विभिन्न डीएनए मरम्मत मार्गों के बीच क्रॉसस्टॉक न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में योगदान देता है भाग 1

सरल सारांश:

अंतर्जात और पर्यावरणीय कारकों के लगातार संपर्क से ऑक्सीडेटिव तनाव और डीएनए क्षति होती है। डीएनए की मरम्मत और डीएनए डैमेजरिस्पॉन्स (डीडीआर) सिग्नलिंग में दोषों के कारण होने वाले दुर्लभ मस्तिष्क विकार यह स्थापित करते हैं कि डीएनए क्षति को संसाधित करने में विफलता से न्यूरोडीजेनेरेशन हो सकता है।

डीएनए क्षति और स्मृति के बीच संबंध एक ऐसा विषय है जिसने शोधकर्ताओं का बहुत ध्यान आकर्षित किया है। जैसे-जैसे मानव जीवन काल बढ़ता है और रहने का वातावरण बदलता है, डीएनए क्षति का प्रभाव बढ़ रहा है। हालाँकि, हम डीएनए क्षति और स्मृति के बीच संबंधों की खोज करके मानव स्मृति के गठन और रखरखाव को बेहतर ढंग से समझ सकते हैं, जिससे हमारे जीवन की गुणवत्ता में सुधार होगा।

शोध के अनुसार, डीएनए क्षति की घटना उम्र बढ़ने, पराबैंगनी विकिरण और रसायनों के संपर्क जैसे कारकों से संबंधित है। ये कारक डीएनए में आधारों में परिवर्तन का कारण बन सकते हैं, जिससे जीन अभिव्यक्ति और प्रोटीन संश्लेषण प्रभावित होता है, और इस प्रकार शरीर के सामान्य कार्य पर असर पड़ता है। शोध के इस क्षेत्र में, वैज्ञानिकों ने पाया है कि डीएनए क्षति मानव स्मृति को प्रभावित कर सकती है। प्रारंभिक प्रायोगिक अनुसंधान ने डीएनए क्षति और मानव स्मृति के बीच संबंध की पुष्टि की है। आगे के शोध से पता चला है कि हमारा शरीर खुद की मरम्मत कर सकता है, यानी डीएनए की मरम्मत। यदि डीएनए क्षतिग्रस्त हो जाता है, तो शरीर इसे ठीक करने और स्मृति हानि को रोकने के लिए जीन की अभिव्यक्ति को स्वचालित रूप से समायोजित करेगा। इस खोज से पता चलता है कि शरीर की स्वयं-मरम्मत करने की क्षमता का हमारी याददाश्त पर भी काफी प्रभाव पड़ता है।

इसके अलावा, स्वस्थ आहार, मध्यम व्यायाम और विश्राम जैसे कारक भी डीएनए क्षति की घटना को कम करने में मदद कर सकते हैं। इसलिए, हम जीवनशैली में कुछ समायोजन करके याददाश्त पर डीएनए क्षति के प्रभाव को कम कर सकते हैं। अच्छी जीवनशैली बनाए रखने से शरीर की स्व-मरम्मत क्षमता में सहायता मिल सकती है और स्मृति हानि को रोका जा सकता है।

संक्षेप में, डीएनए क्षति और मानव स्मृति के बीच वास्तव में एक संबंध है, लेकिन आधुनिक जीवन में, हम डीएनए क्षति से पूरी तरह से बचने में सक्षम नहीं हो सकते हैं। इसलिए, हमें सकारात्मक दृष्टिकोण बनाए रखने और डीएनए क्षति के प्रभाव को कम करने के लिए कुछ उपाय करने की आवश्यकता है। केवल इस तरह से हम अपनी याददाश्त को बेहतर ढंग से सुरक्षित रख सकते हैं और एक खुशहाल और स्वस्थ जीवन का आनंद ले सकते हैं। यह देखा जा सकता है कि हमें अपनी याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टैंच याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टैंच एक पारंपरिक चीनी दवा है जिसके कई अनोखे प्रभाव हैं, जिनमें से एक है याददाश्त में सुधार करना। सिस्टैंच की प्रभावकारिता इसमें मौजूद विभिन्न सक्रिय तत्वों से आती है, जिसमें टैनिक एसिड, पॉलीसेकेराइड, फ्लेवोनोइड ग्लाइकोसाइड आदि शामिल हैं, जो कई तरीकों से मस्तिष्क स्वास्थ्य को बढ़ावा दे सकते हैं।

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इस समीक्षा में, हम ऐसे तंत्र प्रस्तुत करते हैं जो इन विकारों में डीडीआर को न्यूरोडीजेनरेशन से जोड़ते हैं और सामान्य उम्र से संबंधित न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों (एनडीडी) के लिए उनकी प्रासंगिकता पर चर्चा करते हैं।

इसके अलावा, हम डीडीआर और एनडीडी के दौरान परेशान होने वाली अन्य सेलुलर प्रक्रियाओं के बीच क्रॉसस्टॉक में हालिया अंतर्दृष्टि पर प्रकाश डालते हैं।

अमूर्त:

डीएनए की मरम्मत और डीएनए क्षति प्रतिक्रिया (डीडीआर) द्वारा जीनोमिक अखंडता को बनाए रखा जाता है। कुछ डीएनए मरम्मत जीनों में दोष कई दुर्लभ प्रगतिशील न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों (एनडीडी) को जन्म देते हैं, जैसे ओकुलर मोटर गतिभंग, हंटिंगटन रोग (एचडी), और स्पिनोसेरेबेलर गतिभंग ( एससीए)।

डीडीआर के अनियमित विनियमन या शिथिलता से पार्किंसंस रोग (पीडी), अल्जाइमर रोग (एडी), और एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (एएलएस) जैसे अधिक सामान्य एनडीडी में योगदान करने का भी प्रस्ताव है।

यहां, हम ऐसे तंत्र प्रस्तुत करते हैं जो डीडीआर में दोषों के कारण होने वाले दुर्लभ एनडीडी में न्यूरोडीजेनरेशन के साथ डीडीआर को जोड़ते हैं और अधिक सामान्य उम्र से संबंधित न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों की प्रासंगिकता पर चर्चा करते हैं।

इसके अलावा, हम डीडीआर और एनडीडी के दौरान परेशान होने वाली अन्य सेलुलर प्रक्रियाओं के बीच क्रॉसस्टॉक में हाल की अंतर्दृष्टि पर प्रकाश डालते हैं।

हम सी. एलिगेंस और माउस मॉडल से लेकर उन्नत स्टेमसेल-आधारित 3डी मॉडल तक, मानव एनडीडी को मॉडल करने के लिए स्थापित मॉडल सिस्टम की ताकत और सीमाओं की तुलना करते हैं।

कीवर्ड: न्यूरोडीजेनेरेशन; डीएनए क्षति प्रतिक्रिया; ऑक्सीडेटिव तनाव; PARP; एएलएस; अल्जाइमर; पार्किंसंस; सीजीएएस-स्टिंग; तंत्रिका-प्रदाह.

1 परिचय

हमारे शरीर की मूल इकाई, कोशिका, लगातार विभिन्न रूपों में तनाव का सामना करती है। हालाँकि मस्तिष्क आम तौर पर कई पर्यावरणीय एजेंटों से सुरक्षित रहता है, कुछ बाहरी और अंतर्जात तनाव की स्थितियाँ आनुवंशिक सामग्री (डीएनए) को नुकसान पहुँचाती हैं।

अंतर्जात डीएनए-हानिकारक एजेंट सामान्य सेलुलर चयापचय के उप-उत्पाद हैं। ऑक्सीजन की खपत और चयापचय गतिविधि की उच्च दर के परिणामस्वरूप, मस्तिष्क कोशिकाएं प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) का एक उच्च बोझ बनाए रखती हैं जो इसके आधारों और रीढ़ की हड्डी को ऑक्सीकरण करके डीएनए पर हमला करती हैं।

सबसे कम ऑक्सीकरण क्षमता होने के कारण, डीएनए बेस गुआनिन ऑक्सीकरण के प्रति अत्यधिक संवेदनशील है [1]। इस प्रकार, प्रमुख, और सबसे अच्छा अध्ययन किया गया, डीएनए ऑक्सीकरण उत्पाद {{2}oxo-7,8-diहाइड्रो20-डीऑक्सीगुआनोसिन (8-oxoG) सबसे अधिक बार होने वाले उत्पादों में से एक है। ऑक्सीडेटिव तनाव के लिए प्रयुक्त बायोमार्कर [2]।

हाइड्रोलाइटिक डीमिनेशन शारीरिक स्थितियों के तहत डीएनए क्षति का एक अन्य स्रोत है, जिससे डीएनए आधार और आधार संशोधनों का नुकसान होता है [3,4]। इसके अलावा, कई पर्यावरणीय एजेंट न्यूरोटॉक्सिसिटी और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों (एनडीडी) के विकास से जुड़े हैं [5], जैसे भारी धातुएँ (Pb, Cd, As, Hg, Cu, Zn, और Fe) और कीटनाशक (1-मिथाइल-4-फेनिल-1,2,3,6-टेट्राहाइड्रोपाइरीडीन ( एमपीटीपी), पैराक्वाट, डिएल्ड्रिन, रोटेनोन), आरओएस गठन के माध्यम से डीएनए क्षति को प्रेरित करते हैं। उदाहरण के लिए, रोटेनोन और एमपीटीपी, माइटोकॉन्ड्रियल कॉम्प्लेक्स I [6] को बाधित करके माइटोकॉन्ड्रियल इलेक्ट्रॉन स्थानांतरण श्रृंखला को अलग करते हैं।

डीएनए की सुरक्षा के लिए दो प्रमुख रणनीतियाँ हैं: एंटीऑक्सीडेंट रक्षा और डीएनए मरम्मत। इस बात के पर्याप्त सबूत हैं कि न्यूरोनल स्वास्थ्य के लिए पहला महत्वपूर्ण है, और कई नैदानिक ​​​​परीक्षणों का लक्ष्य एंटीऑक्सीडेंट क्षमता को बढ़ावा देना या उत्तेजित करना है।

अल्जाइमर रोग (एडी) और पार्किंसंस रोग (पीडी) [7,8] सहित अधिकांश न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के लिए उम्र बढ़ना मुख्य जोखिम कारकों में से एक है। उम्र बढ़ने के लक्षणों में जीनोमिक अस्थिरता, टेलोमेयर एट्रिशन, एपिजेनेटिक परिवर्तन, प्रोटीओस्टैसिस की हानि, अनियमित पोषक तत्व-संवेदन, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन, सेलुलर सेनेसेंस, स्टेम सेल थकावट और परिवर्तित अंतरकोशिकीय संचार शामिल हैं [9]।

इनमें से अधिकांश जैविक प्रक्रियाएं प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष रूप से एनडीडी में योगदान कर सकती हैं। उदाहरण के लिए, परमाणु डीएनए और माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए (एमटीडीएनए) दोनों की प्रगतिशील क्षति उम्र बढ़ने के साथ जुड़ी हुई है। क्षतिग्रस्त न्यूक्लियर डीएनए भी न्यूक्लियस से माइटोकॉन्ड्रिया (एनएम) सिग्नलिंग के सक्रियण का कारण बन सकता है। एनएम सिग्नलिंग ऑक्सीडेटिव तनाव (आरओएस उत्पादन और संचय के माध्यम से) से भी जुड़ा हुआ है, जो अंततः एनडीडी [10] में योगदान कर सकता है।

हालांकि माना जाता है कि ऑक्सीडेटिव डीएनए क्षति उम्र बढ़ने की प्रक्रिया को बढ़ावा देती है और कई एनडीडी के रोगजनन में योगदान करती है [11], डीएनए मरम्मत का न्यूरोप्रोटेक्टिव कार्य कम स्पष्ट है। इस अवधारणा का प्रमाण कि डीएनए की मरम्मत मस्तिष्क के स्वास्थ्य के लिए महत्वपूर्ण है, डीएनए की मरम्मत या डीएनए क्षति प्रतिक्रिया (डीडीआर) सिग्नलिंग में दोषों के कारण होने वाले कई दुर्लभ एनडीडी के अस्तित्व से प्रदान की जाती है, उदाहरण के लिए, ऑकुलरमोटर अप्राक्सिया, हंटिंगटन रोग (एचडी) और कुछ सेरिबेलर और स्पिनोसेरेबेलर एटैक्सियास( एससीए) [12]।

सामान्य तौर पर, डीएनए क्षति के जवाब में डीडीआर सिग्नलिंग सक्रिय होती है। डाउनस्ट्रीम डीडीआर सिग्नलिंग को समन्वित करने वाले केंद्रीय एंजाइमों में एटैक्सिया टेलैंगिएक्टेसिया उत्परिवर्तित (एटीएम), एटैक्सिया टेलैंगिएक्टेसिया उत्परिवर्तित और रेड 3-संबंधित (एटीआर), और डीएनए-निर्भर प्रोटीन काइनेज (डीएनए-पीके) शामिल हैं।

डीडीआर अत्यधिक जटिल और परस्पर जुड़ा हुआ है, और सक्रिय होने वाले सटीक मार्ग डीएनए क्षति के प्रकार, कोशिका प्रकार और कोशिका चक्र चरण पर निर्भर करते हैं। सामान्य तौर पर, डीडीआर का उद्देश्य तीन गुना है: (i) डीएनए क्षति का पता लगाना और उसकी मरम्मत करना, (ii) एक जटिल सेलुलर कैस्केड को सक्रिय करके डीएनए क्षति के प्रति कोशिकाओं की प्रतिक्रियाओं का समन्वय करना, और (iii) कोशिका चक्र की गिरफ्तारी या एपोप्टोसिस को प्रेरित करना। आवश्यकता है (हम हाल की समीक्षाओं का संदर्भ लेते हैं [13])।

यह ऑर्केस्ट्रेशन एक डीएनए क्षति सेंसर द्वारा प्राप्त किया जाता है, जो सक्रियण के बाद, प्रत्यक्ष लक्ष्यों के साथ एक सिग्नल ट्रांसडक्शन कैस्केड को प्रेरित करता है जो डीएनए क्षति के लिए सेलुलर प्रतिक्रिया के कई घटकों को बढ़ावा देता है, उदाहरण के लिए, एटीएम फॉस्फोराइलेट्स H2A.X वेरिएंट हिस्टोन (gH2AX) जो ट्रांसक्रिप्शन रीवायरिंग के लिए महत्वपूर्ण है और मरम्मत प्रोटीन टोक्रोमैटिन की भर्ती।

कई एटीएम लक्ष्यों में से, पी53 कोशिका चक्र का एक मास्टर नियामक है, जो फॉस्फोराइलेट होने पर, जी1 गिरफ्तारी [14] और प्रो-एपोप्टोटिकप्रोटीन की ट्रांसक्रिप्शनल सक्रियण [15] की ओर ले जाता है।

यहां, हम एनडीडी में शामिल डीएनए मरम्मत मार्गों के प्रदर्शन का एक सिंहावलोकन देते हैं। हम विभिन्न डीएनए मरम्मत मार्गों और कुछ सामान्य एनडीडी की प्रगति को प्रभावित करने के लिए ज्ञात अन्य सेलुलर प्रक्रियाओं में उनकी भूमिका के बीच क्रॉसस्टॉक पर भी चर्चा करेंगे।

अंत में, हम उन मॉडल प्रणालियों पर चर्चा करते हैं जिनका उपयोग हमें उम्र से संबंधित एनडीडी में डीएनए की मरम्मत की यांत्रिक भूमिका और संभावित चिकित्सीय क्षमता को समझने के करीब लाने के लिए किया जा सकता है।

2. डीएनए क्षति प्रतिक्रिया और मरम्मत तंत्र

स्तनधारी कोशिकाएं अत्यधिक विस्तृत डीडीआर कार्यक्रम से सुसज्जित हैं जो डीएनए क्षति के लिए सेलुलर प्रतिक्रिया का समन्वय करती है [16]। छह प्रमुख डीएनए मरम्मत तंत्र डीडीआर (चित्र 1) का अभिन्न अंग हैं।

इनमें से, डायरेक्ट रिवर्सल (डीआर), न्यूक्लियोटाइड एक्सिशन रिपेयर (एनईआर), बेस एक्सिशन रिपेयर (बीईआर), और मिसमैच रिपेयर (एमएमआर) क्षतिग्रस्त और बेमेल बेस को हटाते हैं। डबल-स्ट्रैंड ब्रेक रिपेयर (डीएसबीआर) मार्गों में गैर-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग (एनएचईजे) और होमोलॉगस रीकॉम्बिनेशन (एचआर) [17] शामिल हैं।

एनईआर सबसे बहुमुखी डीएनए मरम्मत मार्गों में से एक है और पर्यावरणीय जीनोटॉक्सिक एजेंटों के संपर्क में आने से बनने वाले भारी डीएनए एडक्ट्स जैसे विभिन्न प्रकार के घावों को संभाल सकता है [18]। बीईआर मुख्य रूप से क्षतिग्रस्त डीएनए आधारों को ठीक करता है जो डीएनए में प्रमुख संरचनात्मक विकृतियां पैदा नहीं करता है [19]। बीईआर प्रोटीन सिंगल-स्ट्रैंड ब्रेक (एसएसबी) की मरम्मत के लिए भी महत्वपूर्ण हैं।

एमएमआर छोटे सम्मिलन/विलोपन लूप या गलत न्यूक्लियोटाइड को ठीक करता है [20]। माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए क्षति का प्रतिकार करने के लिए बीईआर को प्राथमिक तंत्र माना जाता है [21]।

कैनोनिकल एनईआर, एमएमआर और डीएसबीआर मार्ग माइटोकॉन्ड्रिया में काम नहीं करते हैं क्योंकि कई प्रमुख एंजाइम माइटोकॉन्ड्रिया में स्थानीयकृत नहीं होते हैं। हालाँकि, माइटोकॉन्ड्रिया में अलग-अलग प्रोटीन पाए जाते हैं, जैसे एनईआर प्रोटीन कॉकैने सिंड्रोम ग्रुप बी (सीएसबी) और ज़ेरोडर्मा पिगमेंटोसमग्रुप डी प्रोटीन (एक्सपीडी) [22,23]।

यह प्रदर्शित किया जाना बाकी है कि क्या माइटोकॉन्ड्रिया में बीईआर के अलावा अन्य डीएनए मरम्मत पथ, या अन्य रणनीतियों का उपयोग माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए रखरखाव सुनिश्चित करने के लिए किया जाता है [24]। एचआर डबल-स्ट्रैंड ब्रेक (डीएसबी) और इंटरस्ट्रैंड डीएनए क्रॉसलिंक की मरम्मत करता है। चूँकि HR को मरम्मत के लिए टेम्पलेट के रूप में एक सिस्टर क्रोमैटिड की आवश्यकता होती है, यह कोशिका चक्र के S और G2 चरणों तक ही सीमित है, और इस प्रकार इसे "वफादार डीएनए मरम्मत मार्ग" माना जाता है।

इसके विपरीत, एनएचईजे को समरूपता की आवश्यकता नहीं होती है और यह सीधे ब्लंट-एंडेड ब्रेक को सील कर सकता है। इस प्रकार, NHEJ पूरे कोशिका चक्र [25,26] में सक्रिय है। चूंकि एनएचईजे मरम्मत के लिए टेम्पलेट का उपयोग नहीं करता है और इसमें आरोपण के लिए सिरों को तैयार करने के लिए अंतिम ट्रिमिंग शामिल हो सकती है [27], एक जोखिम है कि उत्परिवर्तन शुरू हो जाएंगे। इसलिए NHEJ को "त्रुटि-प्रवण" [28] कहा जाता है।

परमाणु डीएनए के समान, माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए भी अंतर्जात और बहिर्जात एजेंटों के संपर्क में आता है। डीएनए की मरम्मत के अलावा, डीडीआर में सिग्नलिंग मार्गों का सक्रियण शामिल होता है जो डीएनए क्षति के लिए सेलुलर प्रतिक्रियाओं का समन्वय करता है (हाल की समीक्षा के लिए [29] या [30] देखें) . एटीएम, एटीआर, और डीएनए-पीके सैकड़ों एंजाइमों को फॉस्फोराइलेट करके डाउनस्ट्रीम डीडीआर सिग्नलिंग मार्गों को व्यवस्थित करते हैं [13]।

एटीएम और डीएनए-पीके कैटेलिटिक सबयूनिट (डीएनए-पीकेसीएस) दोनों अलग-अलग डीएनए क्षति सेंसर कॉम्प्लेक्स के माध्यम से डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक (डीएसबी) [13] के जवाब में सक्रिय होते हैं।

जैसा कि ऊपर बताया गया है, एमआरई11-आरएडी50-एनबीएस1 (एमआरएन) कॉम्प्लेक्स द्वारा सक्रियण के बाद, एटीएम कई डाउनस्ट्रीम डीडीआर प्रोटीन को फॉस्फोराइलेट करता है। हालाँकि, एटीएम कई प्रोटीनों को भी सक्रिय करता है जो अन्य सेलुलर मार्गों में कार्य करते हैं। उदाहरण के लिए, एटीएम माइटोफैगी, ऑक्सीडेटिव तनाव प्रतिक्रियाओं और इंसुलिन सिग्नलिंग का नियामक भी है [36,37]। DNA-PKcs Ku70/Ku80-DNA कॉम्प्लेक्स द्वारा सक्रिय होता है और NHEJ [13,38] के लिए आवश्यक है।

एनएचईजे में अपनी भागीदारी के माध्यम से, डीएनए-पीकेसीएस लिम्फोसाइट और न्यूरोनल भेदभाव में भूमिका निभाता है और मानव इम्युनोडेफिशिएंसी वायरस -1 (एचआईवी -1) संक्रमण [38-40] के मामले में पोस्ट-एकीकरण डीएनए मरम्मत में भी कार्य करता है। .

लिम्फोसाइट विकास के दौरान, वी(डी)जे और क्लास-स्विच पुनर्संयोजन द्वारा प्रतिरक्षा-रिसेप्टर विविधता उत्पन्न करने के लिए इम्युनोग्लोबुलिन और टी सेल रिसेप्टर लोकी में डीएसबी उत्पन्न होते हैं। वी(डी)जे पुनर्संयोजन मध्यवर्ती [39] में शामिल होने के लिए इन डीएसबी की मरम्मत के लिए डीएनए-पीके मध्यस्थता एनएचईजे की आवश्यकता होती है।

एनएचईजे कारक (डीएनए-पीके सहित) तंत्रिका पूर्वज कोशिकाओं के विभेदन के दौरान उत्पन्न होने वाले डीएसबी की मरम्मत में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। डीएनए-पीकेसीएस में विशिष्ट उत्परिवर्तन एनएचईजे की मरम्मत को प्रभावित करते हैं और इस प्रकार गंभीर न्यूरोलॉजिकल दोष पैदा कर सकते हैं [40,41]।

एटीआर का एटीएम और डीएनए-पीकेसीएस से गहरा संबंध है [13]। एटीआर प्रतिकृति प्रोटीन ए (आरपीए) द्वारा लेपित एकल-स्ट्रैंडेड डीएनए के लंबे हिस्सों और रुके हुए प्रतिकृति कांटा और प्रतिलेखन सहित कई प्रकार के जीनोमिक तनाव से सक्रिय होता है।

इस प्रकार, डीएनए क्षति चौकियों को सक्रिय करने में अपनी भूमिका के अलावा, एटीआर निर्बाध डीएनए प्रतिकृति में भी कार्य करता है [42]।

3. दोषपूर्ण डीएनए मरम्मत तंत्र से संबंधित एनडीडी

डीएनए मरम्मत प्रोटीन में दोष क्लिनिकल फेनोटाइप के हिस्से के रूप में न्यूरोडीजेनेरेशन के साथ कई दुर्लभ बीमारियों का कारण बनता है। ये दुर्लभ विकार सामान्य अवधारणा को स्थापित करते हैं कि न्यूरोडीजेनेरेशन डीएनए की मरम्मत में दोषों के परिणामस्वरूप हो सकता है। उदाहरण के लिए, एपीटीएक्स, पीएनकेपी, या एक्सआरसीसी1 (सभी सिंगल-स्ट्रैंड ब्रेक रिपेयर (एसएसबीआर) जीन) में उत्परिवर्तन ऑकुलरमोटर अप्राक्सिया [12] से जुड़े होते हैं, जबकि टीडीपी1 (एक एसएसबीआर जीन) में दोष एक्सोनल न्यूरोपैथी के साथ एससीए का कारण बन सकते हैं [44]।

इसी तरह, डीएसबीआर जीन एमआरई11 और मुख्य डीएनए क्षति सेंसर प्रोटीन, एटीएम और एटीआर में उत्परिवर्तन से सेरेबेलर गतिभंग [13,45] हो सकता है। इसके अलावा, डीएनए की मरम्मत कुछ ट्रिन्युक्लिओटाइड दोहराव विकारों में सीएजी दोहराव की लंबाई को विनियमित करने में शामिल है, जैसे एचडी और कुछ एससीए [46]।

4000 एचडी रोगियों में जीनोम-वाइड एसोसिएशन स्टडीज (जीडब्ल्यूएएस) ने डीडीआर जीन में कई प्रकार दिखाए हैं, खासकर एमएमआर जीन में [47]। इसमें शामिल तंत्रों के संबंध में बहुत कुछ स्पष्ट किया जाना बाकी है, लेकिन एमएमआर और बीईआर प्रोटीन को निकेड डीएनए मध्यवर्ती उत्पन्न करने का सुझाव दिया गया है जो विस्तार के लिए एक टेम्पलेट के रूप में कार्य करता है [48,49]।

यह HD के MMR-दोषपूर्ण (जैसे, Msh2, Msh3, Mlh1 या Mlh3knockout) या BER-दोषपूर्ण (जैसे, Ogg1 या Neil1 नॉकआउट) माउस मॉडल में CAGrepeat विस्तार को निरस्त किए जाने द्वारा समर्थित है।

दैहिक या जर्मलाइन रिपीट विस्तार के क्षीणन के साथ-साथ कुछ मामलों में एचडी-जैसे फेनोटाइप में सुधार हुआ था [50], जो सीएजी-रिपीट स्थिरता को विनियमित करने में डीएनए मरम्मत एंजाइमों की प्रत्यक्ष भूमिका का समर्थन करता है, इसके विपरीत, यह प्रस्तावित किया गया है कि सीएजी- रिपीट युक्त प्रोटीन, जिसमें बार-बार विस्तार तंत्रिका संबंधी विकारों का कारण बनता है, डीएनए की मरम्मत में कार्य करता है: उदाहरणों में हंटिंग्टिन प्रोटीन (एचटीटी), एचडी में उत्परिवर्तित हंटिंग्टिन जीन का उत्पाद शामिल है, जिसे एटी द्वारा डीएनए क्षति की साइटों पर भर्ती किया जाता है [51]इसी तरह, ATXN3, जो स्पिनोसेरेबेलर एटैक्सिया 3 (SCA3) का कारण बनता है, RAD2ЗA/B के साथ इंटरैक्ट करता है जो NER में महत्वपूर्ण खिलाड़ी हैं [51]।

उत्परिवर्ती ATXN3 को नाभिक के बाहर PNKP को अलग करने के लिए भी पाया गया है और इस तरह डीएनए की मरम्मत में भाग लेने की इसकी क्षमता ख़राब हो गई है [52]। हाल ही में, डीएनए मरम्मत और एनडीडी के बीच एक और अप्रत्यक्ष लिंक स्पाइनलमोटर एट्रोफी (एसएमए) बीमारी में दिखाया गया था, जो मोटर न्यूरॉन 1 ($ एमएन 1) जीन [53] के अस्तित्व में विलोपन या उत्परिवर्तन के कारण होता है।

यह बीमारी बचपन में होती है, जिससे मोटर न्यूरॉन अध:पतन होता है, जिससे मांसपेशी शोष, असममित अंग पक्षाघात और मृत्यु हो जाती है। [53] एसएमए रोगियों में प्राथमिक फ़ाइब्रोब्लास्ट और गैर-विभाजित एसएमए न्यूरॉन्स, निम्न स्तर से डीएनए-पीकेएस की कमी हो जाती है, जो एनएचई को ख़राब कर देती है। ] और आर-लूप के संचय, डीएनए क्षति और न्यूरोडीजेनेरेशन का कारण बनता है [54]।

इसके विपरीत, मोटर न्यूरॉन2 (एसएमएन2, एसएमएन1 की दूसरी प्रति) के जीवित रहने की बढ़ी हुई जीन अभिव्यक्ति [54,55] और एसएमएन1 एक्टोपिक अभिव्यक्ति आर-लूप को कम करती है, डीएनए-पीकेसीएस स्तर को बहाल करती है और एनएचई को बढ़ाती है] न्यूरोनल अध: पतन को कम करने के साथ मध्यस्थता डीएनए की मरम्मत करती है [ 54,55]।

ये और इसी तरह की रिपोर्टें स्थापित करती हैं कि डीएनए मरम्मत मार्ग प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष रूप से एनडीडी में योगदान कर सकते हैं।

अधिक सामान्य, देर से शुरू होने वाले एनडीडी के रोगजनन में डीएनए क्षति और डीएनए मरम्मत के लिए एक संभावित प्रेरक भूमिका कम अच्छी तरह से स्थापित है, हालांकि एडी, पीडी और एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (एएलएस) जैसी बीमारियों में दोष संभावित अपराधी के रूप में उभर रहे हैं। 2).

चित्र 2. सामान्य डीएनए क्षति प्रतिक्रिया (डीडीआर) प्रोटीन विभिन्न एनडीडी में शामिल होते हैं। वेनडायग्राम विभिन्न एनडीडी से जुड़े डीडीआर प्रोटीन का प्रतिनिधित्व करता है। अल्जाइमर में शामिल प्रोटीनचित्र 2।

सामान्य डीएनए क्षति प्रतिक्रिया (डीडीआर) प्रोटीन विभिन्न एनडीडी में शामिल होते हैं। वेनडायग्राम विभिन्न एनडीडी से जुड़े डीडीआर प्रोटीन का प्रतिनिधित्व करता है। अल्जाइमर रोग (एडी) में शामिल प्रोटीन को नीले घेरे में, पार्किंसंस रोग (पीडी) को नारंगी रंग में, एमियोट्रोफिक लेटरलस्केलेरोसिस (एएलएस) को हरे रंग में, हंटिंगटन रोग (एचडी) को गुलाबी रंग में, और एटैक्सिया टेलैंगिएक्टेसिया (एटी) को बैंगनी रंग में दर्शाया गया है।

APE1, OGG1 और POL AD और PD दोनों में शामिल हैं। ALS-संबद्ध प्रोटीन TDP-43 से संबंधित विकृति AD और PD दोनों में देखी जाती है। BRCA1 ALS और AD में शामिल है। एटैक्सिया टेलैंगिएक्टेसियामुटेटेड (एटीएम) एडी, पीडी, एचडी और एटी में अनियंत्रित है।

पॉली [एडीपी-राइबोस] पोलीमरेज़ 1 (पीएआरपी1) उभरता है जैसा कि आमतौर पर एडी, पीडी, एएलएस, एचडी और एटी में होता है। यह आकृति मेटाचार्ट सॉफ़्टवेयर का उपयोग करके बनाई गई थी।

3.1. अल्जाइमर रोग

अल्जाइमर रोग (एडी) सबसे आम उम्र से संबंधित न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग है, जो दुनिया भर में 60-70% मनोभ्रंश मामलों के लिए जिम्मेदार है [56]। एडी की विशेषता संज्ञानात्मक कार्य में प्रगतिशील हानि, निर्णय लेने की क्षमता में कमी, व्यवहार संबंधी गड़बड़ी और धीरे-धीरे स्मृति हानि के कारण मनोभ्रंश है [57]।

यह रोग दो प्रमुख न्यूरोपैथोलॉजिकल हॉलमार्क प्रस्तुत करता है - एक्स्ट्रासेल्यूलर ए, न्यूरिटिक या अमाइलॉइड प्लाक के रूप में जमा होता है, और न्यूरोफाइब्रिलरी टेंगल्स (एनएफटी), जिसमें अत्यधिक एकत्रित हाइपरफॉस्फोराइलेटेड टीएयू [57] शामिल होता है।

एडी को एक बहुक्रियात्मक बीमारी माना जाता है जिसमें आंतरिक (उम्र बढ़ने, आनुवंशिकी) और बाहरी (जीवनशैली, आहार, पर्यावरण) कारकों के बीच जटिल बातचीत शामिल होती है [58-60]। AD या तो पारिवारिक हो सकता है, APP, APOE, PSEN1, और PSEN2 जीन में उत्परिवर्तन के साथ [61-63], या छिटपुट, जो 90% से अधिक मामलों के लिए जिम्मेदार है। स्पोरैडिकएडी एक पॉलीजेनिक बीमारी है [64] जिसका एपीओई [65,66] में एक मजबूत योगदान है।

ADbrains [67-71] में कई प्रकार की डीएनए क्षति, जैसे, DSB, SSB, और 8-oxoG, का पता लगाया गया है। कई डीडीआर प्रोटीन (एटीएम, बीआरसीए1, और डीएनए-पीके) की कम अभिव्यक्ति और गतिविधि एडी पैथोलॉजी [72-74] से जुड़ी हुई है।

इसी प्रकार, बीईआर जीन, जैसे ओजीजी1 और एनईआईएल1, की अभिव्यक्ति AD [75-77] में कम हो गई है। एक अन्य बीईआर जीन, डीएनएपोलीमरेज़ (पीओएल), जिसकी अभिव्यक्ति बुढ़ापे और उम्र बढ़ने के दौरान कम हो जाती है [78,79], को भी हल्के संज्ञानात्मक हानि (एमसीआई) और एडी में डीएनए-अंतराल भरने की गतिविधि में कमी के रूप में एडी में कुछ भूमिका निभाने का सुझाव दिया गया है। मस्तिष्क में पीओएल की अभिव्यक्ति में कमी आई थी [76]।

लगातार, पोल (पोल +/−) के आनुवंशिक डाउनरेगुलेशन के साथ ट्रांसजेनिक एडी चूहों में क्षीण स्मृति और सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी, न्यूरोनल मृत्यु में वृद्धि, और डीएनए क्षति संचय [80] दिखाई दिया। इन सभी अध्ययनों से संकेत मिलता है कि एडी और अकुशल डीएनए मरम्मत के बीच एक संबंध है; हालाँकि, दोनों के बीच सीधा कारण संबंध स्थापित करने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है।

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