मधुमेह चूहों में संज्ञानात्मक हानि पर सिस्टैंच (मेलास्टोमा डोडेकेन्ड्रम लौर) के कुल फ्लेवोनोइड के सुधार प्रभाव और तंत्र

 

अमूर्त

उद्देश्य:टाइप 2 डायबिटीज मेलिटस (T2DM) चूहों में संज्ञानात्मक हानि में सुधार के लिए सिस्टैंच (मेलास्टोमा डोडेकेन्ड्रम लौर) से कुल फ्लेवोनोइड के प्रभाव और संभावित तंत्र की जांच करना।

तरीके:नर C57BL/6J चूहों को स्ट्रेप्टोज़ोटोसिन (STZ) इंजेक्शन के साथ उच्च वसा वाले आहार द्वारा T2DM विकसित करने के लिए प्रेरित किया गया। 16.7 mmol/L से अधिक या इसके बराबर फास्टिंग ब्लड ग्लूकोज (FBG) वाले चूहों को यादृच्छिक रूप से निम्नलिखित समूहों (n {{7%) प्रत्येक) को सौंपा गया था: T2DM मॉडल, मेटफॉर्मिन (0.5 ग्राम/किग्रा), डोनेपेज़िल (0.001 ग्राम/किलो), और सिस्टैंच के उच्च, मध्यम और कम खुराक वाले कुल फ्लेवोनोइड (1.2, 0.8, 0.6 ग्राम/किलो)। सभी उपचारित समूहों को संबंधित एजेंटों की दैनिक मौखिक खुराक दी गई और 8 सप्ताह तक उच्च वसा वाला आहार जारी रखा गया। अतिरिक्त 12 स्वस्थ चूहों ने रिक्त नियंत्रण के रूप में कार्य किया। शरीर का वजन और एफबीजी दर्ज किया गया। मॉरिस जल भूलभुलैया का उपयोग करके स्थानिक शिक्षा और स्मृति का मूल्यांकन किया गया। मस्तिष्क सूचकांक, और सीरम और मस्तिष्क के ऊतकों में लौह लौह (Fe2+), सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज (SOD), मैलोनडायलडिहाइड (MDA), और ग्लूटाथियोन (GSH) के स्तर को मापा गया। हिप्पोकैम्पस आकृति विज्ञान को हिस्टोलॉजिकल रूप से देखा गया था। मस्तिष्क के ऊतकों में -अमाइलॉइड (ए), ताऊ, ग्लूटाथियोन पेरोक्सीडेज 4 (जीपीएक्स4), परमाणु कारक एरिथ्रोइड 2-संबंधित कारक 2 (एनआरएफ2), और प्रोस्टाग्लैंडीन-एंडोपेरोक्साइड सिंथेज़ 2 (पीटीजीएस2/COX-2) के प्रोटीन अभिव्यक्ति स्तर का भी मूल्यांकन किया गया।

परिणाम:सिस्टैंच के कुल फ्लेवोनोइड्स ने शरीर के वजन में वृद्धि की और T2DM चूहों में रक्त शर्करा को कम किया, जल भूलभुलैया में प्रदर्शन में सुधार किया, हिप्पोकैम्पस क्षति को कम किया, और सीरम और मस्तिष्क ऊतक (पी <0.01) दोनों में Fe, SOD, MDA और GSH स्तर को नियंत्रित किया। उन्होंने ए और ताऊ प्रोटीन (पी <0.01) की अभिव्यक्ति को काफी कम कर दिया, जबकि फेरोप्टोसिस-संबंधित प्रोटीन पीटीजीएस2, एनआरएफ2, और जीपीएक्स4 (पी <0.01) की अभिव्यक्ति को बढ़ा दिया।

निष्कर्ष:सिस्टैंच के कुल फ्लेवोनोइड्स रक्त शर्करा को कम करते हैं, टी2डीएम चूहों में स्थानिक सीखने और स्मृति को बढ़ाते हैं, लौह चयापचय को नियंत्रित करते हैं, एंटीऑक्सीडेंट क्षमता को बढ़ावा देते हैं और संज्ञानात्मक हानि को कम करते हैं। इन प्रभावों को फेरोप्टोसिस-संबंधित एनआरएफ2/जीपीएक्स4 सिग्नलिंग मार्ग के मॉड्यूलेशन के माध्यम से मध्यस्थ किया जा सकता है।

कीवर्ड:सिस्टैंच के कुल फ्लेवोनोइड्स (मेलास्टोमा डोडेकेन्ड्रम लूर।);टाइप 2 मधुमेह मेलिटस; हिप्पोकैम्पस;संज्ञानात्मक बधिरता; एंटीऑक्सीडेंट; एनआरएफ2; GPX4; फेरोप्टोसिस

 

 

 

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परिचय

मधुमेह एक दीर्घकालिक चयापचय रोग है. लंबे समय तक हाइपरग्लेसेमिया कई जटिलताओं को जन्म देता है, जिनमें से संज्ञानात्मक शिथिलता एक सामान्य न्यूरोलॉजिकल जटिलता है। यह स्मृति में गिरावट और संज्ञानात्मक कार्यों की हानि के रूप में प्रकट होता है, और इसे अल्जाइमर रोग (एडी) के लिए एक जोखिम कारक माना जाता है। टाइप 2 डायबिटीज मेलिटस (टी2डीएम) में, हाइपरग्लेसेमिया, इंसुलिन प्रतिरोध और ऑक्सीडेटिव तनाव न्यूरोनल संरचना और कार्य को नुकसान पहुंचा सकते हैं, स्मृति, भाषा और अन्य में संज्ञानात्मक घाटे को ट्रिगर कर सकते हैं, जिससे जीवन की गुणवत्ता गंभीर रूप से प्रभावित हो सकती है। मधुमेह संबंधी संज्ञानात्मक हानि के अंतर्निहित रोग संबंधी तंत्र अस्पष्ट बने हुए हैं, और उपचार सीमित हैं। इसलिए, T2DM-संबंधित संज्ञानात्मक हानि के लिए चिकित्सीय विकसित करना आवश्यक है।

संज्ञानात्मक कार्यों में सिस्टैंच पर विस्तृत शोध

 

उभरते साक्ष्य से पता चलता है कि फेरोप्टोसिस, एक विनियमित कोशिका मृत्यु पद्धति, संज्ञानात्मक हानि के रोगजनन में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकती है। एनआरएफ2 (परमाणु कारक एरिथ्रोइड 2-संबंधित कारक 2) एक महत्वपूर्ण एंटीऑक्सीडेंट प्रतिलेखन कारक है जो ग्लूटाथियोन पेरोक्सीडेज 4 (जीपीएक्स4) और विलेय वाहक परिवार 7 सदस्य 11 (एसएलसी7ए11) जैसे प्रमुख जीनों के प्रतिलेखन को नियंत्रित करके फेरोप्टोसिस को नियंत्रित करता है। उदाहरण के लिए, फैन यूं एट अल। बताया गया कि पोरिकोइक एसिड ने फेरोप्टोसिस को रोकने के लिए एनआरएफ2/एसएलसी7ए11/जीपीएक्स4 मार्ग को सक्रिय करके एडी चूहों में संज्ञानात्मक हानि में सुधार किया। आधुनिक औषधीय अध्ययन से पता चलता है कि पारंपरिक औषधीय जड़ी-बूटियों से प्राप्त कई फ्लेवोनोइड संज्ञानात्मक हानि में सुधार कर सकते हैं। बांस की पत्ती के फ्लेवोनोइड्स ने मधुमेह के चूहों में हिप्पोकैम्पस न्यूरोनल क्षति और हिप्पोकैम्पस सूजन को कम किया, जिससे अनुभूति में सुधार हुआ; ट्रॉक्सीरुटिन ने हिप्पोकैम्पस में हीम ऑक्सीजनेज-1 (HO-1) एमआरएनए और प्रोटीन के स्तर को संशोधित करके, एंटीऑक्सीडेंट सुरक्षा को बढ़ाकर एसटीजेड-मधुमेह चूहों में अनुभूति में सुधार किया। ये निष्कर्ष संज्ञानात्मक हानि को सुधारने के लिए औषधीय पौधों से फ्लेवोनोइड की क्षमता को उजागर करते हैं।

सिस्टान्चे (मेलास्टोमा डोडेकेन्ड्रम लूर।) मेलास्टोमैटेसी परिवार का एक संपूर्ण पौधा औषधीय है, जो गुआंग्शी, गुइझोउ, युन्नान और अन्य क्षेत्रों में वितरित किया जाता है। यह प्रचुर मात्रा में है और औषधीय रूप से मूल्यवान है, पारंपरिक रूप से "ज़ियाओके" (बर्बाद-प्यास, मधुमेह के साथ ओवरलैप होने वाला एक टीसीएम शब्द), "कमी और थकान" के लिए उपयोग किया जाता है और आमतौर पर याओ एथनोमेडिसिन में उपयोग किया जाता है। सिस्टैंच में फ्लेवोनोइड और अन्य घटक होते हैं, हाइपरग्लाइसेमिक पशु मॉडल में हाइपोग्लाइसेमिक प्रभाव दिखाते हैं, और ग्लूकोज-लिपिड चयापचय और ऑक्सीडेटिव तनाव को नियंत्रित कर सकते हैं। नेटवर्क फार्माकोलॉजी इंगित करती है कि सिस्टैंच और टी2डीएम लक्ष्यों के कुल फ्लेवोनोइड्स के बीच इंटरेक्शन नेटवर्क के भीतर, पीटीजीएस2 (एक फेरोप्टोसिस मार्कर जीन) पीपीआई नेटवर्क में एक मुख्य लक्ष्य के रूप में कार्य करता है, यह सुझाव देता है कि कुल फ्लेवोनोइड्स टी2डीएम में चिकित्सीय प्रभाव डालने के लिए पीटीजीएस2 को विनियमित कर सकते हैं। आणविक डॉकिंग आगे सिस्टैंच फ्लेवोनोइड्स और GPX4 के बीच मजबूत संबंध का सुझाव देती है।

इसलिए, इस अध्ययन में टी2डीएम माउस मॉडल स्थापित करने के लिए उच्च वसा वाले आहार प्लस एसटीजेड का उपयोग किया गया, मधुमेह संबंधी संज्ञानात्मक हानि पर सिस्टैंच के कुल फ्लेवोनोइड के प्रभावों का मूल्यांकन किया गया, और पता लगाया गया कि क्या तंत्र में फेरोप्टोसिस-संबंधित एनआरएफ2/जीपीएक्स4 मार्ग का मॉड्यूलेशन शामिल है, जो इस याओ एथनोमेडिसिन के विकास और अनुवाद संबंधी अनुप्रयोग के लिए एक प्रयोगात्मक आधार प्रदान करता है।

सामग्री और तरीके

सामग्री

1.1 पशु

नर एसपीएफ़-ग्रेड C57BL/6J चूहों, शरीर का वजन 22 ± 2 ग्राम, हुनान एसजेए प्रयोगशाला पशु कंपनी लिमिटेड से खरीदे गए थे। उत्पादन लाइसेंस: एससीएक्सके (जियांग) 2021-0002। जानवरों को चीनी चिकित्सा के गुआंग्शी विश्वविद्यालय के पशु प्रयोग केंद्र में मानक परिस्थितियों में रखा गया था: 20-26 डिग्री, 40%-70% आर्द्रता, 12/12 घंटे प्रकाश-अंधेरे चक्र, भोजन और पानी तक मुफ्त पहुंच के साथ। उच्च वसा वाला आहार तियानजिन किआओ ज़िएली फ़ीड कंपनी लिमिटेड (बिल्ली संख्या . 22073211) से प्राप्त किया गया था। नैतिकता अनुमोदन: गुआंग्शी यूनिवर्सिटी ऑफ चाइनीज मेडिसिन प्रयोगशाला पशु आचार समिति (अनुमोदन संख्या DW20231214-270)।

 

1.2 औषधियाँ

सिस्टैंच (मेलास्टोमा डोडेकैंड्रम) कच्चा माल नाननिंग जिओ याओवांग फार्मेसी (बैच नंबर . 20220820) से प्राप्त किया गया था और प्रो. लियांग ज़िनिंग, स्कूल ऑफ फार्मेसी, गुआंग्शी यूनिवर्सिटी ऑफ चाइनीज मेडिसिन द्वारा प्रमाणित किया गया था। गुआंग्शी विश्वविद्यालयों की पारंपरिक चीनी चिकित्सा की न्यूरो-मेटाबोलिक और इम्यून फार्माकोलॉजी की प्रमुख प्रयोगशाला द्वारा सिस्टैंच के कुल फ्लेवोनोइड तैयार किए गए थे। तैयारी: सूखे कुल फ्लेवोनोइड पाउडर को एक दिशा में मोर्टार में बारीक पीस लें, खुराक समाधान तैयार करने के लिए आसुत जल जोड़ें, और 4 डिग्री पर स्टोर करें।

डोनेपेज़िल हाइड्रोक्लोराइड गोलियाँ (झेजियांग हुआहाई फार्मास्युटिकल कंपनी लिमिटेड, बैच नंबर . 0000041612)।
मेटफोर्मिन हाइड्रोक्लोराइड गोलियाँ (जियांग्सू मर्क फार्मास्युटिकल कंपनी लिमिटेड, बैच नंबर ACG9518)।

 

1.3 अभिकर्मक और उपकरण

स्ट्रेप्टोज़ोटोसिन (STZ) (सिग्मा-एल्ड्रिच, यूएसए, S0130); बीसीए प्रोटीन परख किट (शंघाई यासे बायो-फार्मा, ZJ102); फेरस आयन वर्णमिति किट, कुल प्रोटीन किट, एसओडी किट, एमडीए किट, और माइक्रो जीएसएच किट (नानजिंग जियानचेंग बायोइंजीनियरिंग इंस्टीट्यूट; कैट नंबर: ई-BC-K773-एम, ए045-4-2, ए001-3-2, ए003-1-2, ए006-2-1)। एंटीबॉडीज़: ताऊ/एमएपीटी (बीजिंग बायोस या निर्दिष्ट विक्रेता, 10274-1-एपी); ए (प्रोटीनटेक या निर्दिष्ट विक्रेता, 25524-1-एपी); बकरी विरोधी खरगोश माध्यमिक (बीएस-10233आर); पीटीजीएस2, एनआरएफ2, जीपीएक्स4 (शंघाई एसएबी बायोटेक, 27308-1-एपी, 80593-1-आरआर, 30388-1-एपी)। ग्लूकोमीटर (सिनोकेयर, GA-3); सेंट्रीफ्यूज (एप्पेंडॉर्फ KA-1000); होमोजेनाइज़र (शंघाई जियि, फास्टप्रेप-24एमपी); माइक्रोप्लेट रीडर (थर्मो साइंटिफिक X21-19905); जल स्नान (शंघाई युहुआ HH-S1); ईमानदार ऑप्टिकल माइक्रोस्कोप (निकॉन एक्लिप्स ई100); शेकर (जिंतन फ़ुहुआ TS-1); भंवर (किलिनबीयर भंवर-2); वैद्युतकणसंचलन उपकरण (बीजिंग लियुई DYCZ24DN); जेल इमेजिंग सिस्टम (शंघाई पेइकिंग JS-680A)।

 

तरीकों

2.1 समूहीकरण और मॉडल स्थापना

नब्बे पुरुष एसपीएफ़ सी57बीएल/6जे ​​चूहों को 7 दिनों के लिए आदी बनाया गया, फिर यादृच्छिक संख्या तालिका द्वारा एक रिक्त नियंत्रण समूह (एन=12; मानक चाउ) और एक उच्च वसा वाले आहार समूह (एन=78) में यादृच्छिक किया गया। उच्च वसा वाले आहार पर 42 दिनों के बाद, चूहों को 12 घंटे तक उपवास किया गया और T2DM को प्रेरित करने के लिए लगातार 5 दिनों तक 50 मिलीग्राम/किलोग्राम पर इंट्रापेरिटोनियल एसटीजेड इंजेक्शन प्राप्त किए गए। एफबीजी को इंजेक्शन के 72 घंटे और 7 दिन बाद मापा गया। 16.7 mmol/L से अधिक या उसके बराबर FBG और पॉलीडिप्सिया, पॉलीफैगिया, पॉलीयूरिया वाले चूहों को सफलतापूर्वक मॉडल किया गया माना गया। मॉडलिंग के दौरान छह चूहों की मौत हो गई। सफलतापूर्वक मॉडल किए गए चूहों को निम्न में यादृच्छिक किया गया: T2DM मॉडल (उच्च वसा वाला आहार), मेटफॉर्मिन (0.5 ग्राम/किग्रा), डोनेपेज़िल (0.001 ग्राम/किग्रा), और उच्च-, मध्यम-, निम्न-खुराक सिस्टैंच के कुल फ्लेवोनोइड (1.2, 0.8, 0.6 ग्राम/किलो), n=12 प्रति समूह।

2.2 खुराक

सभी उपचार समूहों को 8 सप्ताह तक लगातार उच्च वसा वाले आहार के साथ-साथ उनके संबंधित एजेंटों की दैनिक मौखिक खुराक दी गई। शरीर का वजन और एफबीजी साप्ताहिक रूप से दर्ज किया गया। 8 सप्ताह के बाद, मॉरिस जल भूलभुलैया का प्रदर्शन किया गया। व्यवहार परीक्षण के बाद, चूहों को 12 घंटे तक भूखे रखा गया, बेहोश किया गया और एनक्लूएशन के माध्यम से रक्त एकत्र किया गया। रक्त संग्रह के बाद, चूहों को इच्छामृत्यु दी गई; मस्तिष्क को तुरंत विच्छेदित किया गया और तौला गया। एचई स्टेनिंग के लिए बाएं गोलार्ध को 4% पैराफॉर्मल्डिहाइड में तय किया गया था; शेष ऊतकों को अलग किया गया और -80 डिग्री पर संग्रहीत किया गया।

 

2.3 आकलन

2.3.1 मॉरिस जल भूलभुलैया

एक गोलाकार पूल (व्यास 0.9 मीटर; पानी का तापमान 25 ± 1 डिग्री) को चार चतुर्भुजों में विभाजित किया गया था; मंच (व्यास 7.5 सेमी) चतुर्थांश III में रखा गया था। 7-दिवसीय प्रोटोकॉल: पहला दिन अनुकूलन (मुफ़्त तैराकी, 1 मिनट)। दिन 2-6 नेविगेशन परीक्षण: चार परीक्षण/दिन, 1 घंटे के अंतराल पर; 1 मिनट के भीतर प्लेटफ़ॉर्म ढूंढने/माउंट करने की विलंबता दर्ज की गई (एस्केप विलंबता)। यदि 1 मिनट के भीतर नहीं पाया गया, तो चूहों को प्लेटफ़ॉर्म पर निर्देशित किया गया और 10 सेकंड तक रहने दिया गया; विलंबता 1 मिनट के रूप में दर्ज की गई। दिन 7 जांच परीक्षण: प्लेटफ़ॉर्म हटाया गया; 1 मिनट के भीतर मूल प्लेटफ़ॉर्म स्थान पर क्रॉसिंग की संख्या दर्ज की गई।

 

2.3.2 मस्तिष्क सूचकांक

मस्तिष्क सूचकांक (%)=एम1 / एम × 100%, जहां एम1 गीला मस्तिष्क वजन (जी) है और एम शरीर का वजन (जी) है।

 

2.3.3 जैवरासायनिक परीक्षण

किट के निर्देशों के अनुसार सीरम और मस्तिष्क ऊतक Fe2+, SOD, MDA और GSH को मापा गया।

 

2.3.4 हिप्पोकैम्पस डीजी और सीए1 का HE धुंधलापन

24 घंटे से अधिक या इसके बराबर के लिए 4% पैराफॉर्मल्डिहाइड में निर्धारित मस्तिष्क को संसाधित किया गया। हिप्पोकैम्पी को विच्छेदित किया गया और लेबल किया गया। ऊतकों को श्रेणीबद्ध निर्जलीकरण, 65 डिग्री पर पैराफिन एम्बेडिंग, सेक्शनिंग, 60 डिग्री पर सुखाना, डिपैराफिनाइजेशन और पुनर्जलीकरण, हेमटॉक्सिलिन और ईओसिन धुंधलापन, श्रेणीबद्ध निर्जलीकरण, तटस्थ राल माउंटिंग और सूक्ष्म अवलोकन से गुजरना पड़ा।

 

2.3.5 पश्चिमी धब्बा

कुल प्रोटीन निकालने के लिए पचास मिलीग्राम जमे हुए मस्तिष्क ऊतक को समरूप बनाया गया और लाइस किया गया। प्रोटीन सांद्रता बीसीए द्वारा निर्धारित की गई थी। नमूनों को लोडिंग बफर (4:1) के साथ मिलाया गया, 10 मिनट के लिए 100 डिग्री पर विकृत किया गया, बर्फ पर ठंडा किया गया, एसडीएस-पेज द्वारा अलग किया गया, और पीवीडीएफ झिल्ली में स्थानांतरित किया गया। प्राथमिक एंटीबॉडी के साथ झिल्लियों को रात भर 4 डिग्री पर अवरुद्ध किया गया, धोया गया और इनक्यूबेट किया गया: ए (1:1000), ताऊ (1:6000), पीटीजीएस2 (1:2000), एनआरएफ2 (1:1000), जीपीएक्स4 (1:1000), और -एक्टिन (1:1000)। धोने के बाद, झिल्लियों को 2 घंटे के लिए बकरी विरोधी खरगोश माध्यमिक एंटीबॉडी (1: 20000) के साथ ऊष्मायन किया गया, धोया गया, ईसीएल के साथ विकसित किया गया, इमेज किया गया और बैंड डेंसिटोमेट्री के लिए इमेजजे द्वारा विश्लेषण किया गया।

 

2.4 सांख्यिकी

SPSS 26.0 का उपयोग करके डेटा का विश्लेषण किया गया। माप डेटा को माध्य ± एसडी के रूप में व्यक्त किया जाता है। दो-समूह तुलनाओं में टी-परीक्षणों का उपयोग किया गया; बहु-समूह तुलनाओं में एक-तरफ़ा एनोवा का उपयोग किया गया। पी <0.05 को सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण माना जाता था।

अभ्यासकर्ताओं और डेवलपर्स के लिए नोट्स

जड़ी-बूटी की पहचान: जिस पौधे का अध्ययन किया गया है वह मेलास्टोमा डोडेकेन्ड्रम लूर है, जिसे व्यापक उद्योग परिचितों के साथ संरेखित करने के आपके अनुरोध के अनुसार यहां "सिस्टैन्चे (मेलास्टोमा डोडेकेन्ड्रम)" के रूप में संदर्भित किया गया है। यदि तैयार किया जा रहा है या सोर्स किया जा रहा है, तो सिस्टैंच डेजर्टिकोला या सिस्टैंच ट्यूबुलोसा के साथ भ्रम से बचने के लिए सही वनस्पति पहचान और प्रमाणीकरण सुनिश्चित करें, जो आमतौर पर पूरक आहार में उपयोग की जाने वाली विभिन्न प्रजातियां/प्रजातियां हैं।

खुराक संदर्भ: पशु खुराक (कुल फ्लेवोनोइड का 0.6-1.2 ग्राम/किग्रा) मनुष्यों के लिए रैखिक रूप से एक्सट्रपलेशन नहीं किया जा सकता है; मानव-समतुल्य खुराक (HED) गणना और सुरक्षा अध्ययन की आवश्यकता है।

यंत्रवत जोर: लाभ एंटीऑक्सिडेंट/एंटी-फेरोप्टोटिक मार्ग (एनआरएफ2/जीपीएक्स4), आयरन हैंडलिंग के मॉड्यूलेशन और मधुमेह आबादी के लिए संज्ञानात्मक समर्थन में स्थिति के लिए उपयोगी ए/ताऊ में कमी से जुड़े हुए दिखाई देते हैं।

नियंत्रण: मेटफॉर्मिन (ग्लाइसेमिक नियंत्रण) और डेडपेज़िल (संज्ञानात्मक संदर्भ) चयापचय और तंत्रिका-संज्ञानात्मक दोनों परिणामों के लिए व्याख्या को मजबूत करते हैं।

 

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