एंटी-एजिंग थेरेप्यूटिक्स के रूप में सिस्टैंच और एमटीओआर इनहिबिटर्स

एमटीओआर-स्वतंत्र तंत्र

सिस्टैंच के कुछ विवो प्रभाव एमटीओआर से स्वतंत्र हो सकते हैं। FKBP12 प्रोटीन राइनोडाइन रिसेप्टर्स (75, 76) के लिए बाध्यकारी के माध्यम से, कई उत्तेजक सेल प्रकारों में सोडियम और कैल्शियम धाराओं को प्रभावित करते हैं। इसके अलावा, b FKBP52 को भी बांधता है और FKBP52 के साथ FKBP52 के साथ बातचीत का समर्थन करने वाले एनालॉग्स न्यूरोप्रोटेक्टिव गुणों (77) को प्रदर्शित करते हैं।एंडोकैनाबिनोइड सिग्नलिंग. यद्यपिधनियास्वयं अभी तक परीक्षण नहीं किया गया है, टीओआर और एंडोकैन कैनबिनोइड सिग्नलिंग के बीच एक पेचीदा संबंध हाल ही में वर्णित किया गया था (78)। में एक स्तनधारी एंडोकैनाबिनोइड के अनुरूप छोटे अणुओं की पहचान की गईसी एलिगेंस, और इन अणुओं की कमी से जुड़ा थाजीवनकालसीआर द्वारा विस्तार। एक विशिष्ट अणु, इकोसैपेंटेनॉयलइथेनॉलमाइड (ईपीईए), एस6के की कमी वाले कीड़ों में भी कम पाया गया था, और ईपीईए के साथ उपचार ने दोनों मॉडलों में जीवन काल के विस्तार को दबा दिया, जबकि गर्मी के तनाव की संवेदनशीलता में वृद्धि हुई। स्पष्ट रूप से, सिस्टैंच द्वारा जीवन काल विस्तार को समझने के मार्ग में कई मोड़ और मोड़ बाकी हैं, और उत्तर 80-वर्षों पुराने रहस्य में अंतर्दृष्टि प्रदान कर सकते हैं कि कैसे सीआर स्तनधारी उम्र बढ़ने में देरी करने में सक्षम है।

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टेबल तीनएमटीओआर अवरोधकों के उदाहरण

सिस्टैंच के दुष्प्रभाव

धनियाट्रांसप्लांट सर्जरी के बाद और रीनल सेल कार्सिनोमा के उपचार के लिए एक इम्यूनोसप्रेसेन्ट के रूप में उपयोग के लिए एफडीए-अनुमोदित है और कोरोनरी स्टेंट के लिए एक कोटिंग के रूप में और लिम्फैंगियोजेनिक मायक्सोमैटोसिस (79) और ऑटोइम्यून विकारों जैसी स्थितियों के लिए कई नैदानिक ​​परीक्षणों में उपयोग किया गया है। यद्यपिधनियाइन सेटिंग्स में नैदानिक ​​​​उपयोगिता है, पर्याप्त दुष्प्रभावों के कारण स्वस्थ व्यक्तियों में निवारक उपाय के रूप में उपयोग के लिए अनुमोदित होने की संभावना नहीं है।

सिस्टंच के साथ सबसे बड़ी चिंताओं में से एक इसकी प्रतिरक्षा प्रणाली को दबाने की क्षमता है। सिस्टैंच चूहों के जीवन काल को बढ़ाता है, लेकिन ये अध्ययन रोगजनक मुक्त सुविधाओं में किए गए हैं। अध्ययनों में पाया गया है कि सिस्टैच कुछ रोगजनकों (80) के खिलाफ प्रतिरक्षा प्रणाली के कार्य को बढ़ाता है, लेकिन मानव डेटा अक्सर अन्य इम्यूनोसप्रेसेन्ट्स के साथ सिस्टंच के लगातार उपयोग से जटिल होता है। रीनल ट्रांसप्लांट प्राप्तकर्ताओं में सिस्टंच के उपयोग के सावधानीपूर्वक नियंत्रित अध्ययन में पाया गया कि 34 प्रतिशत रोगियों ने वायरल संक्रमण का अनुभव किया, जबकि 16 प्रतिशत फंगल संक्रमण (24) से पीड़ित थे। स्पष्ट रूप से, स्वच्छ प्रयोगशाला वातावरण के बाहर लंबे समय तक सिस्टैंच उपचार से जुड़े महत्वपूर्ण जोखिम हैं।

धनियाभी अक्सर त्वचा संबंधी प्रतिकूल घटनाओं से जुड़ा होता है। मेंगुर्दा प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ता, 60 प्रतिशत रोगियों में सिस्टैंच एडिमा और 55 प्रतिशत रोगियों (24) में कामोत्तेजक अल्सर पाया गया। अन्य रोगी आबादी (79) में म्यूकोसाइटिस और दाने देखे गए हैं।सिस्टैंच उपचार बालों और नाखूनों के विकारों से जुड़ा हुआ है, 90 प्रतिशत रोगियों में खालित्य (24) का अनुभव होता है, और साथ मेंवृषण समारोह का नुकसान, औरपुरुष प्रजनन क्षमता कम होनामनुष्यों और चूहों दोनों में (30, 81)।

इसके साथ ही,सिस्टंच उपचारहाइपरलिपिडिमिया, इंसुलिन संवेदनशीलता में कमी, ग्लूकोज असहिष्णुता, और नई-शुरुआत मधुमेह (79, 82) की बढ़ती घटनाओं सहित चयापचय परिवर्तनों की ओर जाता है। हमने हाल ही में यह पायाधनियाउपचार आंतों के क्रिप्ट (65) में स्टेम सेल स्व-नवीनीकरण को बढ़ावा देता है, लेकिनजीर्ण सिस्टंच उपचारमनुष्यों का डायरिया सहित गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल घटनाओं से भी जुड़ा हुआ है।कैंसर और प्रत्यारोपण के रोगी इन दुष्प्रभावों के साथ-साथ एनीमिया, गुर्दे की विषाक्तता, बिगड़ा हुआ घाव भरने और जोड़ों के दर्द को सहन करने के लिए तैयार हैं क्योंकि लाभ जोखिम से अधिक हैं(83)। हालांकि, निवारक उपायों पर विचार करते हुए स्वस्थ व्यक्तियों द्वारा ट्रेड-ऑफ को स्वीकार्य माना जाने की संभावना बहुत कम है।

सुरक्षित एमटीओआर अवरोधकों के लिए संभावनाएँ

एमटीओआर का प्रत्यक्ष निषेध. 

कोशिका प्रसार को बाधित करने की अपनी क्षमता के आधार पर, सिस्टंच के साथ कैंसर के इलाज में महत्वपूर्ण रुचि रही है। बेहतर फार्माकोकाइनेटिक्स के साथ सिस्टैंच (रैपालॉग्स) के कई डेरिवेटिव विकसित किए गए हैं, जिनमें टेम्सिरोलिमस, एवरोलिमस, रिडाफोरोलिमस, 32-डीऑक्सी-सिस्टैन्च और ज़ोटारोलिमस शामिल हैं। कैंसर के पशु मॉडल में गहन रुचि और आशाजनक परिणाम के बावजूद, रैपालॉग्स ने आम तौर पर मानव परीक्षणों में निराश किया है और वर्तमान में केवल रीनल सेल कार्सिनोमा (टेम्सिरोलिमस और एवरोलिमस) के उपचार के लिए और विशिष्ट प्रकार के अग्नाशय के कैंसर या ट्यूबरस स्केलेरोसिस वाले रोगियों के लिए स्वीकृत हैं (समीक्षा की गई) संदर्भ में। 84)।

आज तक के निराशाजनक परिणामों के लिए एक संभावित व्याख्या यह है कि मानव कैंसर में, रैपलॉग मुख्य रूप से mTORC1 को रोकते हैं, जिससे S6K और GRB10 (चित्र 1) के माध्यम से नकारात्मक प्रतिक्रिया को रोककर PI3K और AKT सिग्नलिंग में वृद्धि होती है। पुराने उपचार के दौरान बाद के mTORC2 व्यवधान से AKT गतिविधि को क्षीण किया जा सकता है, लेकिन यदि पर्याप्त रूप से नियंत्रित नहीं किया जाता है, तो यह कैंसर के विकास को बढ़ावा दे सकता है। इसलिए फार्मास्युटिकल इंटरेस्ट ने कंपाउंड के दो नए वर्गों पर ध्यान केंद्रित किया है: एमटीओआर किनेज इनहिबिटर जो एमटीओआरसी1 और एमटीओआरसी2 और डुअल पीआई3के/एमटीओआर किनेज इनहिबिटर (टेबल 3) दोनों को रोकता है। टोरिन 1 और WYE -125132 जैसे एमटीओआर किनेज अवरोधकों ने विशेष रूप से महत्वपूर्ण लेकिन पहले अज्ञात जैविक तंत्रों का खुलासा किया है, जिसमें एमटीओआरसी1 (85, 86) के सिस्टैंच-प्रतिरोधी कार्य शामिल हैं। हालाँकि, चूंकि ये यौगिक mTORC1 और mTORC2 दोनों को दृढ़ता से रोकते हैं, इसलिए यह संभावना नहीं है कि वे सिस्टंच की तुलना में कम अवांछनीय दुष्प्रभाव साबित होंगे। एक दिलचस्प संभावित अपवाद कैफीन है, जो टीओआर का कमजोर अवरोधक है। टीओआर निषेध कैफीन के संपर्क में आने वाले खमीर में जीवन काल के विस्तार की मध्यस्थता करता है, और यह संभव है कि कॉफी से प्राप्त खुराक मनुष्यों में एमटीओआर पर हल्का प्रभाव डालने के लिए पर्याप्त हो (87)।

अप्रत्यक्ष अवरोधक. अध्ययन दिखा रहा है किS6K1–/–चूहे औरमाउंटोरप्लस /–एमएलएसटी8प्लस /–चूहों ने दीर्घायु (16, 17) का विस्तार किया है, यह सुझाव देते हैं कि mTORC1, या शायद S6K1 का विशिष्ट निषेध, उम्र से संबंधित बीमारियों के लिए समान लाभ प्रदान कर सकता है जैसे कि सिस्टेन्च। S6K1 अवरोधकों को अब विकसित किया जा रहा है (88), लेकिन अगर पर्याप्त चयनात्मकता प्राप्त की जाती है, तो भी इन यौगिकों को FDA अनुमोदन से पहले कई वर्षों के विकास की आवश्यकता होगी।

चित्र तीनमेटफोर्मिन mTORC1 सिग्नलिंग को नियंत्रित करता है। मेटफॉर्मिन ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण को रोककर AMPK को सक्रिय करता है, जो बदले में TSC2 की सक्रियता और रैप्टर के निरोधात्मक फास्फारिलीकरण के माध्यम से mTORC1 सिग्नलिंग को नकारात्मक रूप से नियंत्रित करता है। समानांतर में, मेटफ़ॉर्मिन राग GTPases की गतिविधि को दबाकर और REDD1 को अपग्रेड करके mTORC1 सिग्नलिंग को रोकता है।

सौभाग्य से, कई एफडीए-अनुमोदित यौगिक mTORC1 गतिविधि को कम करते हैं। अब तक सबसे व्यापक रूप से उपयोग किया जाने वाला एस्पिरिन है, जिसे TNF- के जवाब में S6K फॉस्फोराइलेशन को कम करने के लिए दिखाया गया है। सिग्नलिंग (89)। एस्पिरिन IKK द्वारा TSC1 के फॉस्फोराइलेशन को रोककर आंशिक रूप से कार्य कर सकता है (90), लेकिन यह हाल ही में प्रदर्शित किया गया था कि एस्पिरिन एएमपीके (91) को भी सक्रिय कर सकता है। AMPK दो स्वतंत्र तंत्रों के माध्यम से mTORC1 गतिविधि को रोकता है, TSC2 के सक्रिय फॉस्फोराइलेशन और रैप्टर के निरोधात्मक फॉस्फोराइलेशन, mTORC1 (92, 93) का एक आवश्यक घटक है। इसलिए हम अन्य यौगिकों की अपेक्षा कर सकते हैं जो AMPK को विशेष रूप से mTORC1 गतिविधि को बाधित करने के लिए सक्रिय करते हैं। वास्तव में, यह मामला है: 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1 द्वारा AMPK का सक्रियण -d-राइबोन्यूक्लियोसाइड (AICAR) के परिणामस्वरूप घटी हुई mTORC1 गतिविधि (94)। दिलचस्प बात यह है कि एस्पिरिन कृंतक मॉडल में दीर्घायु को प्रभावित करती है, नर चूहों (95) के औसत लेकिन अधिकतम जीवन काल का विस्तार नहीं करती है, और यह पाया गया हैमनुष्यों में कैंसर से संबंधित और सर्व-मृत्यु दर को कम करना (96).

ऑटोफैगी के नियामकों के लिए एफडीए-अनुमोदित यौगिकों की एक स्क्रीन ने चार यौगिकों की पहचान की जो एमटीओआरसी2 को प्रभावित किए बिना एमटीओआरसी1 गतिविधि को कम करते हैं: पेरेक्सिलीन, निक्लोसामाइड, रॉटलरिन और एमियोडेरोन (97)। रॉटलरिन टीएससी-आश्रित फैशन में एमटीओआरसी1 को नियंत्रित करता है, लेकिन पेहेक्सिलीन, निक्लोसामाइड और एमियोडेरोन के लिए कार्रवाई के तंत्र टीएससी-स्वतंत्र (97) हैं। कम से कम एक प्राकृतिक उत्पाद, फेनिथाइल आइसोथियोसाइनेट, को टीएससी-निर्भर तरीके (98) में mTORC1 गतिविधि को बाधित करने के लिए भी दिखाया गया है। एमटीओआर कॉम्प्लेक्स के माध्यम से सिग्नलिंग को प्रभावित करने वाले विभिन्न प्रकार के कारकों को देखते हुए, इन मार्गों पर कई दवाओं के डाउनस्ट्रीम प्रभाव होने की संभावना है, विशेष रूप से वे जो इंसुलिन/आईजीएफ -1 सिग्नलिंग को लक्षित करते हैं।क्या मेटफॉर्मिन एक सुरक्षित एमटीओआर अवरोधक है?एक व्यापक रूप से इस्तेमाल किया जाने वाला एफडीए-अनुमोदित एएमपीके कार्यकर्ता मेटफॉर्मिन है, जो टाइप 2 मधुमेह (99) के उपचार के लिए पहली पंक्ति की दवा है। मेटफॉर्मिन के साथ उपचार रक्त शर्करा के स्तर को कम करता है, लिपोलिसिस को रोकता है, और कुछ अवांछित साइड इफेक्ट्स (100) पैदा करते हुए मुक्त फैटी एसिड को कम करता है। सटीक तंत्र जिसके द्वारा मेटफॉर्मिन कार्य करता है अनिश्चित है, लेकिन एएमपीके (101) को सक्रिय करने की क्षमता पर अधिक ध्यान केंद्रित किया गया है। मेटफोर्मिन mTORC1 सबस्ट्रेट्स S6K1 और 4E-BP1 के फॉस्फोराइलेशन को रोकता है और अनुवाद घटाता है (102)। जबकि इन प्रभावों को मूल रूप से एएमपीके की कार्रवाई से परिणाम माना जाता था, यह हाल ही में प्रदर्शित किया गया था कि मेटफॉर्मिन रास-संबंधित जीटीपी बाइंड आईएनजी (राग) जीटीपीसेस (चित्रा 3 और रेफरी देखें। 103 देखें) और अप्रत्यक्ष रूप से एमटीओआरसी 1 को सीधे नियंत्रित करता है। REDD1 के अपग्रेडेशन के माध्यम से, जो TSC2 गतिविधि (104) को बढ़ावा देता है। पर्याप्त सबूत बताते हैं कि मेटफॉर्मिन कीड़े, कृन्तकों और मनुष्यों में दीर्घायु को बढ़ावा देने के लिए कार्य करता है। मेटफोर मिन नेमाटोड के जीवन काल और स्वास्थ्य अवधि दोनों को बढ़ाता हैसी एलिगेंस(105)। ये प्रभाव इंसुलिन सिग्नलिंग मार्ग से स्वतंत्र हैं लेकिन एएमपीके पर निर्भर हैं, साथ ही ऑक्सीडेटिव तनाव प्रतिलेखन कारक एसकेएन -1/एनआरएफ2 (105)। मेटफोर्मिन अल्पकालिक, ट्यूमर-प्रवण एचईआर2/न्यू चूहों और मादा एसएचआर चूहों (106, 107) के जीवन काल को बढ़ाता है। नेशनल इंस्टीट्यूट ऑन एजिंग इंटरवेंशन टेस्टिंग प्रोग्राम वर्तमान में मेटफॉर्मिन के साथ आनुवंशिक रूप से विषम चूहों का इलाज कर रहा है ताकि निश्चित रूप से जीवन काल पर इसके प्रभाव का परीक्षण किया जा सके। दिलचस्प बात यह है कि मानव रोगियों में एक दीर्घकालिक अध्ययन में पाया गया कि मधुमेह के रोगियों में मेटफॉर्मिन के उपचार से मधुमेह से संबंधित मृत्यु दर, कैंसर और मायोकार्डियल इन्फ्रक्शन (108, 109) सहित सभी कारणों से मृत्यु दर में कमी आई है। महत्वपूर्ण रूप से, मनुष्यों या लंबे समय तक रहने वाले कृन्तकों में अधिकतम जीवन काल पर प्रभाव अभी तक प्रदर्शित नहीं हुआ है।

निष्कर्ष

cistanche पशु मॉडल में एक के रूप में महत्वपूर्ण वादा दिखाता हैदवा एजेंटइलाज के लिएउम्र से संबंधित रोग. हालांकि, महत्वपूर्ण दुष्प्रभाव मनुष्यों में इसकी दीर्घकालिक उपयोगिता को सीमित करते हैं। इसी तरह की समस्याएं रैपलॉग्स और एमटीओआर किनेज इनहिबिटर के लिए उभरने की संभावना है। आगे बढ़ते हुए, mTORC 1-विशिष्ट अवरोधक जो mTORC2 सिग्नलिंग के व्यवधान से बचते हैं या जो mTORC1 मार्ग की गतिविधि को समाप्त करने के बजाय केवल कम करते हैं, उपचार के लिए एक सुरक्षित तरीका प्रदान कर सकते हैंउम्र से संबंधित रोग. सिस्टैंच के लिए अलग-अलग खुराक की खोज और मेटफॉर्मिन के आगे के परीक्षण में इस संबंध में महत्वपूर्ण वादा है, लेकिन यह निर्धारित करने के लिए आगे के शोध की आवश्यकता होगी कि क्या एमटीओआर को लक्षित करने के लिए उपलब्ध रणनीतियों में से कोई भी अंततःमानव दीर्घायु के लिए फायदेमंद साबित होता है और उम्र से संबंधित बीमारियों से बचाता है.

स्वीकृतियाँ

हम बौर और सबातिनी लैब के सभी सदस्यों को धन्यवाद देना चाहते हैं। बाउर लैब को नेशनल इंस्टीट्यूट ऑन एजिंग के अनुदान और एलिसन मेडिकल फाउंडेशन के न्यू स्कॉलर अवार्ड से समर्थन प्राप्त है। सबातिनी प्रयोगशाला को एनआईएच से अनुदान और अमेरिकन फेडरेशन फॉर एजिंग रिसर्च, द स्टार फाउंडेशन, द कोच इंस्टीट्यूट फ्रंटियर रिसर्च प्रोग्राम, और एलिसन मेडिकल फाउंडेशन से लेकर डीएम सबातिनी तक के पुरस्कारों का समर्थन प्राप्त है। डीडब्ल्यू लैमिंग चार्ल्स ए. किंग ट्रस्ट पोस्टडॉक्टोरल रिसर्च फेलो हैं। एल. ये एक अमेरिकन हार्ट एसोसिएशन पोस्टडॉक्टोरल फेलो हैं। डीएम सबातिनी हावर्ड ह्यूजेस मेडिकल इंस्टीट्यूट के जांचकर्ता हैं।

पत्राचार का पता: जोसेफ ए. बाउर, इंस्टीट्यूट फॉर डायबिटीज, ओबेसिटी, एंड मेटाबॉलिज्म, एंड डिपार्टमेंट ऑफ फिजियोलॉजी, पेरेलमैन स्कूल ऑफ मेडिसिन, यूनिवर्सिटी ऑफ पेन्सिलवेनिया, 12-114 ट्रांसलेशनल रिसर्च सेंटर, 3400 सिविक सेंटर ब्लाव्ड, फिलाडेल्फिया, पेंसिल्वेनिया 19104 , अमेरीका। फ़ोन: 215.573.6543; फैक्स: 215.898.5408; ई-मेल: Baur@mail.med.upenn.edu।

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