सेरीन संशोधन-आधारित किडनी-लक्षित दवा वितरण प्रणाली का विकास Ⅱ

3. सेरीन संशोधन का उपयोग करके किडनी लक्ष्यीकरण प्रकार

औषधि वाहकों का विकास 3-1. सेरीन-संशोधित दवा वाहकों और उनके फार्माकोकाइनेटिक्स का संश्लेषण जैसा कि पिछले अध्याय में बताया गया है, इस पर कई रिपोर्टें आई हैंकिडनी-लक्षित डीडीएस, लेकिन उनमें आम तौर पर रासायनिक रूप से संशोधित पॉलिमर या पार्टिकुलेट दवाएं शामिल होती हैं। यकृत और प्लीहा में मौजूद रेटिकुलोएन्डोथेलियल सिस्टम (आरईएस) द्वारा वाहकों को विदेशी निकायों के रूप में पहचाना जाता है और उन अंगों में आसानी से पुनर्प्राप्त किया जाता है। दवा वाहकों का विकास जो कुशलतापूर्वक स्थानांतरित होते हैंगुर्देकठिन है, और विकास के कुछ ही सफल मामले सामने आए हैंकिडनी-लक्ष्यित डीडीएसउत्कृष्ट प्रभावकारिता और सुरक्षा के साथ।

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इन परिस्थितियों में, लेखकों ने हाल ही में सेर-संशोधित PAMAM (Ser-PAMAM) विकसित किया है जिसमें सेरीन (Ser), एक प्रकार का अमीनो एसिड, पॉलीएमिडोमाइन (PAMAM) डेंड्रिमर (G3) से जुड़ा होता है, जो एक नैनोड्रग वाहक है।

हमने पाया कि दवा अंतःशिरा प्रशासन के बाद चुनिंदा और अत्यधिक कुशलता से चूहों की किडनी में जमा हो जाती है। 12) चित्र 1ए डेंड्रिमर की संरचना को दर्शाता है। डेंड्रिमर एक शाखित संरचना वाले गोलाकार अणु होते हैं और आणविक केंद्र से एक सममित संरचना होती है। डेंड्रिमर में तीन तत्व होते हैं, ``कोर'', ``आंतरिक'', और ``सतह'', और डेंड्रिमर के आणविक गुण प्रत्येक तत्व के घटक और पीढ़ी (जी) द्वारा निर्धारित होते हैं। डेंड्रिमर्स के निम्नलिखित फायदे हैं: 1) आणविक आकार को सटीक रूप से नियंत्रित किया जा सकता है, 2) उनके पास कोई आणविक भार वितरण नहीं है और अत्यधिक समान हैं, और 3) सतह पर कई प्रतिक्रियाशील साइटें हैं, जिससे उन्हें रासायनिक रूप से संशोधित करना आसान हो जाता है। इसलिए, इसका उपयोग दवा वाहक के रूप में किए जाने की उम्मीद है। 13) दूसरी ओर, चूंकि सेर जीवित जीवों से प्राप्त एक घटक है और इसके भौतिक गुण सर्वविदित हैं, इसलिए इसे सुरक्षा और संश्लेषण में आसानी के मामले में पारंपरिक किडनी-लक्षित तत्वों से बेहतर माना जाता है।

जैसा कि चित्र 1 बी में दिखाया गया है, 111In लेबलिंग को सेर-पीएएमएएम पर लागू किया जाता है, जिसमें सेर और पीएएमएएम को 1-[बीआईएस (डाइमिथाइलैमिनो)मेथिलीन] -1एच-एंजोट्रियाज़ोलियम 3-ऑक्साइड हेक्साफ्लोरोफॉस्फेट का उपयोग करके जोड़ा जाता है। (एचबीटीयू)/1-हाइड्रॉक्सीबेंज़ोट्रायज़ोल (एचओबीटी)। जब चूहों को अंतःशिरा रूप से प्रशासित किया गया, तो सेर-पीएएमएएम की प्रशासित खुराक का 81.7% तेजी से गुर्दे में स्थानांतरित हो गया (चित्र 2डी)। 12) इसके अलावा, किडनी में सेर PAMAM का चयनात्मक वितरण निकट-अवरक्त फ्लोरोसेंट लेबलिंग का उपयोग करके IVIS छवियों और 111In लेबलिंग का उपयोग करके SPECT/CT छवियों में भी देखा गया था।

चित्र 1. सेरीन-संशोधन का उपयोग करके किडनी-लक्षित ड्रग कैरियर का विकास(ए) डेंड्रिमर्स की संरचना। (बी) सेर-पामम डेंड्रिमर का संश्लेषण। की अनुमति से पुन: प्रस्तुत किया गयाप्रोक. नेटल. अकाद. विज्ञान. यूएसए, 115 (41), 10511–10516 (2018).

(चित्र 3)। 12) दूसरी ओर, थ्रे PAMAM, जिसमें L-थ्रेओनीन (Thr), जो एक अमीनो एसिड है, जिसकी साइड चेन में एक हाइड्रॉक्सिल समूह होता है और इसमें एक अल्कोहलिक हाइड्रॉक्सिल समूह होता है, जो कि सेर की तरह PAMAM से बंधा होता है, को चुनिंदा रूप से स्थानांतरित किया गया था गुर्दे को; इसकी प्रवासन दर 34.9% थी, जो कि सेर-पामम की तुलना में कम थी। इसके अलावा, टायर PAMAM, जिसमें PAMAM L-टायरोसिन (Tyr) से बंधा होता है, जिसमें एक फेनोलिक हाइड्रॉक्सिल समूह होता है, जो असंशोधित PAMAM के समान ही लीवर और किडनी में जमा होता है, जिसके परिणामस्वरूप किडनी की कम चयनात्मकता होती है। (चित्र 2ए-सी)। 12) चूंकि सेर-पीएएमएएम ने उच्च वृक्क स्थानीयकरण और चयनात्मकता दिखाई, इसलिए सेर को आशाजनक माना गयाकिडनी लक्ष्यीकरण तत्व.

इसके बाद, लेखकों ने फ़्लोरेसिन आइसोथियोसाइनेट (एफआईटीसी)-लेबल वाले उत्पाद का उपयोग करके सेर-पीएएमएएम के इंट्रारेनल वितरण की जांच की। एफआईटीसी-लेबल वाले सेर-पीएएमएएम को चूहों को अंतःशिरा में प्रशासित किया गया था, और गुर्दे के ऊतक अनुभाग की छवियों को एक प्रतिदीप्ति माइक्रोस्कोप के तहत देखा गया था। एफआईटीसी से प्राप्त मजबूत प्रतिदीप्ति वृक्क नलिकाओं से देखी गई। चूंकि समीपस्थ वृक्क नलिका वृक्क कोशिका कार्सिनोमा और क्रोनिक रीनल विफलता की शुरुआत का स्थल है, इसलिए ऐसा माना जाता है कि सेर-पीएएमएएम ने एक इंट्रारेनल वितरण प्रदर्शित किया जो गुर्दे की बीमारी के इलाज के लिए फायदेमंद था। इसके अलावा, एलएलसी-पीके1 कोशिकाओं (पोर्सिन-व्युत्पन्न समीपस्थ ट्यूबलर एपिथेलियल सेल लाइन) का उपयोग करके विभिन्न अवरोधकों की उपस्थिति में सेर-पीएएमएएम के इंट्रासेल्युलर अवशोषण का मूल्यांकन करके, हमने गुर्दे में सेर-पीएएमएएम के अवशोषण के तंत्र की जांच की। यह भी पता चला कि मैक्रोपिनोसाइटोसिस और केवोले-निर्भर एंडोसाइटोसिस शामिल हैं। इसके अलावा, कोई महत्वपूर्ण नहींगुर्दे खराब5 दिनों के निरंतर प्रशासन के बाद देखा गया। 12).

चित्र 3.विवो मेंऔरपूर्व विवोनिकट इन्फ्रारेड प्रतिदीप्ति डाई-लेबल का इमेजिंगL-सेरीन [सेर-पामम (जी3)] डेंड्रिमर और पमाम (जी4) चूहों की पूंछ नस में अंतःशिरा इंजेक्शन के 60 मिनट बादफ़्लफ़्लोरेसेंस की तीव्रता (ए) पूरे चूहों और (बी) ऊतकों में देखी गई। (सी) एकल फोटॉन उत्सर्जन कंप्यूटेड टोमोग्राफी/कंप्यूटेड टोमोग्राफी (एसपीईसीटी/सीटी) इमेजिंग111चूहों की पूंछ नस में अंतःशिरा इंजेक्शन के 180 मिनट बाद इन-लेबल सेर-पीएएमएएम (जी3)। की अनुमति से पुन: प्रस्तुत किया गयाप्रोक. नेटल. अकाद. विज्ञान. यूएसए, 115(41), 10511-10516 (2018)। (रंगीन आकृति को ऑनलाइन संस्करण में एक्सेस किया जा सकता है)।

सेर-पीएएमएएम का उपयोग करके दवा वितरण के एक अनुप्रयोग उदाहरण के रूप में, लेखकों ने कैप्टोप्रिल (सीएपी), एक एंजियोटेंसिन परिवर्तित एंजाइम (एसीई) अवरोधक, और गुर्दे में एसीई निषेध प्रभाव के गुर्दे के लक्ष्यीकरण का भी प्रदर्शन किया है। . 12) अर्थात, जब हमने सेर-पामम-कैप बनाया जिसमें सीएपी एक लिंकर के माध्यम से सेर-पामम के अमीनो टर्मिनल से जुड़ा था और चूहों में सीएपी के फार्माकोकाइनेटिक्स का मूल्यांकन किया, तो हमने पाया कि सेर- वृक्क सीएपी एकाग्रता काफी अधिक थी PAMAM-CAP प्रशासन के बाद, यह दर्शाता है कि CAP को कुशलतापूर्वक स्थानांतरित कर दिया गया हैसेर-पामम का उपयोग करके किडनी (चित्र 4ए)।12) इसके अलावा, चित्र 4बी में वृक्क एसीई निरोधात्मक प्रभाव की जांच में, सेर-पीएएमएएम-सीएपी के प्रशासन के बाद वृक्क एसीई निरोधात्मक प्रभाव अकेले सीएपी के प्रशासन की तुलना में अधिक कायम था; सीएपी के किडनी लक्ष्यीकरण की उपयोगिता का प्रदर्शन किया गया। 12)

3-2. सेरीन-संशोधित दवा वाहकों का उपयोग करके एंटीऑक्सिडेंट के वृक्क लक्ष्यीकरण द्वारा वृक्क इस्किमिया-रीपरफ्यूजन चोट का दमन इसके अलावा, लेखकों ने यह भी प्रदर्शित किया है कि सेर-पीएएमएएम का उपयोग करके, एंटीऑक्सिडेंट सिस्टीन (Cys) गुर्दे को लक्षित करता है और वृक्क इस्किमिया-रीपरफ्यूजन चोट को दबाता है। 14) इस्केमिया-रीपरफ्यूजन के दौरान बड़ी मात्रा में सक्रिय ऑक्सीजन का उत्पादन होता है, जो ऊतक क्षति का कारण बनता है। इसलिए, इस्केमिया-रीपरफ्यूजन के दौरान किडनी में सक्रिय ऑक्सीजन को पहुंचाने वाले एंटीऑक्सिडेंट को कुशलतापूर्वक पहुंचाकर किडनी की क्षति को रोकना संभव है। उम्मीद है कि इसे दबा दिया जायेगा. 15) किडनी तक Cys को कुशलतापूर्वक पहुंचाने के लिए, लेखकों ने एक किडनी-टार्गेटिंग Cys (Ser-PAAMAM) विकसित किया, जिसमें PAMAM के टर्मिनल अमीनो समूह से बंधे Ser के 32 अणुओं के हिस्से को Cys से बदल दिया गया। -Cys) को संश्लेषित किया गया और गुर्दे में इसकी परिवहन क्षमता और एंटीऑक्सीडेंट क्षमता का मूल्यांकन किया गया। परिणामों से पता चला कि चूहों को अंतःशिरा प्रशासन के बाद 111In-Ser PAMAM-Cys को चुनिंदा रूप से Ser-PAMAM की तरह किडनी में स्थानांतरित किया गया था, और भले ही Ser संशोधन के हिस्से को दूसरे अमीनो एसिड से बदल दिया गया था, 111In-Ser PAMAM-Cys बरकरार रहा। यह स्पष्ट हो गया कि शरीर की किडनी को लक्षित करने की क्षमता बनी रही। चूहे की किडनी

इस्केमिया-रीपरफ्यूजन चोट मॉडल चूहों का उपयोग करते हुए अध्ययन में, प्लाज्मा क्रिएटिनिन और यूरिया नाइट्रोजन सांद्रता में वृद्धि होती है, जो संकेतक हैंगुर्दे खराब, Ser-PAMAM-Cys के प्रशासन द्वारा काफी हद तक दबाया जा सकता है। इसके अलावा, उसी अध्ययन में, हमने संवहनी कोशिका आसंजन अणु -1 (आईसीएएम -1) और अंतरकोशिकीय आसंजन अणु क्यूले -1 (वीसीएएम -1) जैसे आसंजन कारकों की जांच की। जो न्यूट्रोफिल सक्रियण में शामिल हैं, और नलिका क्षति के संकेतक हैं। न्यूट्रोफिल जिलेटिनेज-संबंधित लिपोकेलिन

(एनजीएएल) अभिव्यक्ति को सेर-पामम-सीआईएस के प्रशासन द्वारा दबा दिया गया था। 14)

3-3. शारीरिक रूप से सक्रिय गैसीय अणु, नाइट्रिक ऑक्साइड के वृक्क लक्ष्यीकरण द्वारा वृक्क इस्किमिया-रीपरफ्यूजन चोट का दमन। दूसरी ओर, नाइट्रिक ऑक्साइड (NO) एक शारीरिक रूप से हैसक्रिय गैसीय अणुविवो में उत्पादित एक वैसोडिलेटर है

यह एंटीप्लेटलेट जमावट और सूजन-रोधी प्रभाव जैसे बायोप्रोटेक्टिव प्रभाव के लिए जाना जाता है। जब जीवनशैली से संबंधित रोग जैसे उच्च रक्तचाप और मधुमेह होते हैं, या जब अंग क्षति होती है, तो शरीर में कोई उत्पादन कम नहीं होता है, और यह रोग की स्थिति की प्रगति से संबंधित है। इसलिए, शरीर के बाहर से दवा के रूप में NO का सेवन इन बीमारियों और विकारों के लिए एक प्रभावी उपचार है। इसके कानून बनने की उम्मीद है. 16) इस पृष्ठभूमि के खिलाफ, लेखकों ने एक किडनी-लक्ष्यित पॉलीमराइज़्ड NO डोनर विकसित किया जिसमें NO किडनी को NO को लक्षित करके किडनी रोगों का कुशलतापूर्वक इलाज करने के उद्देश्य से सेर-PAMAM से बंधा हुआ है, और इसके भौतिक गुणों की जांच की। हम इसके फार्माकोकाइनेटिक्स और रीनल इस्किमिया-रीपरफ्यूजन चोट को दबाने में इसकी उपयोगिता का मूल्यांकन कर रहे हैं। 17) दूसरे शब्दों में, एसएनओ-सेर-पीएएमएएम एक किडनी-लक्षित दवा वाहक है जिसमें एस-नाइट्रोसोथियोल (एसएनओ) होता है, जो सेर पीएएमएएम के टर्मिनल अमीनो समूह से जुड़ा हुआ है, जो विवो में एनओ जारी करता है।

संश्लेषित किया गया था. एसएनओ-सेर-पीएएमएएम ने प्लाज्मा में धीमी गति से एनओ रिलीज प्रदर्शित किया और रक्त परिसंचरण में अपेक्षाकृत स्थिर दिखाया गया। चूहों को 111In-SNO Ser-PAMAM के अंतःशिरा प्रशासन के बाद, 76% खुराक तेजी से गुर्दे में स्थानांतरित कर दी गई। SPECT/CT का उपयोग करके शरीर के वितरण की इमेजिंग छवियों से यह भी पता चला कि SNO-Ser-PAMAM केवल गुर्दे में वितरित किया गया था, यह दर्शाता है कि SNO-Ser-PAMAM उच्च प्रदर्शन करता हैगुर्दे की चयनात्मकता. रीनल इस्किमिया-रीपरफ्यूजन के कारण प्लाज्मा क्रिएटिनिन सांद्रता में वृद्धि को एसएनओ-सेर-पीएएमएएम के प्रशासन द्वारा काफी हद तक दबा दिया गया था। इसके अलावा, किडनी अनुभागों के हिस्टोलॉजिकल मूल्यांकन से पता चला है कि इस्केमिया-रीपरफ्यूजन के कारण होने वाली गुर्दे की ऊतक क्षति को एसएनओ-सेर-पीएएमएएम के प्रशासन द्वारा दबा दिया गया था। यह माना गया कि गुर्दे की चोट को कुशलतापूर्वक 17 द्वारा दबा दिया गया था)

4। निष्कर्ष

इस लेख में, हमने विकास की प्रवृत्तियों का परिचय दियाकिडनी-लक्षित डीडीएसऔर सेरीन संशोधन का उपयोग करके हमारी कुछ किडनी-लक्षित तकनीकें। लेखकों की किडनी लक्ष्यीकरण तकनीक एक अपेक्षाकृत सरल विधि है जो जीवित जीवों से प्राप्त एक प्रकार के अमीनो एसिड को संशोधित करती है, इसलिए यह विधि सुरक्षा, सरलता और बहुमुखी प्रतिभा के दृष्टिकोण से एक आकर्षक किडनी लक्ष्यीकरण डीडीएस तकनीक है। ऐसा माना जाता है और उम्मीद है कि इसे भविष्य में चिकित्सा देखभाल पर भी लागू किया जाएगा।

प्रतिक्रिया दें संदर्भ

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