संपादकीय: पेप्टाइड-आधारित टीकों के लिए अनुसंधान, विकास और नैदानिक ​​परीक्षण

चेचक के उन्मूलन से लेकर कोविड महामारी पर वैश्विक प्रतिक्रिया तक, 18वीं सदी से मनुष्यों और पशुओं में संक्रामक रोगों के खिलाफ लड़ाई में टीके आधारशिला रहे हैं (1)। हालाँकि, चेचक के टीके की तरह इस बीमारी को ख़त्म करने की संभावना नहीं है, लेकिन वे भारी सामाजिक और आर्थिक लाभ (2) के साथ, मृत्यु और अस्पताल में भर्ती होने से रोकने में बहुत प्रभावी साबित हुए हैं (2)। अब सूजन और कैंसर जैसी पुरानी बीमारियों के लिए चिकित्सीय टीकों के विकास के माध्यम से संक्रामक रोग को नियंत्रित करने में रोगनिरोधी टीकों की सफलता पर काफी शोध प्रयास किए जा रहे हैं। ये दृष्टिकोण सूजन संबंधी बीमारी और कैंसर के उपचार के लिए क्रमशः एपिटोप्स, सहायक और प्रतिरक्षा प्रणाली के प्रदर्शन के तरीके के विवेकपूर्ण विकल्प के माध्यम से प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को डाउन-रेगुलेटिंग या अप-रेगुलेटिंग पर आधारित हैं। हालाँकि ऐसे चिकित्सीय टीकों ने कुछ प्रारंभिक आशाएँ दिखाई हैं, लेकिन अभी तक कोई व्यावसायिक रूप से उपलब्ध उत्पाद उपलब्ध नहीं हैं।

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उपयोग में या विकास के तहत टीकों की छह श्रेणियां हैं: जीवित क्षीण टीके, निष्क्रिय टीके, सबयूनिट टीके, टॉक्सोइड टीके, वायरल वेक्टर-आधारित टीके, और न्यूक्लिक एसिड (डीएनए या आरएनए) टीके (3)। प्रत्येक मामले में, मानव उपयोग के लिए अनुमोदित टीकों के कई उदाहरण हैं। इन छह वर्गों में एंटीजेनिक पेलोड की डिलीवरी के विभिन्न तरीकों के बावजूद, उनका सामान्य लक्ष्य निम्नलिखित प्रकार की प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं में से एक या सभी को उत्तेजित करना है: 1) जन्मजात प्रतिरक्षा, 2) एंटीबॉडी (ह्यूमोरल) प्रतिरक्षा, और 3) टी सेल रोग प्रतिरोधक क्षमता।

पेप्टाइड-आधारित टीके एक विशेष प्रकार के सबयूनिट वैक्सीन होते हैं, जो आम तौर पर रासायनिक संश्लेषण द्वारा उत्पादित एकल एपिटोप्स को शामिल करने वाले छोटे अनुक्रमों पर ध्यान केंद्रित करते हैं। पेप्टाइड टीकों के कई फायदे हैं जिनमें बेहतर-परिभाषित और अधिक विशिष्ट प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं शामिल हैं; एक अच्छी सुरक्षा प्रोफ़ाइल; सरल निर्माण और अपेक्षाकृत तेज़ दवा विकास (4)। इसके अलावा, पेप्टाइड टीकों के अनुक्रम को न्यूक्लिक एसिड में परिवर्तित किया जा सकता है, इसलिए उन्हें आसानी से न्यूक्लिक टीकों या वेक्टर-आधारित टीकों में बदल दिया जाता है। पेप्टाइड टीकों को औद्योगिक निर्माण के लिए अधिक प्रभावी और उपयुक्त बनाने के लिए, एकल एपिटोप और रासायनिक संश्लेषण से परे पेप्टाइड-आधारित टीकों के नए रूप प्रस्तावित हैं, उदाहरण के लिए, सिंथेटिक लंबे पेप्टाइड टीके और पुनः संयोजक ओवरलैपिंग पेप्टाइड टीके (5-7)।

फ्रंटियर्स इन इम्यूनोलॉजी के लिए "पेप्टाइड-आधारित टीकों के लिए अनुसंधान, विकास और नैदानिक ​​परीक्षण" शीर्षक वाले ग्यारह लेखों के इस संग्रह में हम एपिटोप चयन और टीका डिजाइन, संयुग्मन विधियों और सहायक, एंटीबॉडी और के बीच संतुलन सहित पेप्टाइड टीका विकास के प्रमुख पहलुओं को शामिल करते हैं। टी सेल प्रतिरक्षा, और नैदानिक ​​​​परीक्षणों का डिज़ाइन।

पेप्टाइड टीकों का डिज़ाइन और एपिटोप्स का उपयोग

पेप्टाइड टीकों के डिजाइन के लिए मुख्य प्रारंभिक बिंदु उन एपिटोप्स का चयन है जो ह्यूमरल और/या टी-सेल प्रतिरक्षा को उत्तेजित करते हैं। एपिटोप्स की पहचान करने के कई तरीके हैं।

ओवरलैपिंग सिंथेटिक पेप्टाइड्स

जियांग एट अल. स्क्रीनिंग के लिए लाइब्रेरी के रूप में लक्ष्य अनुक्रम को कवर करने वाले ओवरलैपिंग सिंथेटिक पेप्टाइड्स का उपयोग किया जाता है। इस मामले में, उन्होंने SARS-CoV -2 रिसेप्टर बाइंडिंग डोमेन (RBD)-प्रतिरक्षित सूअरों या चूहों से एंटीसेरा प्राप्त किया। बी सेल एपिटोप्स ले जाने वालों की पहचान करने के लिए एंटीसेरा को आरबीडी को कवर करने वाले ओवरलैपिंग पेप्टाइड्स के साथ ऊष्मायन किया गया था। लेखकों ने तब दिखाया कि ये पेप्टाइड्स अपने आप में इम्युनोजेनिक थे और निष्क्रिय एंटीबॉडी को उत्तेजित करने में सक्षम थे। हालाँकि, इस ओवरलैपिंग पेप्टाइड दृष्टिकोण के उपयोग में एक स्पष्ट चेतावनी यह है कि इसमें गैर-अनुक्रमिक गठनात्मक एपिटोप्स छूट जाएंगे जो लक्ष्यों को बेअसर करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकते हैं (8)।

कंप्यूटर एल्गोरिथम/डेटाबेस

कंप्यूटर सॉफ्टवेयर द्वारा एपिटोप्स की भविष्यवाणी की जा सकती है। गोंग एट अल. इम्यून एपिटोप डेटाबेस (IEDB, https:// www.iedb.org/) से उनके संभावित HLA-DR1 प्रतिबंधित, टीबी-लक्षित टी सेल एपिटोप्स को चुना, जिसे उन्होंने ELISPOT परख का उपयोग करके मान्य किया। एकत्रित पेप्टाइड्स को वैक्सीन के रूप में उपयोग करने के बजाय, उन्होंने एक पुनः संयोजक पॉली-एपिटोप का उत्पादन किया जिसमें प्रासंगिक पेप्टाइड्स को एक लचीले लिंकर (जीजीजीजीएस) के माध्यम से जोड़ा गया था। मानवकृत चूहों में, पॉली-एपिटोप वैक्सीन ने मजबूत सेलुलर प्रतिरक्षा उत्पन्न की जिसने चूहों को टीबी संक्रमण से बचाया। इस तरह से एपिटोप्स को जोड़ने का स्पष्ट लाभ (पूल किए गए पेप्टाइड्स के उपयोग पर) यह है कि केवल एक ही उत्पाद है, जो निर्माण और नियामक अनुपालन के दौरान गुणवत्ता नियंत्रण को बहुत सरल बनाता है।

निओएंटिजेन्स: अनुक्रमण प्लस कंप्यूटर एल्गोरिदम

कैंसर चिकित्सीय टीके ट्यूमर-विशिष्ट नियोएंटीजन की पहचान पर निर्भर करते हैं जिन्हें पेप्टाइड-आधारित टीकों से लक्षित किया जा सकता है। चेन एट अल. वैयक्तिकृत पेप्टाइड टीकों को डिजाइन करने के लिए जैव सूचना विज्ञान और एपिटोप भविष्यवाणी एल्गोरिदम के साथ संयुक्त अगली पीढ़ी अनुक्रमण (एनजीएस)। इस तरह से डिज़ाइन किए गए टीकों का परीक्षण अग्नाशय के कैंसर के सात रोगियों में आशाजनक परिणामों के साथ किया गया है (नीचे नैदानिक ​​​​अध्ययन अनुभाग देखें)।

संसाधित रोगज़नक़

डी'हेसेलेर एट अल द्वारा एक उपन्यास एपिटोप मैपिंग दृष्टिकोण का वर्णन किया गया है। लेखकों ने उन चूहों से एंटीसेरा प्राप्त किया जिन्हें रोगज़नक़ से प्रतिरक्षित किया गया था। एंटीसेरा को मोतियों में संयुग्मित किया गया था जिन्हें पेप्टाइड लाइब्रेरी के रूप में ट्रिप्सिनाइज्ड रोगज़नक़ के साथ जोड़ा गया था। मोतियों द्वारा बनाए गए पेप्टाइड्स को बाद में बड़े पैमाने पर स्पेक्ट्रोस्कोपी द्वारा साफ किया गया और पहचाना गया। उन्होंने इस तरह से पहचाने गए दो जीवाणु रोगजनकों (फ्रांसिसेला टुलारेन्सिस और बर्कहोल्डरिया स्यूडोमैलेली) के लिए एपिटोप्स को मान्य किया और दिखाया कि वे इम्युनोजेनिक थे। दिलचस्प बात यह है कि उन्होंने अपने दृष्टिकोण की तुलना कंप्यूटर-आधारित एपिटोप मैपिंग से की और पाया कि यह प्रयोगात्मक रूप से मान्य एपिटोप की पहचान करने में अधिक प्रभावी था, भले ही कुछ कंप्यूटर द्वारा चुने गए एपिटोप ने इन-सिलिको स्कोर अधिक दिया। हालाँकि, दृष्टिकोण की एक आवश्यक सीमा यह है कि यह उन एपिटोप्स को मिस कर देगा जो ट्राइप्टिक क्लीवेज साइट को ले जाते हैं।

पुनः संयोजक ओवरलैपिंग पेप्टाइड्स

झांग एट अल. टी सेल उत्तेजक एजेंट के रूप में मानव पैपिलोमावायरस (एचपीवी) प्रकार 16 ई7 (आरओपी-एचपीवी16-ई7) से पुनः संयोजक ओवरलैपिंग पेप्टाइड्स (आरओपी) का उपयोग किया जाता है। ओवरलैपिंग पेप्टाइड्स सीमा समस्या से बचते हैं और इसलिए इसमें विभिन्न एमएचसी फेनोटाइप के लिए सभी संभावित टी-सेल एपिटोप शामिल होने चाहिए। परिणामस्वरूप, वे व्यापक टी-सेल प्रतिरक्षा को उत्तेजित करते हैं। चूंकि आरओपी को ई.कोली में एकल प्रोटीन उत्पाद के रूप में बनाया जाता है, वे एक सीधी निर्माण प्रक्रिया से लाभान्वित होते हैं और प्रीक्लिनिकल विकास से नियामक अनुमोदन तक तुलनात्मक रूप से सरल मार्ग प्रदान करते हैं।

पेप्टाइड टीकों का संयोजन और सहायक

बी कोशिकाओं, सीडी4 प्लस और सीडी8 प्लस टी कोशिकाओं को उत्तेजित करने में सक्षम एपिटोप्स के अलावा, पेप्टाइड टीकों को जन्मजात प्रतिरक्षा को उत्तेजित करने के लिए मजबूत सहायक की आवश्यकता होती है। रॉसी एट अल. एचपीवी या ओवलब्यूमिन (ओवीए) टी सेल एपिटोप्स ले जाने वाले सेल-पेनेट्रेटिंग पेप्टाइड पर आधारित टीकों के परिणामों का वर्णन करें, जो एक शक्तिशाली जन्मजात सूजन प्रतिक्रिया प्राप्त करने के लिए एक सहायक के रूप में इंटरफेरॉन-गामा जीन एगोनिस्ट (एसटीएनजीए) के उत्तेजक के साथ संयुक्त होते हैं। इस रणनीति ने Treg प्रतिक्रिया को रोकते हुए CD8 प्लस और Th1 CD4 प्लस T सेल प्रतिक्रियाओं को उत्तेजित किया। यह टीका टीसी-1 ट्यूमर से संक्रमित चूहों में जीवित रहने की अवधि बढ़ाने में प्रभावी था।

कैल्ज़ास एट अल. एक वैक्सीन फॉर्मूलेशन का वर्णन करें जिसमें इन्फ्लूएंजा वायरस से कमजोर लेकिन संरक्षित एंटीजन शामिल हैं जो श्वसन सिंकिटियल वायरस से जुड़े नैनोरिंग के साथ संयुक्त हैं। यह 'नैनोरिंग' जन्मजात प्रतिरक्षा को उत्तेजित करता है - संभवतः टीएलआर5 के माध्यम से। टीका म्यूकोसल मार्ग के माध्यम से दिया जाता है और मजबूत हास्य और सेलुलर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को प्रेरित करता है। टीके ने चूहों (लेकिन मुर्गियों को नहीं) को वायरल चुनौतियों से बचाया।

पेप्टाइड टीकों का नैदानिक ​​अध्ययन

उपरोक्त तीन लेखों में नैदानिक ​​अध्ययन शामिल थे। इनमें से दो ने एचपीवी संक्रमण को संबोधित किया और दोनों ही रिकवरी और वायरल क्लीयरेंस में टी सेल प्रतिरक्षा के महत्व को दर्शाते हैं। शिबाता एट अल. उनके पेप्टाइड वैक्सीन (पेपकैन) के चरण I नैदानिक ​​परीक्षण से उभरे एक मामले का विस्तार से वर्णन करें। जिस मरीज को उच्च श्रेणी का सर्वाइकल स्क्वैमस इंट्रापीथेलियल घाव था, उसे 4-सप्ताह के अंतराल पर पेप्टाइड वैक्सीन की चार खुराकें मिलीं। जबकि Treg और Th2 साइटोकिन का स्तर अपरिवर्तित रहा, Th1 साइटोकिन का स्तर काफी बढ़ गया था। बारह सप्ताह (अनुवर्ती कार्रवाई के अंत) में, अंतःउपकला घाव पूरी तरह से गायब हो गया था, संभवतः इस बढ़ी हुई टी-सेल प्रतिक्रिया के कारण। इसके अलावा, एकल-कोशिका अनुक्रमण का उपयोग करते हुए, लेखकों ने विशिष्ट सीडी 3 प्लस टी सेल क्लोनल विस्तार को व्यवस्थित रूप से और घाव स्थल पर दिखाया।

दूसरे एचपीवी-संबंधित क्लिनिकल कॉहोर्ट अध्ययन में, झांग एट अल। 12 महीनों तक 131 एचपीवी संक्रमित मरीजों का निरीक्षण किया और पाया कि वायरल क्लीयरेंस के लिए एचपीवी-विशिष्ट टी-सेल प्रतिरक्षा महत्वपूर्ण है।

अंतिम नैदानिक ​​परीक्षण रिपोर्ट में, चेन एट अल। सात अग्नाशय कैंसर रोगियों में एक नियोएंटीजन-आधारित टीके की सुरक्षा और प्रतिरक्षाजन्यता की जांच की गई। लेखकों ने दिखाया कि टीका सुरक्षित था और सीडी4 प्लस और सीडी8 प्लस टी सेल प्रतिक्रियाओं को प्रेरित करता था। प्रतिक्रियाशील टी सेल क्लोन के महत्वपूर्ण विस्तार को प्रदर्शित करने वाला एक रोगी 21 महीने तक जीवित रहा, जो रोग के इस चरण वाले रोगियों के लिए अपेक्षित 6-महीने के औसत से काफी अधिक है।

निष्कर्ष

संक्रामक रोग के खिलाफ टीके अब तक कैंसर के खिलाफ टीकों की तुलना में कहीं अधिक सफल साबित हुए हैं, मूलतः क्योंकि रोगजनक गैर-स्वयं हैं और एक बहुत बड़ा प्रतिरक्षाविज्ञानी लक्ष्य प्रस्तुत करते हैं जो मजबूत जन्मजात, हास्य और सेलुलर प्रतिरक्षा को उत्तेजित करता है। बहरहाल, विदेशी रोगजनकों के अलावा अन्य एंटीजन की पहचान में महत्वपूर्ण प्रगति हुई है, उदाहरण के लिए, नियोएंटीजन और ट्यूमर से जुड़े एंटीजन (टीएए) जिनका उपयोग वैक्सीन प्रौद्योगिकी, विशेष रूप से पेप्टाइड टीकों का उपयोग करके किया जा सकता है। ये प्रगति, आईओ एजेंटों के नैदानिक ​​​​अनुप्रयोग में हाल के विकास के साथ, वैयक्तिकृत संयोजन उपचारों की संभावना प्रदान करती है जो कई कैंसर के उपचार में परिवर्तनकारी हो सकती हैं।

ध्यान दें कि इस शोध विषय पर एकत्र किए गए शोध लेख पेप्टाइड टीकों के डिजाइन पर काफी हद तक केंद्रित हैं। पेप्टाइड टीकों विशेषकर कैंसर पेप्टाइड टीकों पर सीमा परिप्रेक्ष्य के लिए, स्टीफेंस एट अल द्वारा समीक्षा लेख देखें।

लेखक का योगदान

एसजे, एमजी और एक्सएनएक्स ने इस लेख का मसौदा तैयार किया। सभी लेखकों ने लेख में योगदान दिया और प्रस्तुत संस्करण को मंजूरी दी।

वित्तपोषण

इनोवेट यूके फंड एसजे, अनुदान संख्या 104992 और 133783, और सीबीआई और ऑक्सफोर्ड वैकमेडिक्स यूके, लिमिटेड से अनुदान द्वारा एमजी को चीनी राष्ट्रीय प्राकृतिक विज्ञान फंडिंग कार्यक्रम (81771221, 81870967 और 82071384) द्वारा समर्थित किया जाता है। फंडर्स अध्ययन डिजाइन, संग्रह, विश्लेषण, डेटा की व्याख्या, इस लेख के लेखन, या इसे प्रकाशन के लिए प्रस्तुत करने के निर्णय में शामिल नहीं थे।

एक ऐसी स्थिति जिसमें सरकारी अधिकारी का निर्णय उसकी व्यक्तिगत रूचि से प्रभावित हो:

एसजे और एक्सएनएक्स ऑक्सफोर्ड वैकमेडिक्स यूके लिमिटेड के संस्थापक या सलाहकार हैं जो पेप्टाइड-आधारित टीके विकसित करते हैं।

शेष लेखक ने घोषणा की है कि अनुसंधान किसी भी व्यावसायिक या वित्तीय संबंधों के अभाव में आयोजित किया गया था जिसे हितों के संभावित टकराव के रूप में माना जा सकता है।

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