नेटवर्क फार्माकोलॉजी पर आधारित अल्जाइमर रोग और पार्किंसंस रोग के उपचार में बुशेन यिंगिंग काढ़े का तंत्र: एक हेटेरोपैथी होमोथेरेपी दृष्टिकोण

अमूर्त

उद्देश्य: नेटवर्क फार्माकोलॉजी और आणविक डॉकिंग का उपयोग करके अल्जाइमर रोग (एडी) और पार्किंसंस रोग (पीडी) की हेटेरोपैथी होमोथेरेपी में बुशेन यिंगिंग डेकोक्शन (बीएसवाईजेडी) के तंत्र का पता लगाना। तरीके: बीएसवाईजेडी के सक्रिय घटकों की जांच टीसीएमएसपी, एचईआरबी और स्विस एडीएमई डेटाबेस के माध्यम से की गई थी। संबंधित लक्ष्य पबकेम और स्विसटार्गेटप्रेडिक्शन डेटाबेस से प्राप्त किए गए थे, और यूनीप्रोट डेटाबेस का उपयोग करके लक्ष्य नामों को सही किया गया था। एडी और पीडी के रोग लक्ष्य जीनकार्ड, ओएमआईएम और टीटीडी डेटाबेस से प्राप्त किए गए थे। वेनी ऑनलाइन टूल का उपयोग दवा और दो बीमारियों के बीच ओवरलैपिंग लक्ष्यों की पहचान करने के लिए किया गया था। इन ओवरलैपिंग लक्ष्यों को STRING डेटाबेस में आयात किया गया था, और प्रमुख लक्ष्यों को स्क्रीन करने के लिए साइटोस्केप 3.10.3 का उपयोग करके रोग-दवा-घटक-ओवरलैपिंग लक्ष्य नेटवर्क और प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन (पीपीआई) नेटवर्क का निर्माण किया गया था। मेटास्केप डेटाबेस को जीन ओन्टोलॉजी (जीओ) संवर्धन विश्लेषण और जीन और जीनोम के क्योटो विश्वकोश (केईजीजी) साझा ओवरलैपिंग लक्ष्यों के मार्ग विश्लेषण के लिए लागू किया गया था। AutoDockTools का उपयोग करके आणविक डॉकिंग भविष्यवाणी की गई थी। परिणाम: स्क्रीनिंग के बाद, बीएसवाईजेडी के 76 सक्रिय घटकों और 884 लक्ष्यों की पहचान की गई, जिसमें एडी और पीडी दोनों से जुड़े 179 ओवरलैपिंग लक्ष्य थे। दवा-सक्रिय घटक-रोग लक्ष्य नेटवर्क के आधार पर, 10 मुख्य सक्रिय घटकों की जांच की गई, जिनमें हैरिंगटोनिन, (2R,3R,3aS)-3a-एलिल-2-(1,3-बेंजोडायक्सोल-5-yl)-5-मेथॉक्सी-3-मिथाइल-2,3-डायहाइड्रोबेंजोफ्यूरान-6-वन, गोमिसिन बी, कडसुरेनोन और शामिल हैं। (6aR,11aR)-9,10-डाइमेथॉक्सी-6ए,11ए-डायहाइड्रो-6एच-बेंजोफ्यूरो[3,2-सी]क्रोमेन-3-ओएल। PPI नेटवर्क में मुख्य लक्ष्य AKT1, TNF, TP53 और EGFR थे। जीओ विश्लेषण से 2,344 जैविक प्रक्रिया (बीपी) शब्द, 141 सेलुलर घटक (सीसी) शब्द और 239 आणविक कार्य (एमएफ) शब्द प्राप्त हुए। KEGG विश्लेषण ने 207 सिग्नलिंग मार्गों की पहचान की, जिनमें मुख्य रूप से कैंसर से संबंधित मार्ग, AD मार्ग, न्यूरोडीजेनेरेशन-संबंधित मार्ग, PI3K-Akt सिग्नलिंग मार्ग, लिपिड और एथेरोस्क्लेरोसिस मार्ग, कैंसर मार्ग में प्रोटीयोग्लाइकेन्स और MAPK सिग्नलिंग मार्ग शामिल हैं। आणविक डॉकिंग परिणामों से संकेत मिलता है कि उपरोक्त 5 मुख्य घटकों ने 4 मुख्य लक्ष्यों के साथ अच्छी बाइंडिंग आत्मीयता प्रदर्शित की है। निष्कर्ष: बीएसवाईजेडी संभवतः अपने मुख्य घटकों (उदाहरण के लिए, हैरिंगटनिन और गोमिसिन बी) के माध्यम से एमएपीके और पीआई 3 के-एक्ट सिग्नलिंग मार्गों को विनियमित करके एडी और पीडी पर हेटेरोपैथी होमोथेरेपी प्रभाव डालती है (उदाहरण के लिए, एकेटी 1, टीएनएफ, और टीपी 53), जिससे न्यूरोनल एपोप्टोसिस को रोकता है और न्यूरोइन्फ्लेमेशन और ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करता है। इसके अलावा,सिस्टैंच ट्यूबुलोसासिद्ध एंटी-एडी और किडनी-टॉनिफाइंग प्रभावों के साथ एक क्लासिक किडनी-पौष्टिक हर्बल अर्क, बीएसवाईजेडी (उदाहरण के लिए, एंटी-ऑक्सीडेशन, एंटी-न्यूरोनल एपोप्टोसिस और प्रतिरक्षा विनियमन) के साथ समान औषधीय तंत्र साझा करता है, जो न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के उपचार में हर्बल अर्क की वैज्ञानिक तर्कसंगतता का समर्थन करता है।

कीवर्ड: बुशेन यिजिंग काढ़ा; अल्जाइमर रोग; पार्किंसंस रोग; हेटेरोपैथी होमोथेरेपी; नेटवर्क फार्माकोलॉजी; आणविक डॉकिंग;Cistancheनिकालना; हर्बल का निचोड़

 

जनसंख्या की उम्र बढ़ने की तीव्रता के साथ, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग धीरे-धीरे एक वैश्विक चुनौती बन गए हैं, जिनमें अल्जाइमर रोग (एडी) और पार्किंसंस रोग (पीडी) सबसे आम प्रकार हैं। एडी की विशेषता प्रगतिशील संज्ञानात्मक हानि और व्यवहारिक क्षति [1] है, जबकि पीडी मुख्य रूप से मोटर लक्षणों जैसे कंपकंपी, कठोरता, ब्रैडीकिनेसिया या अकिनेसिया, और पोस्टुरल अस्थिरता, साथ ही भावनात्मक विकारों और संज्ञानात्मक हानि सहित गैर-मोटर लक्षणों से प्रकट होती है [2]। AD के रोगजनन को पूरी तरह से स्पष्ट नहीं किया गया है; मुख्यधारा का दृष्टिकोण यह मानता है कि इसकी मुख्य रोग संबंधी विशेषताओं में -अमाइलॉइड (ए) जमाव द्वारा निर्मित बाह्यकोशिकीय सेनील प्लाक और हाइपरफॉस्फोराइलेटेड ताऊ प्रोटीन [3] के कारण होने वाली न्यूरोफाइब्रिलरी उलझनें शामिल हैं। पीडी का रोगजनन मुख्य रूप से डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स के अध: पतन और -सिन्यूक्लिन (-सिन) [4] के असामान्य एकत्रीकरण से जुड़ा हुआ है। दोनों बीमारियों के सामान्य रोग तंत्र में मुख्य रूप से न्यूरोनल एपोप्टोसिस, माइक्रोग्लिअल विनियमन, एमआईआरएनए अभिव्यक्ति, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और ग्लाइम्फैटिक सिस्टम डिसफंक्शन [5-7] शामिल हैं।

पारंपरिक चीनी चिकित्सा (टीसीएम) में, एडी "डिमेंशिया" की श्रेणी में आता है, जिसमें रोग का स्थान मुख्य रूप से गुर्दे और मस्तिष्क से जुड़ा होता है। इसका मूल रोगजनन मूल में कमी और सतहीपन में अधिकता का एक पैटर्न है, और किडनी सार की कमी इसकी शुरुआत का मूल कारण है। डिमेंशिया गुर्दे की कमी के आधार पर कफ की गंदगी और रक्त ठहराव से प्रेरित होता है [8]। पीडी टीसीएम में "कंपकंपी सिंड्रोम" की श्रेणी में आता है, रोग का स्थान मुख्य रूप से गुर्दे, यकृत और मस्तिष्क में होता है, और इसका मूल रोगजनन भी मूल में कमी और सतहीपन में अधिकता है: मूल कारण के रूप में गुर्दे के सार की कमी और सतही लक्षण के रूप में जिगर की हवा का आंतरिक रूप से हिलना, कमी के कारण होने वाला ठहराव अंततः रोग का कारण बनता है [9]। इस प्रकार, एडी और पीडी एक ही मूल रोगजनन साझा करते हैं, गुर्दे की कमी दोनों के मौलिक एटियोलॉजिकल कारक के रूप में होती है। इसके आधार पर, यह अनुमान लगाया जा सकता है कि किडनी एसेंस को टोन करने की विधि का उपयोग एडी और पीडी दोनों के इलाज के लिए किया जा सकता है।

बुशेन यिजिंग डेकोक्शन एडी के लिए एक अनुभवजन्य नुस्खा है जिसे टीसीएम के जियांग्सू प्रांतीय अस्पताल के निदेशक यू गुरन द्वारा संक्षेपित किया गया है, जो कि "गुर्दे की दुर्बलता के लिए सार को टोन करने" के सिद्धांत पर आधारित है।नान जिंग (मुश्किल मुद्दों का क्लासिक)[10], बड़ी संख्या में नैदानिक ​​​​टिप्पणियों और प्रयोगात्मक अध्ययनों के साथ संयुक्त। नुस्खे में शामिल हैंरहमानिया मूलांक, रहमानिया मूलांक तैयारी, Cuscutae वीर्य, कॉर्नस ऑफिसिनालिस फ्रुक्टस, जिनसेंग रेडिक्स और राइज़ोमा, एट्रैक्टाइलोडिस मैक्रोसेफले राइज़ोमा, एस्ट्रागली मूलांक, औरपिपेरिस कडसुरे कौलिस. उनमें से,रहमानिया मूलांकऔररहमानिया मूलांक तैयारीसम्राट जड़ी-बूटियों के रूप में काम करें, यिन को पोषण देने और उच्च खुराक के साथ सार और मज्जा को टोन करने के लिए किडनी मेरिडियन में प्रवेश करें। मंत्री जड़ी बूटियों में शामिल हैंCuscutae वीर्यऔरकॉर्नस ऑफिसिनालिस फ्रुक्टस(लिवर और किडनी को टोन करना) औरजिनसेंग रेडिक्स और राइज़ोमा, एट्रैक्टाइलोडिस मैक्रोसेफले राइज़ोमा, एस्ट्रागली मूलांक(क्यूई को सशक्त बनाना और अर्जित आधार को पोषण देकर जन्मजात आधार को मजबूत करने के लिए प्लीहा को मजबूत करना)।पिपेरिस कडसुरे कौलिससहायक और मार्गदर्शक जड़ी-बूटी के रूप में कार्य करता है, अन्य जड़ी-बूटियों के प्रभाव को मस्तिष्क और पूरे शरीर तक पहुंचाता है ताकि मोनार्क और मिनिस्टर जड़ी-बूटियों के टॉनिक प्रभाव के कारण होने वाले ठहराव को रोका जा सके [11]।

हमारे अनुसंधान समूह के प्रारंभिक अध्ययनों में, नैदानिक ​​​​अध्ययनों से पता चला है कि बीएसवाईजेडी अल्जाइमर रोग मूल्यांकन स्केल-कॉग्निटिव सबस्केल (एडीएएस-कॉग) और टीसीएम सिंड्रोम स्कोर के स्कोर को कम कर सकता है, अंक प्रतीक प्रतिस्थापन परीक्षण के स्कोर को बढ़ा सकता है, और एडी रोगियों में संज्ञानात्मक कार्य में सुधार कर सकता है [11]। सेल प्रयोगों ने पुष्टि की है कि बीएसवाईजेडी का औषधीय सीरम न केवल डी-गैलेक्टोज से प्रेरित तंत्रिका कोशिकाओं में ऑक्सीडेटिव तनाव को रोक सकता है ताकि इसकी न्यूरोटॉक्सिसिटी [12] को कम किया जा सके, बल्कि रक्त-मस्तिष्क बाधा को ए 1-42 [13] से होने वाले नुकसान से भी बचाया जा सके। इसके अलावा, नैदानिक ​​​​अनुप्रयोग से पता चला है कि बीएसवाईजेडी पीडी पर एक अच्छा चिकित्सीय प्रभाव भी डालता है। इसलिए, हमारे शोध समूह ने एक नेमाटोड प्रयोग तैयार किया, जिसने इसकी पुष्टि कीरहमानिया मूलांक तैयारी(बीएसवाईजेडी की मोनार्क जड़ी बूटी) ऑक्सीडेटिव और गर्मी तनाव के तहत कैनोर्हाडाइटिस एलिगेंस पीडी मॉडल के जीवित रहने के समय को बढ़ा सकती है और नेमाटोड की मोटर क्षमता में सुधार कर सकती है [14]। इन निष्कर्षों से संकेत मिलता है कि बीएसवाईजेडी के पास एडी और पीडी की हेटेरोपैथी होमोथेरेपी के लिए एक निश्चित नैदानिक ​​​​और प्रयोगात्मक आधार है। इसलिए, इस अध्ययन ने अपने तंत्र को सत्यापित करने के लिए नेटवर्क फार्माकोलॉजी और आणविक डॉकिंग को अपनाया, जिसका लक्ष्य "हेटेरोपैथी होमोथेरेपी" के टीसीएम सिद्धांत के अर्थ और तंत्र के लिए एक नया परिप्रेक्ष्य प्रदान करना है, और इस बीच बीएसवाईजेडी के नए नैदानिक ​​​​अनुप्रयोग के लिए डेटा समर्थन प्रदान करना है।

उल्लेखनीय रूप से,सिस्टैंच ट्यूबुलोसा, एक बहुमूल्य टीसीएम जड़ी बूटी जिसे "डेजर्ट जिनसेंग" के नाम से जाना जाता है, इसके किडनी-पौष्टिक और न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभावों के लिए व्यापक रूप से अध्ययन किया गया है। आधुनिक औषधीय अध्ययनों ने इसकी पुष्टि की हैCistancheअर्क इचिनाकोसाइड, एक्टियोसाइड और टोटल फेनेथाइल अल्कोहल ग्लाइकोसाइड्स जैसे सक्रिय घटकों से समृद्ध है (https://www.xjcistanche.com/cistanche-extract-product/cistanche-extract-anti-alzhermer-s.html), जो न्यूरोनल एपोप्टोसिस को रोक सकता है, मस्तिष्क के ऊतकों में लिपिड पेरोक्सीडेशन को कम कर सकता है, मुक्त कण सफाई एंजाइमों की गतिविधि को बढ़ा सकता है, और एडी मॉडल की सीखने और स्मृति क्षमता में सुधार कर सकता है-ये तंत्र बीएसवाईजेडी के एंटी-एडी प्रभावों के साथ अत्यधिक सुसंगत हैं। इसके अलावा,Cistancheअर्क किडनी कोशिका एपोप्टोसिस को रोक सकता है, किडनी कोशिका प्रसार को बढ़ावा दे सकता है, और गुर्दे की रक्त वाहिकाओं को फैला सकता है (https://www.xjcistanche.com/cistanche-extract-product/cistanche-for-nourishing-kidney.html), जो बीएसवाईजेडी द्वारा अपनाए गए "मस्तिष्क रोगों के इलाज के लिए किडनी को टोन करने" के मूल टीसीएम सिद्धांत के अनुरूप है, जो किडनी-पौष्टिक हर्बल अर्क की सहक्रियात्मक क्षमता को उजागर करता है।Cistancheएडी और पीडी जैसे न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के उपचार में।

 

 

 

 

 

 

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1 सामग्री और विधियाँ

1.1 सक्रिय घटकों की जांच और दवा के संभावित लक्ष्यों की भविष्यवाणी

BSYJD के रासायनिक घटकों को लेकर पुनः प्राप्त किया गयारहमानिया मूलांक, रहमानिया मूलांक तैयारी, Cuscutae वीर्य, कॉर्नस ऑफिसिनालिस फ्रुक्टस, जिनसेंग रेडिक्स और राइज़ोमा, एट्रैक्टाइलोडिस मैक्रोसेफले राइज़ोमा, एस्ट्रागली मूलांक, औरपिपेरिस कडसुरे कौलिसपारंपरिक चीनी चिकित्सा प्रणाली फार्माकोलॉजी डेटाबेस और विश्लेषण प्लेटफ़ॉर्म (TCMSP, https://www.tcmsp-e.com/load_intro.php) और हर्बल मेडिसिन ओमिक्स डेटाबेस (HERB, http://herb.ac.cn/) में खोज शब्दों के रूप में। स्क्रीनिंग मानदंड मौखिक जैवउपलब्धता (ओबी) 30% से अधिक या उसके बराबर, दवा-समानता (डीएल) 0.18 से अधिक या उसके बराबर, और रक्त-मस्तिष्क बाधा (बीबीबी) पारगम्यता -0.3 से अधिक या उसके बराबर निर्धारित किए गए थे। इस बीच, स्विस एडीएमई डेटाबेस (http://www.swissadme.ch/) का उपयोग मानदंडों के साथ पूरक स्क्रीनिंग के लिए किया गया था: उच्च गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल अवशोषण, डीएल कम से कम दो "हां" को पूरा करता है, और बीबीबी "हां" को पूरा करता है। उपरोक्त पुनर्प्राप्ति परिणामों को नुस्खे के सक्रिय घटकों को प्राप्त करने के लिए विलय और डुप्लिकेट किया गया था। इन सक्रिय घटकों के स्माइल नंबर पबकेम डेटाबेस (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) से प्राप्त किए गए थे, और संबंधित लक्ष्य स्विसटार्गेटप्रेडिक्शन (http://www.swisstargetprediction.ch/) के माध्यम से प्राप्त किए गए थे। मानव लक्ष्य जीन नामों से मिलान करने के लिए UniProt डेटाबेस (https://www.uniprot.org/) का उपयोग किया गया था।

 

1.2 रोग लक्ष्यों की जांच

खोज शब्दों के रूप में "अल्जाइमर रोग" और "पार्किंसंस रोग" के साथ, रोग लक्ष्य क्रमशः जीनकार्ड (https://www.genecards.org/), OMIM (https://www.omim.org/), और TTD (https://db.idrblab.net/ttd/) डेटाबेस से प्राप्त किए गए थे। एडी और पीडी के रोग लक्ष्य प्राप्त करने के लिए तीन डेटाबेस से प्राप्त लक्ष्यों को विलय कर दिया गया और डुप्लिकेट किया गया।

 

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1.3 औषधि-रोग ओवरलैपिंग लक्ष्यों का अधिग्रहण

एडी और पीडी दोनों के उपचार के लिए बीएसवाईजेडी के लक्ष्य प्राप्त करने के लिए बीएसवाईजेडी के सक्रिय घटकों के संभावित चिकित्सीय लक्ष्य और दो बीमारियों के साझा लक्ष्यों को वेनी ऑनलाइन टूल (https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny) का उपयोग करके प्रतिच्छेद किया गया था।

 

1.4 "ड्रग-एक्टिव कंपोनेंट-ओवरलैपिंग टारगेट" नेटवर्क का निर्माण

बीएसवाईजेडी के प्रभावी घटकों और दवा-रोग ओवरलैपिंग लक्ष्यों को नोड्स के रूप में, और प्रत्येक नोड के बीच किनारों के रूप में संबंधों के साथ, "ड्रग-सक्रिय घटक-ओवरलैपिंग लक्ष्य" नेटवर्क का निर्माण साइटोस्केप 3.10.3 का उपयोग करके किया गया था। नेटवर्क में नोड्स के डिग्री मान के अनुसार प्रमुख घटकों की जांच की गई।

 

1.5 प्रोटीन-प्रोटीन इंटरेक्शन (पीपीआई) नेटवर्क का निर्माण

बीएसवाईजेडी के सक्रिय घटकों के लक्ष्य और रोग ओवरलैपिंग लक्ष्य को STRING डेटाबेस (https://cn.string-db.org/) में आयात किया गया था, जिसमें प्रजातियाँ निर्धारित की गई थींहोमो सेपियन्सऔर मुख्य लक्ष्य जानकारी प्राप्त करने के लिए प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन स्कोर 0.4 से अधिक या उसके बराबर है, जिसे तब साइटोस्केप 3.10.3 का उपयोग करके देखा गया था।

 

1.6 मुख्य लक्ष्यों का जीओ कार्यात्मक और केईजीजी पाथवे संवर्धन विश्लेषण

मेटास्केप डेटाबेस (https://metascape.org/) का उपयोग जीन ओन्टोलॉजी (जीओ) संवर्धन और दो रोगों के साझा ओवरलैपिंग लक्ष्यों के जीन और जीनोम (केईजीजी) के क्योटो विश्वकोश के मार्ग विश्लेषण के लिए किया गया था। जीओ संवर्धन विश्लेषण में जैविक प्रक्रिया (बीपी), सेलुलर घटक (सीसी), और आणविक कार्य (एमएफ) शामिल थे। अंत में, ट्रिपल बार चार्ट और संवर्धन विश्लेषण बबल चार्ट बनाने के लिए माइक्रोबायोइंफॉर्मेटिक्स प्लेटफ़ॉर्म का उपयोग करके परिणामों की कल्पना की गई।

 

1.7 आणविक डॉकिंग

मुख्य दवा घटकों की 2डी संरचनाएं पबकेम डेटाबेस (//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) से प्राप्त की गईं, और उनकी 3डी संरचनाएं केम ऑफिस सॉफ्टवेयर का उपयोग करके बनाई गईं और mol2 फ़ाइलों के रूप में सहेजी गईं। फिर, आरसीएसबी पीडीबी डेटाबेस (http://www.rcsb.org/) का उपयोग आणविक डॉकिंग रिसेप्टर्स के रूप में उच्च रिज़ॉल्यूशन वाले प्रोटीन लक्ष्य की क्रिस्टल संरचनाओं को स्क्रीन करने के लिए किया गया था। प्रोटीन पर निर्जलीकरण और डिफॉस्फोराइलेशन जैसे ऑपरेशन करने के लिए PyMOL सॉफ़्टवेयर लागू किया गया था, जिसे बाद में PDB फ़ाइलों के रूप में सहेजा गया था। इसके बाद, प्रोटीन-लिगैंड इंटरैक्शन का पता लगाने के लिए आणविक डॉकिंग के लिए ऑटोडॉक वीना 1.5.6 सॉफ़्टवेयर का उपयोग किया गया था। ऑटोडॉक का उपयोग प्रोटीन और छोटे अणुओं की संरचनाओं को संसाधित करने के लिए किया गया था, जिसमें प्रोटीन का हाइड्रोजनीकरण और निर्जलीकरण, और छोटे अणु लिगैंड के लिए हाइड्रोजनीकरण और मरोड़ का निर्धारण शामिल था। फिर, डॉकिंग बॉक्स के निर्देशांक निर्धारित किए गए। डॉकिंग परिणामों के अंकों की तुलना करके, अंततः आणविक सिमुलेशन की इष्टतम संरचना प्राप्त की गई। डिस्कवरी स्टूडियो 2019 सॉफ़्टवेयर का उपयोग दृश्य विश्लेषण के लिए परीक्षण यौगिकों और प्रमुख अवशेषों के बीच बातचीत के 2डी और 3डी आरेख उत्पन्न करने के लिए किया गया था।

 

2 परिणाम

2.1 दवा के सक्रिय घटक और संबंधित लक्ष्य

टीसीएमएसपी और एचईआरबी से बीएसवाईजेडी के कुल 76 सक्रिय घटक (9 डुप्लिकेट) प्राप्त किए गए, जिनमें 4 शामिल हैंरहमानिया मूलांक, 2 सेरहमानिया मूलांक तैयारी, 8 सेCuscutae वीर्य, 14 सेकॉर्नस ऑफिसिनालिस फ्रुक्टस, 14 सेजिनसेंग रेडिक्स और राइज़ोमा, 4 सेएट्रैक्टाइलोडिस मैक्रोसेफले राइज़ोमा, 10 सेएस्ट्रागली मूलांक, और 20 सेपिपेरिस कडसुरे कौलिस. बीबीबी पारगम्यता द्वारा रैंक किए गए शीर्ष 10 सक्रिय घटकों को तालिका 1 में दिखाया गया है। स्विसटार्गेटप्रेडिक्शन के माध्यम से भविष्यवाणी और डिडुप्लीकेशन के बाद, 76 सक्रिय घटकों में से बीएसवाईजेडी के 884 लक्ष्यों की पहचान की गई।

 

2.2 रोग लक्ष्य और दवा-रोग ओवरलैपिंग लक्ष्य

जीनकार्ड डेटाबेस से कुल 15,505 एडी-संबंधित लक्ष्य और 10,325 पीडी-संबंधित लक्ष्य प्राप्त किए गए थे। औसत प्रासंगिकता के आधार पर स्क्रीनिंग के तीन दौर के बाद, 1,938 AD लक्ष्य और 1,291 PD लक्ष्य की पहचान की गई। इसके अलावा, ओएमआईएम और टीटीडी से क्रमशः 45 और 100 एडी लक्ष्य, 85 और 98 पीडी लक्ष्य प्राप्त किए गए थे। तीन डेटाबेस से रोग लक्ष्यों को विलय कर दिया गया और डुप्लिकेट किया गया, अंततः 1,998 एडी लक्ष्य और 1,394 पीडी लक्ष्य प्राप्त हुए। पारंपरिक चीनी चिकित्सा (टीसीएम) लक्ष्य, एडी लक्ष्य और पीडी लक्ष्य वेनी प्लेटफॉर्म में आयात किए गए थे, और 179 सामान्य लक्ष्यों की पहचान की गई थी (चित्र 1)।

 

तालिका 1 बुशेन यिजिंग फॉर्मूला के आंशिक सक्रिय घटक

 

एमओएल आईडी	नाम	बीबीबी पारगम्यता	मौखिक जैवउपलब्धता (ओबी)/%	नशीली दवाओं की समानता (डीएल)	स्रोत जड़ी बूटी
MOL005481	2,6,10,14,18-पेंटामेथिलिकोसा-2,6,10,14,18-पेंटेन	1.99	33.40	0.24	कॉर्नस ऑफिसिनैलिस
MOL005944	मैट्रिन	1.52	63.77	0.25	कुस्कुटा चिनेंसिस
MOL005557	लैनोस्टा-8,24-डायन-3-ओएल, 3-एसीटेट	1.31	44.30	0.82	कॉर्नस ऑफिसिनैलिस
MOL000028	-अमिरिन	1.28	39.51	0.76	एट्रैक्टिलोड्स मैक्रोसेफला
MOL005356	गिरिनिम्बिन	1.22	61.22	0.31	पैनाक्स जिनसेंग
MOL000184	स्टिग्मास्टेनोन	1.22	39.25	0.76	कुस्कुटा चिनेंसिस
MOL001494	मैंडेनोल	1.14	42.00	0.19	कॉर्नस ऑफिसिनैलिस
MOL001771	गामा-सिटोस्टेरॉल	1.14	36.91	0.75	कॉर्नस ऑफिसिनैलिस
MOL000953	कोलेस्ट्रॉल (सीएलआर)	1.13	37.87	0.68	कुस्कुटा चिनेंसिस
MOL001495	इथाइल लिनोलेनेट	1.12	46.10	0.20	C

 

 

चित्र 1 अल्जाइमर रोग और पार्किंसंस रोग के उपचार में बुशेन यिजिंग फॉर्मूला के लिए ओवरलैपिंग लक्ष्यों का वेन आरेख

 

2.3 औषधि-सक्रिय घटक-रोग लक्ष्य नेटवर्क आरेख

साइटोस्केप का उपयोग करते हुए, 179 संभावित ओवरलैपिंग लक्ष्य और टीसीएम सक्रिय घटकों को एक दृश्य नेटवर्क में मैप किया गया था, जिसमें 246 नोड्स और 1,139 किनारे (चित्रा 2) शामिल थे। एडी और पीडी की हेटेरोपैथी होमोथेरेपी के लिए बीएसवाईजेडी के मुख्य घटकों की जांच नोड डिग्री मान के अनुसार की गई थी, और उनके नाम और औषधीय प्रभाव तालिका 2 में दिखाए गए हैं।

 

2.4 एडी और पीडी के साथ बीएसवाईजेडी सक्रिय घटकों के पीपीआई नेटवर्क का निर्माण

टीएसवी प्रारूप में प्रोटीन-प्रोटीन संबंध प्राप्त करने के लिए 179 ओवरलैपिंग लक्ष्यों को STRING 12.0 प्लेटफ़ॉर्म में आयात किया गया था, और 177 नोड्स और 3,514 किनारों (चित्रा 3) से युक्त पीपीआई नेटवर्क बनाने के लिए डेटा को साइटोस्केप 3.10.3 सॉफ़्टवेयर में आयात किया गया था। मुख्य लक्ष्यों को स्क्रीन करने के लिए "विश्लेषण नेटवर्क" का उपयोग करके टोपोलॉजिकल विश्लेषण किया गया था, और लक्ष्यों को मुख्य सूचकांक के रूप में नोड डिग्री मान के साथ रैंक किया गया था। शीर्ष 10 प्रमुख लक्ष्यों के टोपोलॉजिकल पैरामीटर तालिका 3 में दिखाए गए हैं, जिसमें AKT1, TNF, TP53 और EGFR सहित मुख्य लक्ष्य शामिल हैं।

 

 

 

 

2.5 एडी और पीडी के उपचार के लिए बीएसवाईजेडी का जीओ और केईजीजी विश्लेषण

मेटास्केप डेटाबेस का उपयोग करके विश्लेषण से 2,344 बीपी शब्द, 141 सीसी शब्द और 239 एमएफ शब्द प्राप्त हुए। प्रत्येक भाग की शीर्ष 10 प्रविष्टियों को P मान के अवरोही क्रम में देखा गया (चित्र 4)। जीओ बीपी में मुख्य रूप से नाइट्रोजन युक्त यौगिकों के लिए सेलुलर प्रतिक्रिया, सेल प्रवास का सकारात्मक विनियमन, एमएपीके कैस्केड का सकारात्मक विनियमन, सेल गतिशीलता का सकारात्मक विनियमन और बाहरी उत्तेजना के प्रति प्रतिक्रिया का सकारात्मक विनियमन शामिल है। जीओ सीसी में मुख्य रूप से मेम्ब्रेन राफ्ट, मेम्ब्रेन माइक्रोडोमेन, एक्सॉन, सेल बॉडी और डेंड्राइट शामिल हैं। जीओ एमएफ में मुख्य रूप से प्रोटीन काइनेज गतिविधि, फॉस्फोट्रांसफेरेज गतिविधि, काइनेज गतिविधि, प्रोटीन टायरोसिन कीनेज गतिविधि और काइनेज बाइंडिंग गतिविधि शामिल हैं। KEGG विश्लेषण ने 207 सिग्नलिंग मार्गों की पहचान की, और P मान के अवरोही क्रम में शीर्ष 20 मार्गों को बबल चार्ट (चित्र 5) के रूप में प्लॉट किया गया, जिसमें मुख्य रूप से कैंसर से संबंधित मार्ग, AD मार्ग, न्यूरोडीजेनेरेशन-संबंधित मार्ग, PI3K-Akt सिग्नलिंग मार्ग, लिपिड और एथेरोस्क्लेरोसिस मार्ग, कैंसर मार्ग में प्रोटीयोग्लाइकेन्स और MAPK सिग्नलिंग मार्ग शामिल हैं।

 

चित्र 2 बुशेन यिजिंग फॉर्मूला का "ड्रग्स-सक्रिय घटक-संभावित लक्ष्य" नेटवर्क

 

तालिका 2 बुशेन यिजिंग फॉर्मूला के मुख्य घटक

 

नहीं।	एमओएल आईडी	घटक का नाम	औषधीय प्रभाव
आरएस4	MOL005317	डीऑक्सीहैरिंगटोनिन	एंटी-ल्यूकेमिया, एंटी-ट्यूमर[15]
एचएफटी1	MOL000308	(2आर,3आर,3एएस)-3ए-एलिल-2-(1,3-बेंजोडायक्सोल-5-वाईएल)-5-मेथॉक्सी-3-मिथाइल-2,3-डायहाइड्रोबेंजोफ्यूरान-6-एक	–
आरएस8	MOL005357	गोमिसिन बी	एंटी-ऑक्सीडेटिव तनाव, एंटी-एपोप्टोसिस[16]
एचएफटी9	MOL000322	कडसुरेनोन	एंटी-प्लेटलेट सक्रियण कारक[17]
मुख्यालय5	MOL000380	(6aR,11aR)-9,10-डाइमेथॉक्सी-6ए,11ए-डायहाइड्रो-6एच-बेंजोफ्यूरानो[3,2-सी]क्रोमेन-3-ओएल	–
HFT12	MOL000328	पाइपरकाडसिन बी	सूजनरोधी[18]
मुख्यालय8	MOL000438	(3आर)-3-(2-हाइड्रॉक्सी-3,4-डाइमेथॉक्सीफेनिल)क्रोमन-7-ओएल	–
HFT15	MOL000334	वालिचिनिन	एंटी-ऑक्सीडेटिव क्षति, कोलीनर्जिक सिस्टम स्तर में सुधार, एंटी-एपोप्टोसिस[19]
HFT13	MOL000330	पाइपरलैक्टम एस	सूजनरोधी[18]
एचएफटी2	MOL000310	डेनुडेटिन बी	एंटी-प्लेटलेट सक्रियण कारक[20]

टिप्पणी: "-" इंगित करता है कि इस घटक के औषधीय प्रभाव अभी तक स्पष्ट नहीं हैं।

2.6 आणविक डॉकिंग

दवा-सक्रिय घटक-लक्ष्य नेटवर्क के अनुसार, शीर्ष 5 मुख्य घटकों को हैरिंगटोनिन, (2R,3R,3aS)-3a-एलिल-2-(1,3-बेंजोडायक्सोल-5-yl)-5-मेथॉक्सी-3-मिथाइल-2,3-डायहाइड्रोबेंजोफ्यूरन-6-वन, गोमिसिन बी, कडसुरेनोन और के रूप में जांचा गया। (6aR,11aR)-9,10-डाइमेथॉक्सी-6ए,11ए-डायहाइड्रो-6एच-बेंजोफ्यूरो[3,2-सी]क्रोमेन-3-ओएल। इन 5 कोर यौगिकों को पीपीआई नेटवर्क से जांचे गए 4 कोर लक्ष्य प्रोटीन के साथ आणविक डॉकिंग के अधीन किया गया था, और डॉकिंग परिणाम चित्र 6 में दिखाए गए हैं। आम तौर पर, -5 kcal·mol⁻¹ से कम की बाइंडिंग ऊर्जा रिसेप्टर और लिगैंड के बीच अच्छी बाइंडिंग गतिविधि को इंगित करती है, और -7.0 kcal·mol⁻¹ से कम का मान मजबूत बाइंडिंग गतिविधि को इंगित करता है; बंधन ऊर्जा जितनी छोटी होगी, आत्मीयता और बंधन शक्ति उतनी ही अधिक होगी। जैसा कि चित्र 6 में दिखाया गया है, टीपी53 ने (6aR,11aR)-9,10-डाइमेथॉक्सी-6a,11a-डायहाइड्रो-6H-बेंजोफ्यूरो[3,2-c]क्रोमेन-3-ओएल के साथ इष्टतम बाइंडिंग गतिविधि प्रदर्शित की, और EGFR ने हैरिंगटोनिन के साथ सबसे अच्छी बाइंडिंग गतिविधि दिखाई। (2R,3R,3aS)-3a-allyl-2-(1,3-बेंजोडायक्सोल-5-yl)-5-मेथॉक्सी-3-मिथाइल-2,3-डायहाइड्रोबेंजोफ्यूरन-6-एक, और (6aR,11aR)-9,10-डाइमेथॉक्सी-6a,11a-डायहाइड्रो-6H-बेंजोफ्यूरो[3,2-c]क्रोमेन-3-ओएल। इसलिए, अणुओं के इन 4 समूहों के डॉकिंग परिणामों की कल्पना की गई (चित्र 7)।

 

तालिका 3 अल्जाइमर रोग और पार्किंसंस रोग के इलाज में बुशेन यिजिंग फॉर्मूला के सामान्य लक्ष्यों के लिए पीपीआई नेटवर्क का टोपोलॉजिकल विश्लेषण (शीर्ष 10)

 

लक्ष्य का नाम	मध्यता केंद्रीयता	निकटता केन्द्रीयता	नोड डिग्री
AKT1	0.054	0.789	130
टीएनएफ	0.042	0.752	119
TP53	0.041	0.736	114
ईजीएफआर	0.036	0.733	112
CASP3	0.026	0.727	111
बीसीएल2	0.022	0.724	111
एसआरसी	0.043	0.707	105
एनएफकेबी1	0.013	0.682	97
ईएसआर1	0.029	0.688	97
MAPK3	0.020	0.682	95

 

चित्र 3 अल्जाइमर रोग और पार्किंसंस रोग के इलाज में बुशेन यिजिंग फॉर्मूला के संभावित लक्ष्यों का पीपीआई नेटवर्क

3 चर्चा

हेटेरोपैथी होमोथेरेपी विभिन्न रोगों के लिए एक ही चिकित्सीय पद्धति के अनुप्रयोग को संदर्भित करती है यदि वे रोग प्रक्रिया के दौरान एक ही टीसीएम पैटर्न (यानी, एक ही रोगजनन) प्रस्तुत करते हैं। यद्यपि एडी और पीडी की अलग-अलग नैदानिक ​​​​अभिव्यक्तियाँ हैं, टीसीएम सिद्धांत में "गुर्दा सार की कमी और मज्जा समुद्री अपर्याप्तता" का उनका साझा मूल रोगजनन हेटेरोपैथी होमोथेरेपी के लिए एक सैद्धांतिक आधार प्रदान करता है। बुशेन यिजिंग काढ़ा, जैसा कि नाम से पता चलता है, गुर्दे को टोन करने और प्लीहा को मजबूत करने, और सार को भरने और मज्जा को टोन करने के लिए तैयार किया जाता है, जो रोगजनन स्तर पर एडी और पीडी के सामान्य रोगजनक कारकों को लक्षित करता है। इस अध्ययन में साझा लक्ष्य, सामान्य सिग्नलिंग मार्ग और नेटवर्क फार्माकोलॉजी विश्लेषण के आधार पर एक सहक्रियात्मक कार्रवाई नेटवर्क का पता चला, जो "एक नुस्खे के साथ दो बीमारियों के इलाज" के लिए व्यवस्थित साक्ष्य प्रदान करता है।

 

चित्र 4 अल्जाइमर रोग और पार्किंसंस रोग के इलाज में बुशेन यिजिंग फॉर्मूला के लिए जीन ओन्टोलॉजी (जीओ) संवर्धन विश्लेषण का ट्रिपल बार चार्ट

 

चित्र 5 अल्जाइमर रोग और पार्किंसंस रोग के इलाज में बुशेन यिजिंग फॉर्मूला के लिए केईजीजी मार्ग संवर्धन विश्लेषण का बबल चार्ट

 

चित्र 6 बुशेन यिजिंग फॉर्मूला के मुख्य घटकों और अल्जाइमर रोग और पार्किंसंस रोगों में मुख्य रोग लक्ष्यों के बीच आणविक डॉकिंग से बाइंडिंग ऊर्जा

 

 

एडी और पीडी की हेटेरोपैथी होमोथेरेपी के लिए बीएसवाईजेडी के संभावित भौतिक आधार का पता लगाने के लिए, इस अध्ययन में मौखिक जैवउपलब्धता, दवा-समानता और बीबीबी पारगम्यता के माध्यम से 76 दवा सक्रिय घटकों की जांच की गई। उनमें से, उच्चतम बीबीबी पारगम्यता वाले शीर्ष 10 घटक किडनी-टोनिफाइंग टीसीएम जड़ी-बूटियों जैसे कि काफी समृद्ध थेकॉर्नस ऑफिसिनालिस फ्रुक्टसऔरCuscutae वीर्य, मस्तिष्क रोगों के उपचार में किडनी-टोनिफाइंग जड़ी-बूटियों की क्षमता का सुझाव देता है, जो "किडनी-मस्तिष्क पत्राचार" के पारंपरिक टीसीएम सिद्धांत के अनुरूप है। बीएसवाईजेडी के समान,सिस्टैंच ट्यूबुलोसाअर्क, एक क्लासिक किडनी-टोनिफाइंग हर्बल तैयारी, रक्त-मस्तिष्क बाधा को पार कर सकती है और मस्तिष्क के ऊतकों पर प्रत्यक्ष न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव डाल सकती है, जो न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के उपचार में "मस्तिष्क को पोषण देने के लिए किडनी को टोन करने" के टीसीएम सिद्धांत की वैज्ञानिकता की पुष्टि करती है।

वेन आरेख बनाकर, इस अध्ययन में पाया गया कि बीएसवाईजेडी ने एडी और पीडी के साथ क्रमशः 285 और 187 सामान्य लक्ष्य साझा किए। इसके अलावा, एडी और पीडी के रोग लक्ष्यों के बीच 1,153 सामान्य लक्ष्य थे, जो कुल लक्ष्यों का एक उच्च अनुपात (34.4%) है, जो दो न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के रोग तंत्र में एक महत्वपूर्ण समानता का सुझाव देता है। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि बीएसवाईजेडी के 179 लक्ष्य (6.3%) दोनों बीमारियों से जुड़े थे, जो सीधे तौर पर एडी और पीडी पर बीएसवाईजेडी के हेटेरोपैथी होमोथेरेपी प्रभाव के लिए लक्ष्य साक्ष्य प्रदान करते थे। इसके आधार पर, बीएसवाईजेडी के "दवा-सक्रिय घटक-रोग लक्ष्य" नेटवर्क का निर्माण किया गया, और 10 मुख्य घटकों की जांच की गई, जिनके प्रभाव मुख्य रूप से एंटी-ऑक्सीडेटिव तनाव, एंटी-सूजन और एंटी-ट्यूमर प्रभाव से संबंधित थे। उनमें से, हैरिंगटोनिन में ल्यूकेमिया-रोधी और ट्यूमर-रोधी प्रभाव होते हैं [15]; गोमिसिन बी ऑक्सीडेटिव तनाव और सेल एपोप्टोसिस का विरोध कर सकता है, और ए क्लीयरेंस और न्यूरोनल एपोप्टोसिस [16] को विनियमित करके ट्रांसजेनिक एडी मॉडल चूहों के संज्ञानात्मक कार्य को बढ़ा सकता है; कडसुरेनोन, एक लिगनेन यौगिक, प्लेटलेट-सक्रिय करने वाले कारक को रोक सकता है, और अध्ययनों से पता चला है कि यह ए 25-35 से प्रेरित पीसी12 कोशिका क्षति पर एक महत्वपूर्ण सुरक्षात्मक प्रभाव डालता है, जिसका न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के उपचार में कुछ संदर्भ मूल्य है [17]; पाइपरकाडसूरिन बी और पाइपरलैक्टम एस, दोनों लिग्नान यौगिकों में सूजन-रोधी प्रभाव होते हैं [18]; नैन्टेनिन ऑक्सीडेटिव क्षति का विरोध कर सकता है, कोलीनर्जिक प्रणाली के स्तर में सुधार कर सकता है, और सेल एपोप्टोसिस को रोक सकता है, और अध्ययनों से पता चला है कि यह एडी चूहों की सीखने और स्मृति क्षमता में सुधार कर सकता है [19]; डेनुडेटिन बी, कडसुरेनोन का एक आइसोमर, प्लेटलेट-सक्रिय करने वाले कारक को रोकने का प्रभाव भी रखता है [20]। (2R,3R,3aS)-3a-allyl-2-(1,3-बेंजोडायक्सोल-5-yl)-5-मेथॉक्सी-3-मिथाइल-2,3-डायहाइड्रोबेंजोफ्यूरान-6-एक के आणविक कार्य, (6aR,11aR)-9,10-डाइमेथॉक्सी-6a,11a-डायहाइड्रो-6H-बेंजोफ्यूरो[3,2-c]क्रोमेन-3-ओएल, और (3R)-3-(2-हाइड्रॉक्सी-3,4-डाइमेथॉक्सीफेनिल)क्रोमन-7-ओएल का शायद ही कभी अध्ययन किया गया है, और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के उपचार में उनकी भूमिका अस्पष्ट बनी हुई है। बीएसवाईजेडी के "ड्रग-सक्रिय घटक-रोग लक्ष्य" नेटवर्क में 246 नोड्स और 1,139 किनारे होते हैं, जो दर्शाता है कि इसका हेटेरोपैथी होमोथेरेपी प्रभाव एक एकल लक्ष्य कार्रवाई से नहीं, बल्कि कई घटकों द्वारा साझा रोग-संबंधी सिग्नल नेटवर्क के सहक्रियात्मक विनियमन से प्राप्त होता है, जो टीसीएम नुस्खे की व्यवस्थित और समग्र कार्रवाई विशेषताओं को दर्शाता है। यह बहु-घटक और बहु-लक्ष्य क्रिया मोड भी औषधीय विशेषताओं के अनुरूप हैCistancheअर्क, जो इचिनाकोसाइड, एक्टियोसाइड और अन्य सक्रिय घटकों की सहक्रियात्मक क्रिया के माध्यम से एंटी-एडी और किडनी-टॉनिफाइंग प्रभाव डालता है।

पीपीआई नेटवर्क विश्लेषण ने संकेत दिया कि AKT1, TNF, TP53, EGFR, आदि, AD और PD के उपचार के लिए BSYJD के प्रमुख लक्ष्य हैं, उनकी संबंधित भूमिकाएँ इस प्रकार हैं: AKT1 मुख्य रूप से ऑक्सीडेटिव तनाव और न्यूरोनल एपोप्टोसिस को विनियमित करके AD और PD के रोग तंत्र में शामिल है [21-22]। टीएनएफ ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन प्रतिक्रियाओं के बीच बातचीत को प्रेरित करके एडी और पीडी जैसे न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों की घटना को बढ़ावा देता है [23]। टीपी53 ऑटोफैगी के नियमन में शामिल है और एडी और पीडी जैसे न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में मिसफोल्डेड प्रोटीन को नष्ट करके, क्षतिग्रस्त ऑर्गेनेल को खत्म करके और सेल एपोप्टोसिस और सूजन को नियंत्रित करके महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है [24]। ईजीएफआर में विशिष्ट न्यूरोट्रॉफिक कार्य होते हैं और यह तंत्रिका तंत्र के विकास और रखरखाव में शामिल होता है; ईएफजीआर सिग्नलिंग में कमी से पीडी रोगियों में डोपामिनर्जिक अध: पतन की प्रगति हो सकती है। इसके अलावा, ईएफजीआर एडी रोगियों के सेरेब्रल कॉर्टेक्स और हिप्पोकैम्पस प्लाक में भी मौजूद होता है, और ए 42 ऑलिगोमर्स [25] के साथ इसका द्विदिश नियामक प्रभाव होता है। बीएसवाईजेडी के समान,Cistancheअर्क टीएनएफ जैसे सूजन कारकों की अभिव्यक्ति को भी नियंत्रित कर सकता है और AKT1 सिग्नलिंग मार्ग को विनियमित करके न्यूरोनल एपोप्टोसिस को रोक सकता है, जो एडी और पीडी के उपचार में बीएसवाईजेडी और किडनी-टोनिफाइंग हर्बल अर्क के बीच क्रिया तंत्र की स्थिरता की पुष्टि करता है।

इस अध्ययन में जीओ विश्लेषण से पता चला कि बीएसवाईजेडी के लक्ष्य सेल माइग्रेशन विनियमन, एमएपीके कैस्केड और एलपीएस प्रतिक्रिया जैसी प्रक्रियाओं में काफी समृद्ध थे। ये कार्यात्मक मॉड्यूल सामूहिक रूप से एडी और पीडी के सामान्य पैथोलॉजिकल आधार - न्यूरोइन्फ्लेमेटरी कैस्केड प्रतिक्रिया की ओर इशारा करते हैं: (1) लिपोपॉलीसेकेराइड (एलपीएस) टोल-जैसे रिसेप्टर 4 (टीएलआर4) को सक्रिय करने के लिए रक्त-मस्तिष्क बाधा को पार करता है, जिससे घाव स्थल पर माइक्रोग्लिया का प्रवास शुरू हो जाता है [26-27]; (2) माइग्रेटेड माइक्रोग्लिया एमएपीके मार्ग के माध्यम से टीएनएफ- और IL-6 जैसे सूजन कारक जारी करता है [28]; (3) सूजन वाले माइक्रोएन्वायरमेंट द्वारा निरंतर उत्तेजना से माइक्रोग्लिया की अत्यधिक सक्रियता होती है, जिसके परिणामस्वरूप माइक्रोग्लिया द्वारा असामान्य प्रोटीन (जैसे, ए, ताऊ, और -सिन) के फागोसाइटोसिस में कमी आती है [29-30], जो बदले में न्यूरोनल विकृति और मृत्यु को प्रेरित करता है। इस खोज से पता चलता है कि बीएसवाईजेडी ग्लियाल कोशिकाओं और एमएपीके सिग्नल ट्रांसडक्शन की असामान्य सक्रियता को रोककर सूजन-न्यूरोइंजरी अक्ष को अवरुद्ध कर सकता है, जिससे न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों की हेटेरोपैथी होमोथेरेपी प्राप्त हो सकती है। हमारे शोध समूह [31] के प्रारंभिक अध्ययनों से पता चला है कि उच्च-खुराक बीएसवाईजेडी समूह विशेष रूप से पी38 एमएपीके मार्ग में प्रमुख प्रोटीन के फॉस्फोराइलेशन स्तर को कम कर सकता है, ईआरके और जेएनके मार्गों पर अपेक्षाकृत कम प्रभाव के साथ, यह सुझाव देता है कि पीसी12 कोशिकाओं पर इस नुस्खे का सुरक्षात्मक प्रभाव पी38 एमएपीके सिग्नलिंग मार्ग के निषेध पर निर्भर हो सकता है।Cistancheअर्क एमएपीके मार्ग के सक्रियण और सूजन कारकों की रिहाई को रोककर एंटी-न्यूरोइन्फ्लेमेटरी प्रभाव भी डालता है, जो बीएसवाईजेडी के एंटी-इंफ्लेमेटरी तंत्र के अनुरूप है, जो न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के उपचार में किडनी-टोनिफाइंग हर्बल अर्क के सहक्रियात्मक प्रभाव का समर्थन करता है।

KEGG पाथवे संवर्धन परिणामों ने आगे पुष्टि की कि BSYJD के मुख्य तंत्र में AD पाथवे, कई रोगों के न्यूरोडीजेनेरेशन-संबंधित मार्ग, MAPK मार्ग, PI3K-Akt मार्ग और एपोप्टोसिस मार्ग शामिल हैं। PI3K-Akt सिग्नलिंग मार्ग के शारीरिक कार्यों में मुख्य रूप से कोशिका अस्तित्व और एपोप्टोसिस, चयापचय विनियमन, सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी, एंटी-ऑक्सीडेशन और एंटी-सूजन का विनियमन शामिल है, और यह AD और PD में न्यूरोनल मृत्यु के लिए एक सामान्य मार्ग है। इस मार्ग के निष्क्रिय होने से न्यूरोनल एपोप्टोसिस, सिनैप्टिक हानि और बढ़े हुए न्यूरोइन्फ्लेमेशन में वृद्धि होगी, जिससे न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के रोग संबंधी परिवर्तन बढ़ जाएंगे [32-33]। हमारे शोध समूह [34] के प्रारंभिक प्रायोगिक अध्ययनों ने यह भी पुष्टि की है कि बीएसवाईजेडी पीआई3के-एक्ट मार्ग की गतिविधि में काफी सुधार करता है, जिससे एंटी-ऑक्सीडेटिव और एंटी-एपोप्टोटिक प्रभाव पड़ता है।Cistancheअर्क PI3K-Akt सिग्नलिंग मार्ग को भी सक्रिय कर सकता है, न्यूरोनल एपोप्टोसिस को रोक सकता है, और हिप्पोकैम्पस की अल्ट्रास्ट्रक्चर की रक्षा कर सकता है, जो BSYJD के एक्शन पाथवे के साथ अत्यधिक सुसंगत है, यह दर्शाता है कि PI3K-Akt मार्ग का सक्रियण AD और PD के उपचार में किडनी-टोनिफाइंग हर्बल तैयारियों के लिए एक सामान्य तंत्र है।

इसके अलावा, यह ध्यान देने योग्य है कि बीएसवाईजेडी के मुख्य यौगिकों में ट्यूमर-विरोधी प्रभाव होते हैं, और समृद्ध कोर मार्गों में कुछ कैंसर मार्ग शामिल होते हैं। यद्यपि कैंसर और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग विकृति विज्ञान और नैदानिक ​​​​अभिव्यक्तियों में बहुत भिन्न होते हैं, बड़ी संख्या में सबूतों से पता चला है कि कैंसर और न्यूरोडीजेनरेशन के बीच एक जटिल जैविक संबंध है, जिसमें ऑक्सीडेटिव तनाव, डीएनए क्षति और असामान्य कोशिका चक्र सक्रियण दोनों प्रकार की बीमारियों में मुख्य भूमिका निभाते हैं [35]। अध्ययनों [36-37] से पता चला है कि एडी के प्रारंभिक चरण में, मस्तिष्क के न्यूरॉन्स में डीएनए क्षति और कोशिका चक्र में पुन: प्रवेश हो सकता है, जिससे एन्यूप्लोइड न्यूरॉन्स का निर्माण हो सकता है। चूँकि ऐसे न्यूरॉन्स नए न्यूरॉन्स के प्रसार के लिए माइटोसिस को पूरा नहीं कर सकते हैं, कोशिका चक्र का यह असामान्य पुनरारंभ अंततः न्यूरोनल एपोप्टोसिस को ट्रिगर करता है। इस आधार पर, यमादा और अन्य। [37] ने "एक एकत्रीकरण-असामान्य कोशिका चक्र पुनरारंभ लूप" सिद्धांत का प्रस्ताव दिया: उन्नत उम्र और आनुवंशिक संवेदनशीलता जैसे कारक न्यूरोनल माइटोसिस और कोशिका चक्र पुनः आरंभ के असामान्य विस्तार को प्रेरित करते हैं, जिससे ए और हाइपरफॉस्फोराइलेटेड ताऊ प्रोटीन में वृद्धि होती है, जो असामान्य न्यूरोनल माइटोसिस को बढ़ा देता है, जिससे ए और न्यूरोनल कोशिका चक्र विकारों के बीच पारस्परिक सक्रियण का एक दुष्चक्र बनता है। इसलिए, यह उचित है कि कैंसर एडी और पीडी के साथ ओवरलैपिंग सिग्नलिंग मार्ग साझा करता है, और बीएसवाईजेडी न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों पर चिकित्सीय प्रभाव प्राप्त करने के लिए कैंसर सिग्नलिंग मार्गों के माध्यम से कोशिका चक्र को विनियमित कर सकता है।

आणविक डॉकिंग परिणामों से पता चला कि बीएसवाईजेडी के मुख्य घटकों और मुख्य रोग लक्ष्यों के बीच बाध्यकारी ऊर्जा -5 kcal·mol⁻¹ से कम थी, जो अच्छी बाध्यकारी गतिविधि का संकेत देती है, जिसने आणविक स्तर पर एडी और पीडी के उपचार में बीएसवाईजेडी की संभावना की पुष्टि की। के औषधीय अनुसंधान परिणामों के साथ संयुक्तCistancheअर्क, यह देखा जा सकता है कि गुर्दे को टोन करने वाले हर्बल अर्क का प्रतिनिधित्व बीएसवाईजेडी और द्वारा किया जाता हैCistancheट्यूबुलोसा अर्क एडी और पीडी के उपचार में समान सामग्री आधार और क्रिया तंत्र साझा करता है, जो न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के लिए बहु-घटक और बहु-लक्ष्य हर्बल तैयारियों के विकास के लिए एक नया विचार प्रदान करता है।

संक्षेप में, इस अध्ययन में पाया गया कि एडी और पीडी की हेटेरोपैथी होमोथेरेपी के लिए बीएसवाईजेडी के मुख्य सक्रिय घटकों में हैरिंगटोनिन, (2आर,3आर,3एएस)-3ए-एलिल-2-(1,3-बेंजोडायक्सोल-5-वाईएल)-5-मेथॉक्सी-3-मिथाइल-2,3-डायहाइड्रोबेंजोफ्यूरान-6-वन, गोमिसिन बी, कडसुरेनोन और शामिल हैं। (6aR,11aR)-9,10-डाइमेथॉक्सी-6ए,11ए-डायहाइड्रो-6एच-बेंजोफ्यूरो[3,2-सी]क्रोमेन-3-ओएल। ये घटक AKT1, TNF, TP53 और EGFR सहित कई लक्ष्यों के माध्यम से MAPK और PI3K-Akt मार्गों जैसे कई सिग्नलिंग मार्गों के नियमन में भाग ले सकते हैं, न्यूरोनल एपोप्टोसिस को रोकने, न्यूरोइन्फ्लेमेशन को कम करने और ऑक्सीडेटिव तनाव का विरोध करने जैसे प्रभाव डाल सकते हैं, जिससे संयुक्त रूप से AD और PD के मुख्य रोग तंत्र का प्रतिकार किया जा सकता है और दो रोगों की हेटेरोपैथी होमोथेरेपी प्राप्त की जा सकती है। इसके अलावा,सिस्टैंच ट्यूबुलोसाअर्क, सिद्ध एंटी-एडी और न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभावों के साथ एक किडनी-पौष्टिक हर्बल अर्क, बीएसवाईजेडी के साथ एक अत्यधिक सुसंगत क्रिया तंत्र है, जो "हेटेरोपैथी होमोथेरेपी" के टीसीएम सिद्धांत के अर्थ को और समृद्ध करता है और एडी और पीडी जैसे न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के उपचार में हर्बल अर्क के नैदानिक ​​​​अनुप्रयोग के लिए एक नया वैज्ञानिक आधार प्रदान करता है।

 

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