जमाव, प्रोटीज़-सक्रिय रिसेप्टर्स, और मधुमेह गुर्दे की बीमारी: ईएनओएस की कमी वाले चूहों से सबक

उच्च वसा वाले आहार और ईएनओएस की कमी से डायबिटिक चूहों में टीएफ बढ़ जाता है

कई अध्ययनों ने मोटापे और घनास्त्रता (समद और रूफ 2013) के बीच संबंध प्रदर्शित किया है। परीक्षा के लिएple, टीएलआर 4-एनएफ-केबी मार्ग का अपग्रेडेशनचयापचय रोगस्थितियाँ टीएफ स्तर को बढ़ाती हैं (लव एट अल. 2009; ओवेन्स एट अल. 2012; रोजेरो और काल्डर 2018)। इसके अलावा, संतृप्त फैटी एसिड पामिटेट आरओएस और जेएनके मार्ग-निर्भर तंत्र और बाह्यकोशिकीय हिस्टोन के माध्यम से हिस्टोन एच 3 रिलीज को प्रेरित करता है, जो मोनोसाइट्स में टीएफ अभिव्यक्ति को बढ़ाता है (श्रेष्ठ एट अल। 2013)। जमावट, ईएनओएस और के बीच संबंधों पर ध्यान केंद्रित करनाडिसलिपिडेमिया, हमारे पिछले अध्ययन ने TF अभिव्यक्ति पर eNOS की कमी और उच्च वसा वाले आहार के संयुक्त प्रभावों का प्रदर्शन किया है (Li et al. 2010)। अध्ययन में, ईएनओएस-शून्य चूहों को डीएम विकसित करने के लिए कम खुराक वाले एसटीजेड के साथ इलाज किया गया और उन्हें उच्च वसा वाला आहार दिया गया। ईएनओएस अभिव्यक्ति की कमी से मूत्र में एल्ब्यूमिन उत्सर्जन में वृद्धि हुईऊतकीय चोटें, जो उच्च वसा वाले आहार से और भी बढ़ गए थे। ईएनओएस अभिव्यक्ति की कमी और उच्च वसा वाले आहार के कारण चूहों की किडनी में टीएफ की अभिव्यक्ति और गतिविधि बढ़ गई थी।सहक्रियात्मक तरीके से. दिलचस्प बात यह है कि ग्लोमेरुलर मोनोसाइट/मैक्रोफेज मार्कर के साथ कोलोकलाइज़ेशन प्रयोगों ने इम्यूनोरिएक्टिव टीएफ के स्तर में वृद्धि का प्रदर्शन किया।

ईएनओएस-नॉकआउट चूहों में मधुमेह गुर्दे में टीएफ सुधार सूजन के खिलाफ एंटीबॉडी को निष्क्रिय करना

टीएफ-निर्भर जमावट में वृद्धि बढ़ी हुई सूजन से जुड़ी है (विटकोव्स्की एट अल। 2016)। टीएफ-निर्भर जमावट प्रणाली का अवरोध कम हुआसूजन संबंधी बीमारियाँ, जैसे कि एलपीएस-प्रेरित सेप्सिस (पावलिंस्की एट अल. 2010)। डीकेडी में सूजन और टीएफ के बीच कारण संबंध को स्पष्ट करने के लिए, हमने सूजन पर टीएफ के खिलाफ एंटीबॉडी को बेअसर करने के अल्पकालिक प्रभाव की जांच की।मधुमेह गुर्देeNOS की कमी वाले चूहों में (Li et al. 2010)। परिणामों से पता चला कि एंटी-टीएफ एंटीबॉडी के प्रशासन ने टीएफ न्यूट्रलाइजेशन के चार दिन बाद माउस किडनी में सूजन और फाइब्रोसिस से संबंधित जीन जैसे टीएनएफए, सीसीएल 2, टीजीएफबी और कोल 4 एमआरएनए के गुर्दे की अभिव्यक्ति के स्तर को स्पष्ट रूप से कम कर दिया।

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जमावट एफएक्सए अवरोधक ईएनओएस की कमी वाले मधुमेह चूहों में गुर्दे की चोट में सुधार करता है

जमावट एफएक्सए, टीएफ/वीआईआईए के नीचे की ओर स्थित है, जो पीएआर-निर्भर मार्ग के माध्यम से सूजन में भी योगदान देता है। डीकेडी में इसकी भूमिका कई पशु मॉडलों में प्रदर्शित की गई है। सुमी एट अल. (2011) ने प्रदर्शित किया कि फोंडापारिनक्स, एक एफएक्सए अवरोधक, डीबी/डीबी चूहों में मूत्र प्रोटीन स्तर, ग्लोमेरुलर हाइपरट्रॉफी और फाइब्रिन जमाव को कम करता है। ईएनओएस की कमी वाले डीकेडी चूहों में एफएक्सए निषेध का चिकित्सीय प्रभाव हमारे समूह (ओई एट अल 2016) द्वारा प्रदर्शित किया गया था। एडोक्साबैन (50 मिलीग्राम/किग्रा/दिन), एक मौखिक एफएक्सए अवरोधक, को ईएनओएस-/- दिया गया; Ins2Akita/+ चूहों पर तीन महीने तक प्रयोग किया गया, और परिणामों में मेसेंजियल मैट्रिक्स प्रसार जैसी हिस्टोलॉजिकल चोटों में सुधार देखा गया। एडोक्साबैन (तालिका 1) द्वारा गुर्दे में सूजन जीन की अभिव्यक्ति का स्तर कम हो गया था। FXa PAR1 और PAR2 दोनों को सक्रिय करता है। एफएक्सए-मध्यस्थता वाली किडनी की चोट के तंत्र को स्पष्ट करने के लिए, हमने दिखाया कि एफएक्सए अवरोधकों के सूजन-रोधी प्रभाव PAR2-/- चूहों और PAR2-/- एफएक्सए अवरोधकों वाले चूहों में पाए जाने वाले समान हैं। . इन निष्कर्षों से पता चला कि एफएक्सए संभवतः डीकेडी में PAR2-निर्भर तंत्र के माध्यम से सूजन का कारण बनता है। इसके विपरीत, रेडॉक्स प्रतिबंध से eNOS+/+ में ग्लोमेरुलर चोट में सुधार नहीं हुआ; Ins2Akita/+ चूहे, सुझाव देते हैं कि FXa निषेध का चिकित्सीय प्रभाव टाइप I में eNOS-निर्भर हाइपरकोएगुलेबिलिटी से जुड़ा था।मधुमेह के चूहे.

डीकेडी में अन्य जमावट कारक

क्योंकि थ्रोम्बिन PAR1 को लक्ष्य करता है, जो आगे बढ़ता हैसंवहनी सूजन(चेन और डोरलिंग 2009),थ्रोम्बिन संभवतः डीकेडी को बढ़ा देता है. हालाँकि, डीकेडी रोगजनन में थ्रोम्बिन की सुरक्षात्मक या हानिकारक भूमिकाओं का प्रदर्शन किया गया है; कम खुराक वाले थ्रोम्बिन (50 एनएम) को रोका गया, जबकि उच्च खुराक वाले थ्रोम्बिन (20 एनएम) को बढ़ाया गया,ग्लूकोज-प्रेरित एपोप्टोसिसपोडोसाइट्स में (वांग एट अल. 2011बी)। ईएनओएस की कमी वाले मधुमेह चूहों पर डाबीगेट्रान जैसे थ्रोम्बिन अवरोधकों के प्रभाव को भविष्य में स्पष्ट किया जाना चाहिए।

फाइब्रिनोजेन विभिन्न में शामिल हैभड़काऊ स्थितियाँ. दिलचस्प बात यह है कि फाइब्रिनोजेन की आंशिक कमी या अनुपस्थिति रीनल इस्किमिया-रीपरफ्यूजन मॉडल या ऑब्सट्रक्टिव किडनी फाइब्रोसिस (सोरेन्सन एट अल. 2011; क्रेसियुन एट अल. 2014) के लिए फायदेमंद थी। क्योंकि ईएनओएस (नाकागावा एट अल. 2007; ली एट अल. 2010; वांग एट अल. 2011ए) की कमी वाले डायबिटिक चूहों में ग्लोमेरुलर फाइब्रिन जमाव बढ़ जाता है, जिससे इसकी भूमिका स्पष्ट हो जाती है।डीकेडी रोगजननआगे के शोध का हकदार है।

मधुमेह के चूहों में ईएनओएस की कमी में PAR1 और PAR2 की अभिव्यक्ति

PARs की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति गुर्दे की चोट से जुड़ी है। हमने और अन्य लोगों ने प्रदर्शित किया है कि डायबिटिक नेफ्रोपैथी, एडेनिन-प्रेरित किडनी की चोट, ऑब्सट्रक्टिव रीनल फाइब्रोसिस और सिस्प्लैटिन-प्रेरित किडनी की चोट (चुंग एट अल। 2013; हयाशी एट) के साथ पशु मॉडल में Par1 और/या Par2 mRNA के अभिव्यक्ति स्तर में वृद्धि हुई थी। अन्य। 2016; ओई एट अल। 2016; वतनबे एट अल। 2019)। इसके अलावा, डीबी/डीबी चूहों में ग्लोमेरुलर PAR2 प्रोटीन का स्तर बढ़ गया था, जो टाइप II डीएम का एक मॉडल है (सुमी एट अल. 2011)। हमने मधुमेह के चूहों में PAR अभिव्यक्ति और eNOS की कमी के बीच संबंध का प्रदर्शन किया (Oe et al. 2016)। Par1 mRNA का अभिव्यक्ति स्तर eNOS में काफी अधिक था -/-; Ins2Akita/+ चूहों की तुलना में eNOS -/-; Ins2Akita/+ और गैर-डीएम चूहे। इसी प्रकार, Par2 की अभिव्यक्ति eNOS-/- में काफी अधिक थी; गैर-डीएम चूहों की तुलना में Ins2Akita/+ चूहे। इसके विपरीत, Par4 mRNA का स्तर जीनोटाइप के बीच भिन्न नहीं था। ईएनओएस की कमी डीकेडी में सूजन को बढ़ा देती है (वांग एट अल. 2011ए)। क्योंकि प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स कथित तौर पर PARs को बढ़ाते हैं (Nystedt et al. 1996), eNOS की कमी के कारण होने वाली बढ़ी हुई सूजन संभवतः DKD में रीनल पार्स अभिव्यक्ति को प्रेरित करती है। सामूहिक रूप से, हमारे अध्ययन के परिणामों ने सुझाव दिया कि TF के मामले के समान, PAR1 और PAR2 के अभिव्यक्ति स्तर, मधुमेह गुर्दे में बढ़ गए थे जब eNOS की कमी थी (चित्र 2)।

PAR2 विलोपन सुधारित मधुमेह गुर्दे

कम ईएनओएस के साथ चूहों में चोट

हमने और अन्य लोगों ने पिछले अध्ययनों में डीकेडी में PAR2 की भूमिका पर चर्चा की है। Par2 विलोपन ने eNOS (Oe et al. 2016) के साथ मधुमेह जंगली प्रकार के अकिता चूहों (Ins2Akita/+) में ग्लोमेरुलर चोट को प्रभावित नहीं किया। इसके अलावा, PAR2 की कमी वाले STZ-प्रेरित मधुमेह चूहों में मधुमेह संबंधी जंगली प्रकार के चूहों की तुलना में एल्बुमिनुरिया में कमी देखी गई, लेकिन औसत लक्ष्य विस्तार में वृद्धि हुई (वासडॉर्प एट अल। 2017)। सामूहिक रूप से, ये परिणाम दर्शाते हैं कि डीकेडी के शुरुआती और हल्के मॉडल में गुर्दे की चोट पर PAR2 निषेध का कोई या हल्का चिकित्सीय प्रभाव नहीं है। इसके विपरीत, हमने eNOS (eNOS+/-; Ins2Akita/+) (Oe et al. 2016) की कम अभिव्यक्ति के साथ डायबिटिक अकिता चूहों में DKD पर PAR2 की कमी के प्रभावों का प्रदर्शन किया है। PAR2 की कमी से मूत्र एल्ब्यूमिन उत्सर्जन, मेसेंजियल विस्तार और जीबीएम की मोटाई के स्तर में काफी कमी आई। चूहों की किडनी में टीएनएफए, टीजीएफबी और कोल4 सहित प्रो-इंफ्लेमेटरी और फाइब्रोसिस से संबंधित जीन की अभिव्यक्ति का स्तर भी कम हो गया था। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि PAR2 प्रारंभिक अवस्था में नहीं, बल्कि eNOS की कमी के कारण होने वाली अपेक्षाकृत उन्नत मधुमेह ग्लोमेरुलर चोट में रोगजनक है (तालिका 1)।

कम ईएनओएस के साथ मधुमेह चूहों में PAR1 और PAR2 की दोहरी नाकाबंदी

हमने प्रदर्शित किया है कि PAR1 और PAR2 सहयोगात्मक रूप से DKD रोगजनन में योगदान करते हैं (मित्सुई एट अल। 2020)। इस अध्ययन में, eNOS (Ins2Akita/+; eNOS+/-) के लिए विषमयुग्मजी पुरुष प्रकार I मधुमेह अकिता चूहों को DKD के एक मॉडल के रूप में उपयोग किया गया था। इन चूहों का 4 सप्ताह तक वाहन, PAR1 एंटागो निस्ट (E5555, 60 mg/kg/दिन), PAR2 एंटागोनिस्ट (FSLLRY, 3 mg/kg/दिन), या E5555 + FSLLRY से इलाज किया गया। किसी वाहन के प्रशासन की तुलना में अकेले PAR1 या PAR2 प्रतिपक्षी के प्रशासन ने ग्लोमेरुलर चोट को कम किया, जैसे कि मेसेंजियल विस्तार और कोलेजन IV जमाव। PAR1 और PAR2 निषेध दोनों के सहक्रियात्मक चिकित्सीय प्रभाव देखे गए, और जब PAR1 और PAR2 दोनों को वाहन प्रशासन की तुलना में E5555 + FSLLRY के साथ अवरुद्ध किया गया तो मूत्र एल्ब्यूमिन-से-क्रिएटिनिन अनुपात काफी कम हो गया था। इसके अलावा, E द्वारा PAR1 और PAR2 की दोहरी नाकाबंदी(25%) FSLLRY सहक्रियात्मक रूप से हिस्टोलॉजिकल चोट में सुधार हुआ, जिसमें मेसेंजियल विस्तार, ग्लोमेरुलर मैक्रोफेज घुसपैठ और प्रकार IV कोलेजन का जमाव शामिल है। गुर्दे में सूजन और फाइब्रोसिस से संबंधित जीन की अभिव्यक्ति का स्तर भी कम हो गया था (तालिका 1)।

हमने मानव एंडोथेलियल कोशिकाओं पर PAR1 और PAR2 एगोनिस्ट के प्रो-इंफ्लेमेटरी प्रभावों पर ध्यान केंद्रित किया (मित्सुई एट अल। 2020)। परिणामों से पता चला कि PAR1 और PAR2 एगोनिस्ट दोनों के साथ उत्तेजना ने सहक्रियात्मक रूप से MCP1 और PAI1 mRNA के अभिव्यक्ति स्तर को बढ़ा दिया। PAR1 एगोनिस्ट के प्रभाव को NF-κB अवरोधक द्वारा अवरुद्ध किया गया था, जबकि PAR2 एगोनिस्ट के प्रभाव को NF-kB और MAPK अवरोधकों द्वारा अवरुद्ध किया गया था। सामूहिक रूप से, PAR1 और PAR2 विभिन्न सिग्नलिंग मार्गों के माध्यम से संवहनी सूजन और DKD में सहयोगात्मक रूप से योगदान करते हैं (चित्र 3)।

निष्कर्ष

इस समीक्षा में, हमने मधुमेह के चूहों में जमावट प्रोटीज़-पीएआर मार्ग और ईएनओएस की कमी के बीच संबंधों पर ध्यान केंद्रित किया। ईएनओएस का कम उत्पादन हाइपरकोएगुलेबिलिटी और बढ़े हुए PAR सिग्नलिंग से जुड़ा है, जो डीकेडी के लिए हानिकारक हैं। ये निष्कर्ष डीकेडी के उन्नत या बाद के चरण में उनकी रोग संबंधी भूमिकाओं का संकेत दे सकते हैं (उदाहरण के लिए, गुर्दे की विफलता और/या बड़े पैमाने पर प्रोटीनमेह के साथ)। थ्रोम्बोसिस को रोकने के लिए मौखिक एफएक्सए अवरोधकों का व्यापक रूप से उपयोग किया जाता है (पटेल एट अल. 2011; रॉबर्टसन एट अल. 2015)। डीकेडी के उपचार में उनका उपयोग एक आशाजनक विकल्प है। इसके अलावा, कुछ PAR1 प्रतिपक्षी, जिनमें एटोपैक्सर और वोरापैक्सर शामिल हैं, का उपयोग तीव्र कोरोनरी सिंड्रोम को रोकने के लिए एंटीप्लेटलेट थेरेपी में किया जा सकता है (गोटो एट अल. 2010; ट्राइकोसी एट अल. 2012)। इसके अलावा, PAR2 प्रतिपक्षी (लिम एट अल. 2013; चेंग एट अल. 2017; जियांग एट अल. 2018) के विकास में उल्लेखनीय प्रगति हुई है, और वे डीकेडी के रोगियों के इलाज के लिए नए चिकित्सीय विकल्प हो सकते हैं।

स्वीकृतियाँ

इस अध्ययन को गोनरियो मेडिकल फाउंडेशन द्वारा समर्थित किया गया था। हम अंग्रेजी भाषा में संपादन के लिए एडिटेज (https://www. editage.com) को धन्यवाद देना चाहते हैं।

हितों का टकराव लेखक हितों का कोई टकराव नहीं होने की घोषणा करते हैं।

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