डेंड्रिमर-टेसाग्लिटाज़र कॉन्जुगेट माइक्रोग्लिया के फेनोटाइप बदलाव को प्रेरित करता है और -एमाइलॉइड फागोसाइटोसिस को बढ़ाता है† भाग 3

डी-टेसा ने रोगजनक प्रोटीन को हटाने के लिए जिम्मेदार एंजाइमों की अभिव्यक्ति में वृद्धि की

इंसुलिन डिग्रेडिंग एंजाइम (आइडीई) और मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीज 9 (एमएमपी9) माइक्रोग्लिया द्वारा स्रावित एंजाइम हैं जो बाह्यकोशिकीय -अमाइलॉइड और -सिन्यूक्लिन को नष्ट कर देते हैं। 71,72 डी-टेसा उपचार ने आईडीई 3 की अभिव्यक्ति में उल्लेखनीय वृद्धि की है। 0.001) केवल एलपीएस-उपचारित नियंत्रणों (चित्र 6ए और बी) की तुलना में एमएमपी9 अभिव्यक्ति (1.8-गुना वृद्धि, पी=0.057) को बढ़ाने की प्रवृत्ति के साथ।

हाल के वर्षों में, अधिक से अधिक अध्ययनों से पता चला है कि इंसुलिन-डिग्रेडिंग एंजाइमों और स्मृति के बीच घनिष्ठ संबंध है। यह खोज हमें स्मृति के निर्माण और रखरखाव तंत्र का और अधिक पता लगाने के लिए मूल्यवान सुराग प्रदान करती है।

इंसुलिन डिग्रेडिंग एंजाइम एक महत्वपूर्ण एंजाइम है, जिसका मुख्य कार्य रक्त शर्करा संतुलन बनाए रखने के लिए इंसुलिन को तोड़ना है। हालाँकि, हाल के अध्ययनों से पता चला है कि इंसुलिन-डिग्रेडिंग एंजाइम न केवल चयापचय भूमिका निभाता है, बल्कि मस्तिष्क में न्यूरॉन्स की वृद्धि और मरम्मत को भी सीधे प्रभावित करता है, और स्मृति बनाए रखने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।

कई अध्ययनों से पता चला है कि इंसुलिन-डिग्रेडिंग एंजाइम का स्तर जितना अधिक होगा, याददाश्त उतनी ही बेहतर होगी। ऐसा इसलिए है क्योंकि इंसुलिन-डिग्रेडिंग एंजाइम न्यूरॉन्स की वृद्धि और मरम्मत को बढ़ावा दे सकते हैं, जिससे मस्तिष्क की सीखने और स्मृति क्षमता में सुधार होता है। इसके अलावा, इंसुलिन-डिग्रेडिंग एंजाइम भी न्यूरॉन्स के बीच संबंध को बढ़ावा दे सकते हैं, जिससे स्मृति के जुड़ाव और अवधारण में वृद्धि होती है।

स्मृति में इंसुलिन-डिग्रेडिंग एंजाइमों की महत्वपूर्ण भूमिका का नैदानिक ​​​​चिकित्सा के क्षेत्र में व्यापक रूप से उपयोग किया गया है। शोधकर्ताओं ने पाया है कि इंसुलिन-डिग्रेडिंग एंजाइमों को अंदर लेने से न केवल याददाश्त में सुधार किया जा सकता है, बल्कि संज्ञानात्मक क्षमता और अवसादग्रस्त लक्षणों में भी सुधार किया जा सकता है।

संक्षेप में, इंसुलिन-डिग्रेडिंग एंजाइमों और स्मृति के बीच संबंध एक बहुत ही महत्वपूर्ण क्षेत्र है, जो हमें स्मृति के जैविक तंत्र का अध्ययन करने के लिए मूल्यवान सुराग प्रदान करता है। भविष्य के शोध इंसुलिन-डिग्रेडिंग एंजाइमों के कार्य और भूमिका का और पता लगाएंगे, हमें स्मृति के गठन और भंडारण तंत्र को बेहतर ढंग से समझने में मदद करेंगे, और मानव मस्तिष्क की सीखने और स्मृति क्षमता में सुधार के लिए बेहतर आधार प्रदान करेंगे। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टैंच मेमोरी में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टैंच न्यूरोट्रांसमीटर के संतुलन को भी नियंत्रित कर सकता है, जैसे एसिटाइलकोलाइन और विकास कारकों के स्तर को बढ़ाना, जो स्मृति और सीखने के लिए बहुत महत्वपूर्ण हैं। इसके अलावा, सिस्टैंच रक्त प्रवाह में भी सुधार कर सकता है और ऑक्सीजन वितरण को बढ़ावा दे सकता है, जो यह सुनिश्चित कर सकता है कि मस्तिष्क को पर्याप्त पोषण और ऊर्जा प्राप्त हो, जिससे मस्तिष्क की जीवन शक्ति और सहनशक्ति में सुधार हो।

अपनी याददाश्त बेहतर करने के तरीके जानें पर क्लिक करें

फ्री टेसा ने Ide की अभिव्यक्ति में उल्लेखनीय रूप से वृद्धि की है। और बी). न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में एम2 माइक्रोग्लिया एंजाइमैटिकडिग्रेडेशन या फागोसाइटोसिस के माध्यम से -अमाइलॉइड, -सिन्यूक्लिन और अन्य रोगजनक प्रोटीन को हटा सकता है, और डी-टेसा इन प्रक्रियाओं में शामिल प्रोटीन को अपग्रेड करता है (यानी आईडीई और एमएमपी9)।71-73

एडी और पीडी पैथोलॉजी में विचार अभिव्यक्ति को डाउनरेगुलेट किया गया है और इसे पीपीएआर एगोनिस्ट्स द्वारा अपग्रेड किया गया है, जो हमारे परिणामों के अनुरूप है।

71,72 कार्यात्मक रूप से, आईडीई स्तर में केवल {{2%)गुना वृद्धि से विवो में अमाइलॉइड संचय और न्यूरोनल मृत्यु में कमी देखी गई है।74,75 इसलिए, डी-टेसा द्वारा आईडीई में {{6%)गुना वृद्धि देखी गई है, और फ़्रीटेसा द्वारा Ide की 2-गुना वृद्धि विवो में चिकित्सीय रूप से प्रभावशाली हो सकती है।

डी-टेसा -अमाइलॉइड के फागोसाइटोसिस को बढ़ाता है

CD36 एक माइक्रोग्लियल स्केवेंजर रिसेप्टर है जो फागोसाइटोसिस और -अमाइलॉइड के क्षरण की सुविधा देता है। AD में इसके डाउनरेगुलेशन के परिणामस्वरूप -एमाइलॉइड का निष्कासन कम हो जाता है, लेकिन इसे PPAR सक्रियण द्वारा अपग्रेड किया जाता है।

डी-टेसा और फ्री टेसा दोनों ने एलपीएस-केवल उजागर कोशिकाओं की तुलना में सीडी36 अभिव्यक्ति स्तर में काफी वृद्धि की है (पी <{3%)। डी-टेसा और फ्री टेसा के लिए 01 बनाम पी <0.005 , क्रमशः), लेकिन डी-टेसा मुक्त टेसा की तुलना में बहुत अधिक प्रभावी था (क्रमशः 2. के मुकाबले गुना वृद्धि (2 के मुकाबले 9 गुना वृद्धि)। डी-टेसा और मुफ्त टेसा के लिए क्रमशः पी <0.0005) (चित्र 6सी) ).

हमारे परिणाम पियोग्लिटाज़ोन (एक अन्य पीपीएआर एगोनिस्ट) के साथ पिछले अध्ययनों के अनुरूप हैं, जिसमें पता चला है कि -अमाइलॉइड की बढ़ी हुई माइक्रोग्लियल फागोसाइटोसिस एक पीपीएआर और सीडी 36-निर्भर तंत्र के माध्यम से होती है।73

यह जांचने के लिए कि क्या डी-टेसा उपचार से सीडी36 का अपग्रेडेशन इन कोशिकाओं की बढ़ी हुई फैगोसाइटिक क्षमता से संबंधित है, हमने -एमाइलॉइड का एक कार्यात्मक फागोसाइटोसिस परख किया। 73

संक्षेप में, कोशिकाओं का इलाज करने के बाद जैसा कि हमने पिछले इन विट्रो परीक्षण में किया था, हमने दो घंटे के लिए कोशिकाओं पर फ्लोरोसेंट लेबल -एमिलॉइड1-42 लगाया, कोशिकाओं को धोया, और फिर -एमिलॉइड के सेलुलर अवशोषण की सीमा की जांच करने के लिए फ्लो-साइटोमेट्री का प्रदर्शन किया। डी-टेसा ने फागोसाइटोज्ड -अमाइलॉइड वाली कोशिकाओं के प्रतिशत और प्रति कोशिका आंतरिक रूप से -एमिलॉयड की औसत मात्रा दोनों में वृद्धि की (चित्र 7ए और बी)।

इसके विपरीत, मुक्त टेसा से -अमाइलॉइड के फागोसाइटोसिस में कोई सुधार नहीं हुआ। टेसा की तुलना में डी-टेसा के बेहतर प्रभाव संभवतः डेंड्रिमर संयुग्मन द्वारा सक्षम बेहतर सेलुलर आंतरिककरण के कारण हैं।

यह पिछले कार्य के अनुरूप है, जिसमें प्रदर्शित किया गया था कि 95% से अधिक बीवी2 कोशिकाओं को फ्लोरोसेंट लेबल वाले जी 4-पीएएमएएम-ओएच के साथ इलाज किया गया था, जिसमें तीस मिनट के भीतर डेंड्रिमर को आंतरिक किया गया था और कम से कम 24 घंटों तक डेंड्रिमर को आंतरिक करना जारी रखा था।76

इसी तरह, छोटे अणु मिनोसाइक्लिन को फ्लोरोसेंट-लेबल जी 4- पीएएमएएम-ओएच के साथ संयुग्मित करने से पता चला कि 99% बीवी2 कोशिकाओं ने 3 घंटे के भीतर फ्लोरोसेंट-लेबल वाले डेंड्रिमर-ड्रग संयुग्म को आंतरिक कर लिया था।26 उन्होंने यह भी दिखाया कि संयुग्म ने नाइट्रिकऑक्साइड के स्तर को कम कर दिया। हमारे परिणामों के अनुरूप, एलपीएस के साथ बीवी2 कोशिकाओं के इलाज के बाद मुफ्त दवा।

डी-टेसाफैगोसाइटोज्ड से उपचारित कोशिकाएं एलपीएस-उपचारित नियंत्रण कोशिकाओं (पी <{5}}.001) की तुलना में 1.{2}}गुना अधिक -अमाइलॉइड हैं, जो कि 2.5-गुना वृद्धि के बराबर है। यामानाका एट अल द्वारा रिपोर्ट किए गए पियोग्लिटाज़ोन के साथ इलाज किए गए चूहे के प्राथमिक माइक्रोग्लियाल कोशिकाओं द्वारा -अमाइलॉइड फागोसाइटोसिस। पिछले अध्ययन द्वारा -अमाइलॉइड फागोसाइटोसिस की थोड़ी अधिक सीमा या तो इसलिए हो सकती है क्योंकि उन्होंने एलपीएस के साथ अपनी कोशिकाओं का सह-उपचार नहीं किया जैसा कि हमने किया, या क्योंकि प्राथमिक माइक्रोग्लियाएक्सप्रेस पीपीएआर पर इस अध्ययन में उपयोग की गई BV2 कोशिकाओं की तुलना में उच्च स्तर।77

इस प्रकार, हमारे अध्ययन में इन विट्रो प्रयोगों के अनुमान से कम डी-टेसा की खुराक संभवतः विवो अध्ययन और मनुष्यों में प्रभावशाली हो सकती है, क्योंकि बीवी2 कोशिकाएं प्राथमिक माइक्रोग्लिया की तुलना में निम्न स्तर पर पीपीएआर व्यक्त करने के लिए जानी जाती हैं।77

माइक्रोग्लिया को कई न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में शामिल किया गया है, और बीबीबी ने कई दवाओं को रोका है जो माइक्रोग्लिया के फेनोटाइप को प्रो-इंफ्लेमेटरी, न्यूरोटॉक्सिक एम1 फेनोटाइप से एंटी-इंफ्लेमेटरी, न्यूरोप्रोटेक्टिव एम2 फेनोटाइप में मस्तिष्क में चिकित्सीय स्तर तक पहुंचने से रोक सकती हैं।5,6, 14,15

उदाहरण के लिए, दो पीपीएआर एगोनिस्ट, पियोग्लिटाज़ोन और रोसिग्लिटाज़ोन, प्रत्येक की माइक्रोग्लिया के फेनोटाइप को बदलने की उनकी क्षमता के कारण अल्जाइमर रोग के लिए चरण III नैदानिक ​​​​परीक्षणों के माध्यम से जांच की गई थी, लेकिन बीबीबी में खराब परिवहन के कारण संभवतः असफल रहे।13,14 इस प्रकार, नैदानिक ​​​​रुचि में बदलाव आया है न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में माइक्रोग्लिया का फेनोटाइप।

इस तरह के दृष्टिकोण के लिए प्रतिक्रिया को प्रेरित करने के लिए पर्याप्त स्तर पर माइक्रोग्लिया तक दवा की डिलीवरी की आवश्यकता होती है। इस दिशा में, जी 4-ओएच-पीएएमएएम डेंड्रिमर्स को प्रणालीगत इंजेक्शन के बाद कई पशु मॉडलों में माइक्रोग्लिया तक दवा पहुंचाने के लिए दिखाया गया है, और परिणामस्वरूप, वर्तमान में सीसीटीएलडी (एनसीटी03500627) और गंभीर सीओवीआईडी ​​​​के उपचार के लिए नैदानिक ​​​​परीक्षणों में मूल्यांकन किया जा रहा है। -19 संबंधित सूजन (एनसीटी04458298).18-28

माइक्रोग्लिया में दवा पहुंचाने की क्षमता के साथ माइक्रोग्लियल फेनोटाइप में बदलाव के लाभकारी प्रभावों को संयोजित करने के लिए, हमने टेसाग्लिटाज़र (एक पीपीएआर / डुअल एगोनिस्ट) को जी 4-ओएच-पीएएमएएम डेंड्रिमर (चित्र 1-3) में संयुग्मित किया। हमने प्रदर्शित किया कि डी-टेसा एम1 माइक्रोग्लिया के फेनोटाइप को एम2 फेनोटाइप (चित्र 4 और 5) में बदलने में सक्षम है, जिसके परिणामस्वरूप हानिकारक प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के स्राव में कमी आती है।

इसके अलावा, हमने दिखाया कि डी-टेसा के साथ इलाज किए गए माइक्रोग्लिया एंजाइमों की अभिव्यक्ति को बढ़ाते हैं जो पैथोलॉजिकल प्रोटीन जैसे -सिन्यूक्लिन और -माइलॉइड को ख़राब करते हैं, साथ ही एक कार्यात्मक परख में -एमाइलॉइड के फागोसाइटोसिस को बढ़ाते हैं (चित्र 6 और 7)।

यद्यपि हम बीबीबी को बायपास करने और माइक्रोग्लिया में जमा होने के लिए डी-टेसा की क्षमता को प्रदर्शित करने वाला डेटा प्रस्तुत नहीं करते हैं, हमने पहले दिखाया है कि जी 4-ओएच-पीएएमएएम दवा समान दवा लोडिंग, आकार और ज़ेटा क्षमता के साथ संयुग्मित होती है जो इससे गुजरने में सक्षम है बिगड़ा हुआ बीबीबी और अंतःशिरा प्रशासन के बाद इनमाइक्रोग्लिया जमा होना।26,36,52

ये परिणाम कई न्यूरोलॉजिकल रोगों के उपचार के लिए डी-टेसा के आगे के विकास का समर्थन करते हैं। जबकि हम इस पेपर में अल्जाइमर और पार्किंसंस रोगों पर ध्यान केंद्रित करते हैं, डी-टेसा में कई न्यूरोलॉजिकल विकारों में नैदानिक ​​​​अनुवाद की क्षमता है। कई न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों की विकृति में माइक्रोग्लिया की समान भूमिका के कारण, पीपीएआर एगोनिस्ट पियोग्लिटाज़ोन की भी जांच की गई थी या वर्तमान में पार्किंसंस रोग, 78 एएलएस, 79 एड्रेनोमायेलोन्यूरोपैथी (एनसीटी03864523), मल्टीपल स्केलेरोसिस (एनसीटी03109288), और हेमेटोमा के लिए चरण II नैदानिक ​​​​परीक्षणों में जांच की जा रही है। इंट्रासेरेब्रल रक्तस्राव में समाधान (NCT00827892)।

यदि बीबीबी में पियोग्लिटाज़ोन की खराब डिलीवरी के कारण ये नैदानिक ​​​​परीक्षण भी विफल हो जाते हैं, तो डी-टेसा इस डिलीवरी बाधा को दूर कर सकता है और इन बीमारियों के रोगियों का इलाज कर सकता है।

अन्य समूहों ने मैक्रोफेज तक पीपीएआर एगोनिस्ट की डिलीवरी को बेहतर बनाने के लिए नैनोकणों का उपयोग किया है, लेकिन उन्होंने इन एगोनिस्ट को माइक्रोग्लिया तक पहुंचाने का प्रयास नहीं किया है। ओसिंस्की और अन्य ने प्रदर्शित किया कि लेप्टिन की कमी वाले मोटापे वाले पुरुष मॉडल में टेसा-लोडेड लिपोसोम ज्यादातर आंत के सफेद वसा में मैक्रोफेज द्वारा ग्रहण किए गए थे।80

उन्होंने अतिरिक्त रूप से प्रदर्शित किया कि टेसा-लोडेड लिपोसोम्स ने एम1 मार्कर एमसीपी-1 की अभिव्यक्ति में कोई बदलाव नहीं किया, लेकिन एम2 मार्कर आरजी1 की अभिव्यक्ति में वृद्धि की, जबकि मुफ्त टेसा के साथ उपचार से एम1 मैक्रोफेज की कुल संख्या और एमसीपी{66 की अभिव्यक्ति में कमी आई। }}, और Arg1 की अभिव्यक्ति में वृद्धि नहीं हुई।

नकाशिरो एट अल. एथेरोस्क्लेरोसिस के संदर्भ में मैक्रोफेज तक पियोग्लिटाज़ोन (एक पीपीएआर एगोनिस्ट) पहुंचाने के लिए पॉली (लैक्टिक-को-ग्लाइकोलिक-एसिड) (पीएलजीए) नैनोकणों का उपयोग किया गया।81

विवो में, उन्होंने प्रदर्शित किया कि पीएलजीए-पियोग्लिटाज़ोन ने रक्त में प्रतिरक्षा कोशिकाओं के स्तर को कम कर दिया है। प्राथमिक अस्थि मज्जा-व्युत्पन्न मैक्रोफेज का एलपीएस और इंटरफेरॉन- के साथ इलाज किया गया, उन्होंने पाया कि पीएलजीए-पियोग्लिटाज़ोन ने आईएल -4 और आईएल -10 (एम 2 मार्कर) में वृद्धि की और आईएल -6 या टीएनएफ स्तर में कमी नहीं की।

उनके निष्कर्ष हमारे जैसे ही हैं; नैनोकण-पीपीएआर एगोनिस्ट उपचार द्वारा एम2 मार्करों में वृद्धि हुई, जबकि आईएल-6और टीएनएफ-स्तर में कमी नहीं आई। डि मैस्कोलो एट अल। रोसिग्लिटाज़ोन (एक अन्य पीपीएआर एगोनिस्ट) प्रदान करने के लिए पीएलजीए-पॉलीविनाइल अल्कोहल नैनोकणों का उपयोग किया गया।82

इन विट्रो में उन्होंने दिखाया कि उनके नैनोपार्टिकल-ड्रग कॉम्प्लेक्स ने अस्थि मज्जा-व्युत्पन्न मैक्रोफेज में iNOS, TNF-, और IL -1 अभिव्यक्ति को कम कर दिया है। उन्होंने एलपीएस के साथ उत्तेजित करने से पहले नैनोकण दवा के साथ अपनी कोशिकाओं का इलाज किया, जबकि हमने डी-टेसा के साथ इलाज करने से पहले एलपीएस के साथ कोशिकाओं का इलाज किया, जो एक कारण हो सकता है कि हमने टीएनएफ- और आईएल में कमी नहीं देखी। iNOS अभिव्यक्ति में कमी.

निष्कर्ष

वर्तमान में कई न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के लिए कोई विकृति-परिवर्तनकारी चिकित्सा नहीं है, और जैसे-जैसे जनसंख्या बढ़ती जा रही है, इन रोगों के इलाज की व्यापकता और लागत बढ़ती रहेगी, जिससे समाधान विकसित करने की तत्काल आवश्यकता पर प्रकाश डाला जाएगा। हाल ही में, प्रो-इंफ्लेमेटरी एम1 माइक्रोग्लिया कई न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों की विकृति में महत्वपूर्ण हैं।

इसके बाद, रक्त-मस्तिष्क बाधा के पार दवा पहुंचाने में सक्षम होने से जो माइक्रोग्लिया में 'एम1 से एम2' फेनोटाइप बदलाव को प्रेरित कर सकता है, इसमें कई बीमारियों, विशेष रूप से अल्जाइमर और पार्किंसंस रोग के लिए चिकित्सीय क्षमता होती है।

डी-टेसा को न्यूरोटॉक्सिक पदार्थों के माइक्रोग्लिया स्राव को कम करने के लिए प्रणालीगत प्रशासन के बाद माइक्रोग्लिया को 'एम 1 से एम 2' उत्प्रेरण दवा देने के लिए डिज़ाइन किया गया था, जबकि यह एक विरोधी भड़काऊ स्थिति को भी प्रेरित करता है जो मस्तिष्क में रोगजनक प्रोटीन के क्षरण और फागोसाइटोसिस को बढ़ाता है। हमने अत्यधिक कुशल क्लिक रसायन दृष्टिकोण का उपयोग करके डी-टेसा को सफलतापूर्वक संश्लेषित किया।

दवा एक एस्टरबॉन्ड के माध्यम से डेंड्रिमर से जुड़ी होती है जो लाइसोसोमल स्थितियों में इंट्रासेल्युलर रूप से क्लीव करने योग्य होती है, जिसमें लगभग 60% टेसा लाइसोसोमल स्थितियों के तहत पहले 48 घंटों में जारी किया जाता है।

डी-टेसा को इन विट्रो में एम1 से एम2ए/एम2बी/एम2सीफेनोटाइप शिफ्ट को प्रेरित करने में टेसा से बेहतर दिखाया गया, जिसके परिणामस्वरूप नाइट्रिक ऑक्साइड का स्राव कम हुआ, -सिन्यूक्लिन और -एमाइलॉइड डीग्रेडिंग एंजाइमों की अभिव्यक्ति में वृद्धि हुई, और -एमाइलॉइड के फागोसाइटोसिस में वृद्धि हुई।

इस प्रकार, डी-टेसा डेंड्रिमर के लाभकारी वितरण गुणों को टेसा के एम1 से एम2 स्विचिंग गुणों के साथ जोड़ता है। माइक्रोग्लिया की सामान्य भूमिका और एम1 से एम2 फेनोटाइप शिफ्ट को प्रेरित करने के सामान्य चिकित्सीय लाभ के कारण, डी-टेसा में रोग की प्रगति के सही चरण में प्रशासित होने पर कई न्यूरोलॉजिकल विकारों का इलाज करने की क्षमता होती है।

लेखक का योगदान

एलडी, एएस, केएल, आरएस, एसके और आरएमके ने प्रयोगों की संकल्पना की। एलडी, एएस और आरएस ने डेंड्रिमर-ड्रग संयुग्म का संश्लेषण और लक्षण वर्णन किया। एलडी, केएल और जेजे ने सेल प्रयोग किए। एलडी और के. एल. ने आँकड़े प्रस्तुत किये। एलडी और एएस ने पांडुलिपि लिखी, और सभी लेखकों ने पांडुलिपि का संपादन किया।

हितों का टकराव

आरएमके और एसके न्यूरोलॉजिकल रोगों में माइक्रोग्लिया को लक्षित डिलीवरी के लिए हाइड्रॉक्सिल-टर्मिनेटेड डेंड्रिमर का उपयोग करने के सह-आविष्कारक हैं, साथ ही इस पेपर में वर्णित डेंड्रिमर तकनीक से संबंधित पेटेंट भी हैं।

वे अश्वत्थ थेरेप्यूटिक्स, ऑर्फेरिस इंक., और रिनीसाइट इंक. के सह-संस्थापक हैं, जो प्लेटफॉर्म के नैदानिक ​​विकास का नेतृत्व करने वाली कंपनियां हैं। एसके और आरएमके अश्वत्थथेरेप्यूटिक्स इंक के बोर्ड सदस्य हैं। आरएस वर्तमान में अश्वत्थथेरेप्यूटिक्स में कार्यरत हैं और कंपनी में उनके शेयर हैं; कामआर. एस. ने इस पेपर के लिए प्रदर्शन अश्वत्थ में शामिल होने से पहले किया था। हितों के टकराव का प्रबंधन जॉन्सहॉपकिंस विश्वविद्यालय द्वारा किया जाता है।

स्वीकृतियाँ

हम इन विट्रो प्रयोगों की उपयोगी चर्चा के लिए एलिजाबेथ स्मिथ खौरी को धन्यवाद देना चाहते हैं। इस परियोजना को जॉन्सहॉपकिंस और एनआईसीएचडी (अनुदान संख्या HD076901) (RMK) से पैट्ज़ प्रतिष्ठित प्रोफेसरशिप एंडोमेंट द्वारा वित्त पोषित किया गया था। हम सोनी फ्लो साइटोमीटर तक पहुंच के लिए विज़न रिसर्च, माइक्रोस्कोप और कोर मॉड्यूल (अनुदान संख्या EY001865) के लिए विल्मर कोर ग्रांट को धन्यवाद देते हैं।

हम छवियों के उनके संग्रह (http://smart.servier.com/) के उपयोग के लिए सर्वर मेडिकल आर्ट्स को धन्यवाद देते हैं, जिसे क्रिएटिव कॉमन एट्रिब्यूशन 3 के तहत लाइसेंस प्राप्त है। जेनेरिक लाइसेंस, जिसे ग्राफिकल सार बनाने के लिए संशोधित किया गया था।

संदर्भ

1 सीएल गूच, ई. प्राचट, और एआर बोरेनस्टीन, संयुक्त राज्य अमेरिका में न्यूरोलॉजिकल रोग का बोझ: एक सारांश रिपोर्ट और कार्रवाई के लिए कॉल, एन। न्यूरोल., 2017, 81, 479-484।

2 जेएल कमिंग्स, टी. मोर्स्टोर्फ और के. झोंग, अल्जाइमर रोग दवा-विकास पाइपलाइन: कुछ उम्मीदवार, लगातार विफलताएं, अल्जाइमर रेस। वहाँ., 2014, 6, 37.

3 पी.-पी. लियू, वाई. झी, एक्स.-वाई. मेंग और जे.-एस. कांग, अल्जाइमर रोग के लिए परिकल्पनाओं और नैदानिक ​​परीक्षणों का इतिहास और प्रगति, सिग्नल ट्रांसडक्शन टारगेटेड थेर।, 2019, 4, 1-22।

4 सी. सोटो और एस. प्रित्ज़को, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में प्रोटीन मिसफॉल्डिंग, एकत्रीकरण, और गठनात्मक तनाव, नेट। न्यूरोसाइंस, 2018, 21, 1332-1340।

5 वीएच पेरी और सी. होम्स, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग में माइक्रोग्लिअल प्राइमिंग, नेट। रेव. न्यूरोल., 2014, 10, 217-224।

6 वाई. टैंग और डब्लू. ले, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में एम1 और एम2माइक्रोग्लिया की विभेदक भूमिकाएँ, मोल। न्यूरोबायोल.,2016, 53, 1181-1194।

7 मेगावाट साल्टर और बी. स्टीवंस, माइक्रोग्लिया मस्तिष्क रोग, नेट में केंद्रीय खिलाड़ी के रूप में उभरे हैं। मेड., 2017, 23, 1018-1027।

8 एस. क्रासेमैन, एट अल., द टीआरईएम2-एपीओई पाथवे ड्राइव्स द ट्रांसक्रिप्शनल फेनोटाइप ऑफ डिसफंक्शनल माइक्रोग्लिया इन न्यूरोडीजेनेरेटिव डिजीज, इम्युनिटी, 2017, 47, 566-581.ई9।

9 प्र. झाओ, एट अल., क्रोनिक माइल्ड स्ट्रेस माउस मॉडल में पियोग्लिटाज़ोन के एंटीडिप्रेसेंट जैसे प्रभाव पीपीएआर-माइक्रोग्लिअल एक्टिवेशनफेनोटाइप्स के मध्यस्थता परिवर्तन से जुड़े हैं, जे। न्यूरोइन्फ्लेमेशन, 2016, 13, 259।

10 एल. वेन, एट अल., पेरोक्सीसोम प्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर गामा-निर्भर तरीके में एम2फेनोटाइप में माइक्रोग्लिया का ध्रुवीकरण चूहों में दर्दनाक मस्तिष्क की चोट से प्रेरित एक्सोनल चोट को कम करता है, जे. न्यूरोट्रॉमा, 2018, 35, 2330-2340।

11 डब्ल्यू कै, एट अल., पेरोक्सीसोम प्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर (पीपीएआर): सीएनएस चोट और मरम्मत में एक मास्टर द्वारपाल, प्रोग। न्यूरोबायोल., 2018, 163-164, 27-58.12 बी. ब्रेकेडल, एट अल., ग्लिटाज़ोन का उपयोग पार्किंसंस रोग के कम जोखिम से जुड़ा हुआ है, मूव। डिसॉर्डर, 2017, 32, 1594-1599।

For more information:1950477648nn@gmail.com