माइक्रोआरएनए को लक्षित करने के आधार पर अल्जाइमर रोग और पार्किंसंस रोग के लिए उभरते छोटे-अणु चिकित्सीय दृष्टिकोण

न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों की प्रगति में माइक्रोआरएनए की भूमिका: माइक्रोआरएनए (एमआईआरएनए) अंतर्जात, गैर-कोडिंग और लघु आरएनए न्यूक्लियोटाइड हैं जो 3′untranslated क्षेत्र (3′) पर लक्षित मैसेंजर आरएनए (एमआरएनए) के साथ बेस पेयरिंग के माध्यम से जीन अभिव्यक्ति को नियंत्रित करते हैं। यूटीआर)। इस प्रकार, miRNAs मैसेंजर RNAs (गेबर्ट और मैकरे, 2019) के निषेध या गिरावट में एक मौलिक भूमिका निभाते हैं। दो राइबोन्यूक्लाइजेस (RNase) III एंजाइम miRNAs के जैवजनन को नियंत्रित करते हैं; ड्रोसा और डिसर। बायोजेनेसिस में पहले चरण में ड्रोसा द्वारा सेल न्यूक्लियस में प्राथमिक miRNAs (pri-miRNAs) की दरार शामिल है, जो शॉर्ट स्टेम-लूप प्री-miRNAs के गठन की ओर जाता है। इसके बाद, इन प्री-miRNAs को साइटोप्लाज्म में ले जाया जाता है और आगे डिसर द्वारा संसाधित किया जाता है जिसके परिणामस्वरूप परिपक्व miRNAs (O'Brien et al., 2018) बनते हैं।

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कई बीमारियाँ miRNAs की असामान्य अभिव्यक्ति प्रदर्शित करती हैं, जैसे कि स्तन कैंसर, ल्यूकेमिया, हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा, और हृदय और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग। 2000 से अधिक miRNAs की पहचान न्यूरॉन्स को विभेदित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाने के लिए की गई है, जो विभिन्न न्यूरोनल प्रक्रियाओं में miRNAs की भागीदारी को उजागर करता है। साहित्य से पता चलता है कि miRNAs को विभिन्न मार्गों में फंसाया जाता है जो सीधे न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों की प्रगति में शामिल होते हैं (चित्र 1ए)। -सिन्यूक्लिन, एक प्रीसानेप्टिक प्रोटीन जो तंत्रिका संबंधी विकारों में फंसा हुआ है, एक आंतरिक रूप से अव्यवस्थित प्रोटीन है। पार्किंसंस रोग और अल्जाइमर रोग जैसे न्यूरोलॉजिकल विकारों के निदान के लिए -सिन्यूक्लिन का एकत्रीकरण अघुलनशील तंतुओं और लेवी निकायों को बनाने के लिए एक प्रमुख रोग संबंधी पहचान है। मानव न्यूरोब्लास्टोमा कोशिकाओं में -सिन्यूक्लिन के एकत्रीकरण को miR -16-1 द्वारा बढ़ावा दिया जाता है, जिसे miR -16-1 की क्षमता को हीट शॉक प्रोटीन 70 को कम करने के लिए जिम्मेदार ठहराया जाता है। हाल ही में, miR -153 की क्षमता नकारात्मक रूप से विनियमित करने के लिए -सिंक्यूक्लिन को पार्किंसोनियन चूहों (क्रेसट्टी एट अल।, 2019) में प्रदर्शित किया गया है।

इसके अलावा, पार्किंसंस रोग के रोगियों में miR -34b के निषेध ने मानव मस्तिष्क में -सिन्यूक्लिन की अभिव्यक्ति को बढ़ाया। ताऊ, एक सूक्ष्मनलिका से जुड़ा प्रोटीन, परिपक्व मानव मस्तिष्क में छह आइसोफोर्म में व्यक्त किया जाता है। असामान्य हाइपरफॉस्फोराइलेशन और परिपक्व तंतुओं में ताऊ का एकत्रीकरण अल्जाइमर रोग के साथ-साथ अन्य न्यूरोलॉजिकल विकारों में देखा जाता है, जिन्हें ताओपैथिस कहा जाता है। एमआईआर -212 और एमआईआर -132 के डाउनरेगुलेशन को अल्जाइमर रोग (चा एट अल।, 2019) के रोगियों के न्यूरलली व्युत्पन्न प्लाज्मा एक्सोसोम में पाया गया था। इन निष्कर्षों के आधार पर, कोशिकीय पुटिकाओं में miR212 और miR -132 के स्तर का मूल्यांकन अल्जाइमर रोग के लिए एक आशाजनक निदान उपकरण माना जाता है। कई रिपोर्टों ने माइटोकॉन्ड्रियल गतिकी में न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों और शिथिलता के बीच संबंध का प्रदर्शन किया है, जैसे माइटोकॉन्ड्रिया आकार में भिन्नता, परिवर्तित आकार, विखंडन-संलयन और माइटोकॉन्ड्रिया आंदोलन)। इस संदर्भ में, miR-27a को PTEN-प्रेरित पुटीय किनेज 1, माइटोकॉन्ड्रियल सेरीन/थ्रेओनीन किनेज की अभिव्यक्ति को दबाने की सूचना मिली है, जो माइटोफैगी में एक प्रमुख खिलाड़ी है। इस प्रकार, miR -27 क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया की ऑटोफैजिक निकासी को नियंत्रित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।

पीटीईएन प्रेरित पुटीय किनेज 1 में उत्परिवर्तन को ऑटोसोमल रिसेसिव पार्किंसंस रोग में एक प्रमुख योगदानकर्ता माना जाता है। इन पंक्तियों के साथ, miR -494 पार्किंसंस रोग प्रोटीन 7 की अभिव्यक्ति को कम करके माइटोकॉन्ड्रियल क्षति और ऑक्सीडेटिव तनाव-प्रेरित न्यूरोनल क्षति को प्रेरित करता है, -सिन्यूक्लिन (कैटनेसी एट अल।, 2020) के एकत्रीकरण का एक अवरोधक। इसके अलावा, उपन्यास miR -455- 3p ने माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन प्रोटीन की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करके और माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता (कुमार एट अल।, 2019) को विनियमित करके एमाइलॉइड एकत्रीकरण के खिलाफ सुरक्षात्मक गतिविधि का प्रदर्शन किया। पिछले वर्षों में, -secretase 1 (BACE1) ने अल्जाइमर रोग के लिए एक महत्वपूर्ण चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में ध्यान आकर्षित किया है। BACE -1, जिसे -साइट एमाइलॉइड प्रीकर्सर प्रोटीन क्लीविंग एंजाइम 1 के रूप में भी जाना जाता है, मानव मस्तिष्क में एमिलॉयड-पेप्टाइड्स के उत्पादन में शामिल प्रमुख स्राव है। एमिलॉयड सजीले टुकड़े बनाने के लिए इन पेप्टाइड्स के बाद के एकत्रीकरण और फाइब्रिलाइजेशन अल्जाइमर रोग की प्रमुख नैदानिक ​​विशेषताएं हैं।

इसके अतिरिक्त, साक्ष्य की कई पंक्तियों ने अमाइलॉइड-पेप्टाइड्स के छोटे ओलिगोमर्स की न्यूरोटॉक्सिसिटी का प्रदर्शन किया है। MiR -298 को हाल ही में मानव न्यूरोनल सेल कल्चर मॉडल में BACE1 के प्रतिकारक के रूप में पहचाना गया है, जो neurodegenerative रोगों (चोपड़ा एट अल।, 2020) के लिए miR298 की चिकित्सीय क्षमता का खुलासा करता है। इसके अलावा, BACE -1 की अभिव्यक्ति सीधे miR15b द्वारा नियंत्रित होती है, जो BACE1 mRNA 3′-UTR (गोंग एट अल।, 2017) को लक्षित करके कार्य करती है। ये निष्कर्ष बताते हैं कि एमआईआरएनए बीएसीई -1 के कार्य को नियंत्रित करने और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के रोगजनन में इसकी भूमिका को नियंत्रित करने में प्रमुख खिलाड़ी हैं।

MiRNAs को लक्षित करने के आधार पर neurodegenerative रोगों के लिए छोटे अणुओं का विकास:

छोटे अणुओं के साथ रोग पैदा करने वाले miRNAs को लक्षित करने से इन विट्रो के साथ-साथ विवो स्क्रीनिंग में आशाजनक परिणाम सामने आए हैं। इस प्रकार, संभावित miRNA बाध्यकारी क्षमता वाले छोटे अणुओं की पहचान और डिजाइन के लिए नई रणनीतियों के विकास की दिशा में काफी शोध प्रयास किए गए हैं। हालाँकि, miRNAs के छोटे अनुक्रमों ने शक्तिशाली छोटे-अणु बाइंडरों की पहचान को बाधित किया है और लंबे अनुक्रमों के साथ पूर्व-miRNAs को लक्षित करने की ओर ध्यान केंद्रित किया है। Inforna और Inforna 2.0 संरचित RNAs को लक्षित करने वाले छोटे अणुओं की पहचान करने के लिए विकसित किए गए उपकरण हैं। ये दृष्टिकोण आरएनए के खनन रूपांकनों (द्वितीयक संरचनाओं) पर आधारित हैं जो उनके अनुक्रमों पर आधारित हैं।

इन मोटिफ्स की तुलना ज्ञात आरएनए मोटिफ-छोटे अणु बाध्यकारी भागीदारों के डेटाबेस से की जाती है। Inforna तब डेटाबेस के साथ-साथ लक्ष्य RNA में रूपांकनों की रिपोर्ट करता है। Informa का उपयोग हाल ही में -सिन्यूक्लिन एक्सप्रेशन (झांग एट अल, 2020) के अवरोधक के रूप में यौगिक 1 (चित्र 1B) की पहचान में किया गया है। यौगिक 1 -सिन्यूक्लिन एमआरएनए 5' यूटीआर को लक्षित करता है और पॉलीसोम्स में लोड एसएनसीए एमआरएनए की मात्रा को कम करके ए-सिन्यूक्लिन के स्तर को कम करता है। हाल ही में, RIBOTACs (राइबोन्यूक्लिज़ टार्गेटिंग चिमेरस) छोटे अणुओं के एक नए वर्ग के रूप में विकसित हुआ है जो miRNAs और mRNAs (Dey और Jaffrey, 2019) सहित विविध RNA वर्गों को लक्षित कर सकता है। RIBOTACs का डिज़ाइन RNA-बाध्यकारी अणुओं को एक छोटे अणु से जोड़ने पर आधारित है जो RNA L, एक अव्यक्त राइबोन्यूक्लिज़ को सक्रिय करता है, जिसके परिणामस्वरूप लक्ष्य RNA का क्षरण होता है।

MiRNAs पर केंद्रित न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के लिए बहुलक्षित निर्देशित लिगैंड्स (MTDLs):

एमटीडीएल ऐसे लिगेंड हैं जिन्हें उनकी बहुमुखी विशेषता के कारण न्यूरोलॉजिकल विकारों की प्रगति में शामिल कई मार्गों में हस्तक्षेप करने के लिए डिज़ाइन किया गया है। न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के मॉडल में इन विट्रो और इन विवो प्रभावकारिता के साथ छोटे अणुओं की पहचान में एमटीएलडी की उल्लेखनीय सफलता के परिणामस्वरूप एमटीडीएल के डिजाइन के लिए नए उपकरणों के विकास में निरंतर प्रयास हुए हैं। इस संदर्भ में, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के लिए एमटीडीएल की पहचान के लिए एक उपन्यास रणनीति हाल ही में रिपोर्ट की गई थी, जो एसिटाइलकोलिनेस्टरेज़ के दोहरे निषेध और miRNAs (गैबर और ब्रोगी, 2020) के जैवजनन पर आधारित है। यौगिक 2 (चित्र 1बी), एसिटाइलकोलिनेस्टरेज़ का एक दोहरा अवरोधक और एमआईआर -15 बी का जैवजनन, डेडपेज़िल और एंटी-एमआईआर -15 की तुलना में एमाइलॉयड-बीटा प्रेरित साइटोटोक्सिसिटी से एसएच-एसवाई5वाई न्यूरोब्लास्टोमा कोशिकाओं की रक्षा करने में अधिक कुशल था। .

इसके अलावा, न्यूरोलॉजिकल विकारों (जैसे miRNA -146a) की प्रगति में फंसे miRNAs के ताऊ ऑलिगोमेराइजेशन और बायोजेनेसिस के दोहरे निषेध को MTDLs (Gabr और Barbault, 2020) के डिजाइन के लिए एक आशाजनक रणनीति के रूप में रिपोर्ट किया गया है। इस दृष्टिकोण के परिणाम ने यौगिक 3 (चित्र 1बी) प्रस्तुत किया जिसमें ताऊ एकत्रीकरण के अवरोधक miRNA146a एंटागोमिर और एमके -886 के लिए बेहतर न्यूरोप्रोटेक्टिव गतिविधि दिखाई गई। ये अध्ययन आगे बताते हैं कि एमआईआरएनए के जैवजनन के निषेध पर केंद्रित एमटीडीएल के डिजाइन ने मोनोलक्षित चिकित्सीय की तुलना में एक अधिमान्य चिकित्सीय प्रोफ़ाइल दिखाई है। इसलिए, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के विवो मॉडल का उपयोग करके इन दृष्टिकोणों के परिणाम की आगे की जांच भविष्य के अनुकूलन के लिए महत्वपूर्ण होगी

भविष्य की दिशाएं:

छोटे अणुओं की पहचान करने के लिए कुशल रणनीतियों का विकास जो चुनिंदा रूप से miRNAs को बांध सकते हैं, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में फंसे प्रोटीन की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करने की क्षमता पर उल्लेखनीय प्रभाव डालेंगे। ड्रोसा और डिसर के छोटे अणु अवरोधकों का बड़े पैमाने पर miRNAs के जैवजनन को बाधित करने के उपकरण के रूप में अध्ययन किया गया है। हालाँकि, डिसर और ड्रोसा के कई अवरोधक सेलुलर वातावरण में miRNA बाध्यकारी संबंध के साथ-साथ miRNA परिपक्वता को अवरुद्ध करने में असमर्थता प्रदर्शित करते हैं।

इन परिणामों को इन छोटे अणुओं के विशिष्ट लक्ष्यीकरण के साथ-साथ बाध्यकारी miRNAs में अन्य मैक्रोमोलेक्यूल्स के साथ उनकी प्रतिस्पर्धा के लिए जिम्मेदार ठहराया जाता है। इसलिए, miRNAs के चयनात्मक बंधन के लिए नए दृष्टिकोणों की स्थापना अत्यधिक वांछनीय है। काइनेटिक टारगेट गाइडेड सिंथेसिस (KTGS) एक टुकड़ा-आधारित ड्रग डिस्कवरी दृष्टिकोण है जिसमें एक जैविक लक्ष्य अपने बिडेंटेट लिगैंड्स को छोटे प्रतिक्रियाशील टुकड़ों के एक पूल से जोड़कर चुनता है।

केटीजीएस में, जैविक लक्ष्य संवर्धित प्रतिध्वनि समय के माध्यम से पूरक प्रतिक्रियाशील कार्यात्मक समूहों के साथ बिल्डिंग ब्लॉक्स के बीच सहसंयोजक बंधन गठन को तेज करता है। लक्ष्य से पृथक्करण के बाद, लिक्विड क्रोमैटोग्राफी-मास स्पेक्ट्रोमेट्री द्वारा मीडिया में केटीजीएस हिट का पता लगाया जा सकता है। MiRNAs के चुनिंदा बाइंडरों की पहचान के लिए एक संभावित मार्ग लक्ष्य miRNA के छोटे अणु बाइंडरों की पहचान करने के लिए KTGS का उपयोग करना होगा।

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