में COVID-19 के नैदानिक ​​लाभ हो सकते हैं। ओमाइक्रोन वैरिएंट का उद्भव प्रतिरोध की निरंतर निगरानी, ​​मोनोक्लोनल एंटीबॉडी तैयारियों के चल रहे विकास और मूल्यांकन के महत्व पर प्रकाश डालता है जो सामान्य और नए उत्पन्न होने वाले प्रतिस्थापन के प्रति संवेदनशील नहीं हैं, और कार्रवाई के विभिन्न तंत्रों के साथ एंटीवायरल संयोजन उपचारों की खोज।49

इस परीक्षण की ताकत में यह शामिल था कि यह यादृच्छिक था, एक बड़ा नमूना आकार, व्यापक पात्रता मानदंड था, और प्राथमिक परिणाम के लिए 99 प्रतिशत से अधिक रोगियों का पालन किया गया था। अध्ययन की कुछ सीमाएँ हैं: वायरोलॉजिकल परिणामों के बारे में जानकारी एकत्र नहीं की गई थी, न ही रेडियोलॉजिकल या शारीरिक परिणामों पर जानकारी एकत्र की गई थी। यद्यपि यह यादृच्छिक परीक्षण ओपन-लेबल है (अर्थात, प्रतिभागियों और स्थानीय अस्पताल के कर्मचारियों को निर्धारित उपचार के बारे में पता है), परिणाम स्पष्ट हैं और नियमित स्वास्थ्य रिकॉर्ड के लिंक के माध्यम से पूर्वाग्रह के बिना पता लगाया गया था।

इस अध्ययन में इस्तेमाल किए गए कैसिरिविमैब और इमदेविमाब की खुराक आउट पेशेंट अध्ययनों में इस्तेमाल की तुलना में अधिक थी; कम खुराक के प्रभावों को समझने के लिए एक यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण से अतिरिक्त सबूत की आवश्यकता होगी। संक्षेप में, यह बड़ा, यादृच्छिक परीक्षण पहला सबूत प्रदान करता है कि एंटीवायरल थेरेपी COVID के साथ अस्पतालों में भर्ती रोगियों में मृत्यु दर को कम कर सकती है-19। परिणाम COVID-19 SARS-CoV-2 वेरिएंट के कारण अस्पताल में भर्ती सेरोनिगेटिव रोगियों में कैसिरिविमैब और इमदेविमाब के मोनोक्लोनल न्यूट्रलाइज़िंग एंटीबॉडी संयोजन के उपयोग का समर्थन करते हैं जो इन एंटीबॉडी के प्रति संवेदनशील होते हैं।

संदर्भ

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