न्यूरोप्रोटेक्शन के अंतर्जात तंत्र: भाग 1 को बढ़ावा देना या न देना

अमूर्त:

न्यूरॉन्स की तरह पोस्टमाइटोटिक कोशिकाओं को जीवन भर जीवित रहना चाहिए। इस कारण से, जीव/कोशिकाएं स्व-मरम्मत तंत्र के साथ विकसित हुई हैं जो उन्हें लंबे समय तक जीवन जीने की अनुमति देती है।

न्यूरॉन्स बुनियादी इकाइयाँ हैं जो मानव मस्तिष्क का निर्माण करती हैं। वे विद्युत संकेतों के माध्यम से सूचना प्रसारित करते हैं और हमारी सोच और स्मृति को बाहरी दुनिया से जोड़ते हैं। स्मृति मनुष्य की धारणा, अनुभव और सोच के माध्यम से बाहरी जानकारी को संग्रहीत करने और याद करने की क्षमता को संदर्भित करती है और न्यूरॉन्स इस प्रक्रिया का एक महत्वपूर्ण हिस्सा हैं।

जैसे-जैसे लोगों की उम्र बढ़ती है, न्यूरॉन्स की संख्या और गतिविधि धीरे-धीरे कम हो जाती है, जो स्मृति के स्तर को प्रभावित करती है। इसलिए, हमें आशावादी दृष्टिकोण और स्वस्थ रहने की आदतों को बनाए रखते हुए न्यूरॉन्स और स्मृति के स्वास्थ्य को बढ़ावा देने की आवश्यकता है।

सबसे पहले, आशावादी रवैया बनाए रखना न्यूरोनल गतिविधि को बेहतर बनाने का एक प्रभावी तरीका है। एक आशावादी रवैया मस्तिष्क को डोपामाइन और कैटेकोलामाइन जैसे समान पदार्थों को जारी करने के लिए उत्तेजित कर सकता है, जिससे न्यूरोनल गतिविधि को बढ़ावा मिलता है और स्मृति स्तर में सुधार होता है।

दूसरे, न्यूरॉन्स के स्वास्थ्य के लिए स्वस्थ जीवन शैली बनाए रखना भी आवश्यक है। कुछ व्यायाम और व्यायाम रक्त परिसंचरण और ऑक्सीजन आपूर्ति को बढ़ावा दे सकते हैं, जो न्यूरॉन्स की गतिविधि और स्मृति स्तर को बेहतर बनाने में मदद करता है। इसके अलावा, खाने की अच्छी आदतें भी न्यूरॉन्स को पर्याप्त पोषण प्रदान कर सकती हैं और याददाश्त में सुधार को बढ़ावा दे सकती हैं।

संक्षेप में, न्यूरॉन्स और स्मृति के बीच संबंध अविभाज्य है। आशावादी दृष्टिकोण और स्वस्थ जीवन शैली बनाए रखना न्यूरोनल गतिविधि और स्मृति स्तर में सुधार के प्रभावी तरीके हैं। आइए अच्छी जीवनशैली बनाए रखें, आशावादी दृष्टिकोण रखें और एक साथ मिलकर एक खुशहाल, स्वस्थ और ऊर्जावान जीवन का निर्माण करें। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की जरूरत है। सिस्टैंच याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि यह एक पारंपरिक चीनी औषधीय सामग्री है जिसके कई अनूठे प्रभाव हैं, जिनमें से एक है याददाश्त में सुधार करना। सिस्टैंच का प्रभाव इसमें मौजूद विभिन्न सक्रिय तत्वों से आता है, जिसमें टैनिक एसिड, पॉलीसेकेराइड, फ्लेवोनोइड ग्लाइकोसाइड आदि शामिल हैं। ये तत्व कई तरह से मस्तिष्क स्वास्थ्य को बढ़ावा दे सकते हैं।

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पिछले वर्षों के दौरान न्यूरोप्रोटेक्टर्स की खोज वर्कफ़्लो ने पैथोफिजियोलॉजिकल तंत्र को अवरुद्ध करने पर ध्यान केंद्रित किया है जो न्यूरोडीजेनेरेशन में न्यूरोनल हानि का कारण बनता है।

दुर्भाग्य से, इन अध्ययनों में से केवल कुछ रणनीतियाँ न्यूरोडीजेनेरेशन को धीमा करने या रोकने में सक्षम थीं। यह प्रदर्शित करने वाले ठोस सबूत हैं कि जीवों/कोशिकाओं में अंतर्जात रूप से मौजूद स्व-उपचार तंत्र का समर्थन करना, जिसे आमतौर पर सेलुलर लचीलापन कहा जाता है, न्यूरॉन्स को हथियार दे सकता है और उनके स्व-उपचार को बढ़ावा दे सकता है।

हालाँकि इन तंत्रों को बढ़ाने पर अभी तक पर्याप्त ध्यान नहीं दिया गया है, लेकिन ये रास्ते न्यूरोनल मृत्यु को रोकने और न्यूरोडीजेनेरेशन में सुधार के लिए नए चिकित्सीय रास्ते खोलते हैं। यहां, हम सुरक्षा के मुख्य अंतर्जात तंत्रों पर प्रकाश डालते हैं और न्यूरोडीजेनेरेशन के दौरान न्यूरॉन अस्तित्व को बढ़ावा देने में उनकी भूमिका का वर्णन करते हैं।

कीवर्ड: ऑटोफैगी; सेलुलर लचीलापन; अंतर्जात तंत्र; न्यूरोप्रोटेक्शन; न्यूरोनलसर्वाइवल; प्रकट प्रोटीन प्रतिक्रिया.

1. न्यूरोडीजेनेरेटिव प्रक्रियाएं

विकसित देशों में बढ़ती जीवन प्रत्याशा के साथ, अल्जाइमर रोग (एडी), पार्किंसंस रोग (पीडी) या हंटिंगटन रोग (एचडी), या हमारे तंत्रिका तंत्र के प्रदर्शन में उम्र से संबंधित गिरावट जैसी न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों की आवृत्ति बढ़ने की संभावना है।

हालाँकि ऐसे कई सबूत हैं जो दर्शाते हैं कि इन विकृतियों में न्यूरोनल, ज्योतिषीय और माइक्रोग्लिअल घटक होते हैं, दैनिक कार्यों में गिरावट प्रगतिशील न्यूरोनल हानि के कारण होती है।

अपने कम टर्नओवर के कारण, न्यूरॉन्स पोस्टमाइटोटिक कोशिकाएं हैं जिन्हें जीवन भर जीवित रहना चाहिए। इस कारण से, उन्हें बाहरी और आंतरिक अपमान से निपटने के लिए शक्तिशाली आंतरिक सुरक्षात्मक मशीनरी की आवश्यकता होती है, जो उनके निधन का कारण बनेगी।

ये बाहरी/आंतरिक खतरे दर्दनाक चोटें या एक्साइटोटॉक्सिक यौगिक, प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां (आरओएस), प्रोटीन समुच्चय और अन्य जहरीले अणु हैं।

सौभाग्य से, कोशिकाओं में आंतरिक मशीनरी होती है जो लचीलापन तंत्र को सक्रिय करके या पुनर्जनन मार्गों को बढ़ावा देकर मृत्यु को रोकती है। जबकि युवा न्यूरॉन्स में ये स्व-उपचार सुरक्षात्मक तंत्र उचित रूप से कार्य करते हैं, उम्र बढ़ने से वे परेशान हो जाते हैं, जिससे न्यूरॉन्स असुरक्षित हो जाते हैं। उसी दिशा में, इन स्व-उपचार तंत्रों में शिथिलता को न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में भी वर्णित किया गया है।

पिछले दशकों के दौरान, नवीन और प्रभावी न्यूरोप्रोटेक्टिव उपचार प्राप्त करने में भारी प्रयास किए गए हैं।

हालाँकि, उनका उद्देश्य पैथोफिज़ियोलॉजिकल तंत्र को लक्षित करना है, जो अंततः न्यूरोनल निधन के त्वरण में बदल जाता है। इसलिए, एक प्रभावी न्यूरोप्रोटेक्टिव दृष्टिकोण प्राप्त करने के लिए न्यूरॉन्स के पास स्वाभाविक रूप से मौजूद तंत्र को बढ़ावा क्यों नहीं दिया जाता है?

यह सुरक्षात्मक नेटवर्क विभिन्न सेलुलर प्रक्रियाओं (यानी, अनफोल्डेड प्रोटीन रिस्पॉन्स (यूपीआर), ऑटोफैगी, आदि) के क्रॉसस्टॉक द्वारा संचालित होता है, लेकिन वे एक ही प्रक्रिया में परिवर्तित हो जाते हैं: सेल को तनाव के अनुकूल होने और जीवित रहने की अनुमति देते हैं [1-3] .

हाल ही में, हमने न्यूरोप्रोटेक्टेंट्स की खोज के लिए एक नए तर्क पर विचार किया है: यह समझें कि विपरीत फेनोटाइप, जीवित रहने या मृत्यु के साथ दो अलग-अलग तंत्रिका चोटों के बाद कौन से आणविक तंत्र न्यूरोसेंजेज होते हैं, जो स्वास्थ्य और न्यूरोडीजेनेरेशन/उम्र बढ़ने के साथ समानताएं साझा करते हैं। ऐसा करने के लिए, हमने दो विवो-आधारित परिधीय तंत्रिका चोट मॉडल का उपयोग किया जो सुरक्षा के अंतर्जात तंत्र की कार्यक्षमता या निष्क्रियता की नकल करते हैं।

वे सोमा-चोट दूरियों के आधार पर या तो मोटोन्यूरॉन (एमएन) मृत्यु (रूट एवल्शन (आरए)) या उत्तरजीविता (डिस्टल एक्सोटॉमी (डीए)) को उकसाते हैं [2]। इन मॉडलों की मदद से और सिस्टम बायोलॉजी-आधारित दृष्टिकोण का उपयोग करके, हमने पुष्टि की कि आरए के बाद एमएन की मृत्यु न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में देखे गए न्यूरोनल नुकसान के साथ समानताएं साझा करती है, और हमने यह भी बताया कि तंत्रिका चोट के बाद जीवित रहने के लिए एमएन द्वारा कौन से तंत्र का उपयोग किया जाता है [2] ].

अपक्षयी प्रक्रियाएं एपोप्टोसिस, नेक्रोसिस, एनोइकिस, एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) तनाव, न्यूक्लियर तनाव, साइटोस्केलेटल पुनर्व्यवस्था और माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन हैं, जबकि जीवित रहने के चालक हैं: एक सही यूपीआर, हीट शॉक प्रतिक्रिया, ऑटोफैजिक मार्ग, यूबिकिटिन-प्रोटेसोम प्रणाली, चैपरोन सिस्टम, ईआर-संबंधित गिरावट मशीनरी और एंटीऑक्सीडेंट रक्षा (तालिका 1)।

दिलचस्प बात यह है कि इन सभी तंत्रों को वर्षों पहले अलग से वर्णित किया गया है और प्री-कंडीशनिंग चोटों के रूप में संदर्भित किया गया है (नीचे देखें)।

हमने प्रदर्शित किया है कि औषधीय उपचार के माध्यम से न्यूरोप्रोटेक्शन के इन अंतर्जात तंत्रों को बढ़ावा देने से एमएन को विभिन्न प्रजातियों से लेकर विकास के विभिन्न चरणों तक, विभिन्न मृत्यु-पूर्व परिदृश्यों में जीवित रहने की अनुमति मिलती है [23,54,55]।

2. अंतर्जात तंत्र का पहला साक्ष्य: पूर्व-कंडीशनिंग

सुरक्षा के अंतर्जात तंत्र के फेनोटाइपिक प्रभावों का वर्णन 40 साल पहले किया गया था। 1986 में। मुरी एट अल। वर्णन किया गया है कि सबलेथल शारीरिक तनाव, जिसे प्रीकंडीशनिंग चोट के रूप में भी जाना जाता है, हृदय में ऊतक की रिकवरी को बढ़ाता है [56]। यहां से, ये उपचार तंत्र मस्तिष्क और रीढ़ की हड्डी (एससी) में भी देखे गए [57]।

उदाहरण के लिए, ये सेलुलर प्रतिक्रियाएं तंत्रिका चोट के बाद या हृदय पुनर्जनन के दौरान देखी जाती हैं, जहां क्रमशः आरओएस या बाह्य कोशिकीय पुटिकाओं का उत्पादन, कार्यात्मक पुनर्प्राप्ति को संचालित करता है [58-60]। आश्चर्यजनक रूप से, एक विशिष्ट अंग की प्री-कंडीशनिंग दूसरों को चोट से बचाती है [61]। इन प्रभावों के लिए कई विशिष्ट प्रभावकारक जिम्मेदार हैं।

प्रीकंडीशनिंग चोट के बाद, विभिन्न मध्यस्थों (नाइट्रिक ऑक्साइड या आरओएस) का उत्पादन सिग्नलिंग मार्ग फॉस्फेटिडाइलिनोसिटॉल 3-किनेज (पीआई3के)/प्रोटीनकिनेज बी (एकेटी), प्रोटीन किनेज सी (पीकेसी), और अन्य सिग्नलिंग मार्ग को सक्रिय करेगा जो ट्रांसक्रिप्शन को नियंत्रित करेगा। हाइपोक्सिया-प्रेरक कारक 1-अल्फा (Hif1- ) या NF-κB जैसे कारक।

इनके परिणामस्वरूप नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेस (आईएनओएस), हीट-शॉक प्रोटीन (एचएसपी), और साइक्लोऑक्सीजिनेज -2 (सीओएक्स -2) का उत्पादन होगा, जिन्हें "अंतिम प्रभावकारक" के रूप में वर्णित किया गया है, और सुरक्षात्मक को बढ़ावा देगा भविष्य में अपमान के खिलाफ ऊतक के भीतर प्रभाव [61]।

साथ में, ये अध्ययन सुझाव देते हैं कि जीवों/कोशिकाओं में अंतर्जात सुरक्षात्मक तंत्र होते हैं, और उन्हें बढ़ावा देना एक प्रभावी चिकित्सीय रणनीति हो सकती है।

3. न्यूरोप्रोटेक्शन के अंतर्जात तंत्र

3.1. फाइन-ट्यूनिंग ऑटोफैगी

होमोस्टैसिस को बनाए रखने के लिए न्यूरॉन्स को इंट्रासेल्युलर सामग्रियों के निरंतर पुनर्चक्रण की आवश्यकता होती है। मैक्रो-ऑटोफैगी, जिसे इसके बाद ऑटोफैगी कहा जाता है, यूकेरियोटिक कोशिकाओं में एक अत्यधिक समन्वित आणविक नेटवर्क है जो लाइसोसोमलडिग्रेडेशन के माध्यम से साइटोप्लाज्मिक सामग्री को रीसायकल करता है।

हालाँकि इस गिरावट तंत्र को शुरू में केवल अल्पभुखमरी के रूप में देखा गया था, हाल के अध्ययनों से पता चला है कि कोशिकाओं में प्रोटीन होमियोस्टैसिस को विनियमित करने के लिए ऑटोफैगी का एक बुनियादी स्तर होता है।

ये बेसल स्तर सामान्य परिस्थितियों में एक्सोनल रखरखाव और न्यूरॉन्स के अस्तित्व के लिए आवश्यक हैं [62,63]। एक कार्यात्मक ऑटोफैजिक फ्लक्स विभिन्न ऑटोफैगी-संबंधित (एटीजी) जीन, किनेसेस और अन्य नियामक प्रोटीन द्वारा अत्यधिक समन्वित प्रक्रिया है। वे सभी साइटोसोलिक लोड को कम करने के लिए लाइसोसोम के साथ ऑटोफैगोसोम की सही शुरुआत, न्यूक्लियेशन, बढ़ाव, समापन और संलयन को व्यवस्थित करने के लिए मिलकर काम करते हैं [64]।

उम्र बढ़ने के दौरान हिप्पोकैम्पस में ऑटोफैगी का कम प्रवाह देखा जाता है, जबकि इसके स्तर की स्थापना नई यादों के निर्माण की सुविधा प्रदान करती है [65]।

न्यूरॉन्स में बिगड़ा हुआ ऑर्डिसफंक्शनल ऑटोफैगी न्यूरोडीजेनेरेशन से जुड़ा होता है, जबकि ऑटोफैगी की सक्रियता न्यूरोप्रोटेक्शन पैदा करती है [5,54]। प्रारंभिक और बढ़ाव चरणों से संबंधित प्रोटीन में परिवर्तन एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (एएलएस) [66,67] में देखा गया है, और रैपामाइसिन जैसे ऑटोफैगी के प्रेरक, सेरेब्रल इस्किमिया, दर्दनाक मस्तिष्क की चोट (टीबीआई), और एडी के बाद न्यूरोप्रोटेक्शन लागू करते हैं। [68-70]।

एटीजी5 या एटीजी7 का न्यूरॉन-विशिष्ट नॉकआउट (केओ) न्यूरोडीजेनेरेशन, साइटोप्लाज्मिक समावेशन निकायों के संचय और न्यूरॉन्स की मृत्यु का कारण बनता है [62,71], जबकि उनकी अतिअभिव्यक्ति पीडी [4] के मॉडल में फायदेमंद है।

अंत में, पी62, जो ऑटोफैगोसोम में चार्ज का प्रबंधन करता है और ऑटोफैगोसोम गठन के अंतिम चरणों में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, प्रोटीन समुच्चय द्वारा विशेषता फ्लाई मॉडल में न्यूरोप्रोटेक्टिव है, जो न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों की पहचान है [6]।

कई अध्ययनों से पता चला है कि न्यूरोडीजेनेरेशन के दौरान ऑटोफैगोसोम और ऑटोलिसोसोम का संचय होता है, जिससे पता चलता है कि ऑटोफैगी अति सक्रिय है और न्यूरोनल मौत का कारण बन सकती है।

साइटोप्लाज्म के भीतर ऑटोफैजिक प्रक्रियाओं का असामान्य संचय अतिसक्रिय ऑटोफैगी के बजाय लाइसोसोमल डिसफंक्शन के कारण हो सकता है [72]। टीबीआई के बाद ऑटोफैगी ठीक से शुरू हो जाती है, लेकिन लाइसोसोमल डिसफंक्शन के कारण ऑटोफैगोसोम समाप्त नहीं होते हैं, जिससे अनसुलझी ऑटोफैगी होती है जो न्यूरोनल मृत्यु को बढ़ावा देती है [73]।

ये गैर-कार्यात्मक लाइसोसोमल मार्ग रीढ़ की हड्डी की चोट (एससीआई) के बाद भी देखे जाते हैं, जिससे कार्यात्मक पुनर्प्राप्ति में बाधा आती है [74]। ऑटोफैगोसोम की निकासी में एक समान रुकावट न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों (यानी, एडी के मानव मस्तिष्क) में भी वर्णित है [75]।

इन सभी सबूतों के एकीकरण से पता चलता है कि ऑटोफैगी के रिज़ॉल्यूशन को बढ़ाने से सुरक्षा मिल सकती है। प्लैट ने हाल ही में न्यूरोडीजेनेरेशन को रोकने के लिए लाइसोसोमलप्रोटीन के कार्य में सुधार के चिकित्सीय रास्ते पर प्रकाश डाला है [76]।

ट्रांसक्रिप्शन फ़ैक्टर ईबी (टीएफईबी) की ओवरएक्प्रेशन, जो लाइसोसोम बायोजेनेसिस और फ़ंक्शन के लिए आवश्यक ट्रांसक्रिप्शनल नेटवर्क को नियंत्रित करती है, ने पीडी [7] और एक एडमिस मॉडल [8] के चूहे मॉडल में न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव को बढ़ावा दिया है।

ऑटोफैगी का प्रेरण उतना अच्छा नहीं है जितना हम चाहेंगे। यद्यपि यह एक विहितसुरक्षात्मक तंत्र है, इसकी मशीनरी या अतिसक्रियता कोशिका मृत्यु को सुविधाजनक बना सकती है [77,78]।

मानव प्रियन के संपर्क के बाद ऑटोफैगी का निषेध न्यूरोनल क्षति को कम करता है, यह दर्शाता है कि ऑटोफैगी की प्रेरण भी मृत्यु को प्रेरित करती है [79], और कम ऑटोफैगी की शुरुआत एससी हेमिसेक्शन के बाद कार्यात्मक वसूली को बढ़ावा देती है, एपोप्टोसिस को रोकती है, और नवजात और वयस्क चूहों में इस्केमिया के बाद पिरामिडल मृत्यु को कम करती है [80- 82].

यदि हम एक्सोटोमाइज्ड न्यूरॉन्स पर ध्यान केंद्रित करते हैं, तो ऑटोफैगी को अवरुद्ध करना रूब्रोस्पाइनल न्यूरॉन्स [80] के लिए न्यूरोप्रोटेक्टिव है, जबकि एटीजी5 के स्तर में वृद्धि स्पाइनल एमएन की रक्षा करती है [5]। विवाद को जोड़ते हुए, कीमोथेरेपी से उपचारित कैंसर कोशिकाएं उपचार-प्रेरित एपोप्टोटिक मृत्यु पर काबू पाने के लिए ऑटोफैगी को सक्रिय करती हैं, जबकि एमएन-निर्भर ऑटोफैगी एपोप्टोसिस को रोकती है [54]।

इसके अलावा, एटीजी न्यूरोनलडेथ को भी ट्रिगर करते हैं। ATG5 विखंडित होने पर अपनी प्रो-ऑटोफैजिक क्षमताओं को खो देता है, जिससे इसकी गतिविधि कोशिका मृत्यु की ओर बढ़ जाती है [83-85]। बेक्लिन1 में सामान्य परिस्थितियों में एपोप्टोटिक विरोधी प्रभाव होता है, लेकिन सी-टर्मिनस पर इसका दरार कोशिकाओं को एपोप्टोटिक संकेतों के प्रति संवेदनशील बनाता है [9]।

इसलिए, दोनों सेलुलर प्रक्रियाओं के बीच एक क्रॉसस्टॉक है, और कोशिकाएं अपमान से निपटने के लिए जीवित रहने की संभावनाओं को बढ़ाने के लिए उन्हें पुनर्निर्देशित कर सकती हैं [83]। तो, न्यूरोप्रोटेक्शन के लिए क्या महत्वपूर्ण है? ऑटोफैगी को बढ़ावा देना या अवरुद्ध करना?

फ़ाइनट्यूनिंग उत्तर है [86]। एक सुव्यवस्थित ऑटोफैगी का प्रेरण लाभकारी प्रभाव उत्पन्न करता है (i) गैर-कार्यात्मक प्रोटीन/ऑर्गेनेल को हटाकर, (ii) कोशिका को नई स्थिति के लिए फिर से अनुकूलित करने की अनुमति देता है, और (iii) सूजन या एपोप्टोटिक इंड्यूसर जैसे हानिकारक प्रभावों को कम करता है [87,88] , जो न्यूरोनल निधन में मध्यस्थता करता है।

हालाँकि, इस ऑटोफैगी को समय की एक बहुत ही विशिष्ट विंडो में सक्रिय किया जाना चाहिए, जिससे कोशिका मृत्यु को भड़काने वाले अत्यधिक क्षरण से बचा जा सके।

अंत में, ऑटोफैगी में गैर-विहित/अपघटनात्मक कार्य भी होते हैं, जैसे सूजन प्रतिक्रिया का मॉड्यूलेशन, नई यादों का निर्माण [65], सिनैप्टिक होमोस्टैसिस का रखरखाव [89], और कोशिका के भीतर कार्गो का परिवहन [90]। तो, इसे पूरी तरह से अवरुद्ध करने से तंत्रिका तंत्र और/या न्यूरॉन्स को अपरिवर्तनीय क्षति होगी।

3.2. अनफोल्डेड प्रोटीन रिस्पॉन्स के सेक्सी भाग से निपटना

न्यूरॉन्स गलत तरीके से मुड़े हुए प्रोटीन और समुच्चय के प्रति बेहद संवेदनशील होते हैं।

ईआर सेलुलर प्रोटियोस्टैसिस के लिए जिम्मेदार है, जो प्रोटीन का संश्लेषण, तह और छंटाई है। इसकी फिटनेस में किसी भी बदलाव से मिसफोल्डेड प्रोटीन का संचय होगा, ईआर तनाव उत्पन्न होगा और ईआर-अधिभार प्रतिक्रिया (ईआरओ), ईआर-संबद्ध को सक्रिय करेगा। गिरावट (ईआरएडी) मार्ग, या यूपीआर, जो एक अत्यधिक संरक्षित सेलुलर प्रतिक्रिया है।

ईआर और यूपीआर के वितरण और आकारिकी में परिवर्तन न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में देखा गया है [91-93] और जब तंत्रिका चोट के बाद न्यूरॉन अलग हो जाता है [16,94]।

बाइंडिंग इम्युनोग्लोबुलिन प्रोटीन (बीआईपी), जिसे जीआरपी78 के रूप में भी जाना जाता है, एक ईआर-निवासी चैपरोन है जो यूपीआर का मुख्य सेंसर है। निष्क्रिय अवस्था में, बीआईपी तीन प्रमुख यूपीआर प्रभावकों से बंधा रहता है: आरएनए-सक्रिय प्रोटीन किनेज-जैसे ईआर किनेज (पीईआरके) जो सी/ईबीपी समजात प्रोटीन (सीएचओपी), इनोसिटोल-आवश्यक प्रोटीन -1 अल्फा को प्रेरित करता है। IRE1), जो एक्स-बॉक्स बाइंडिंग प्रोटीन 1 (Xbp1) mRNA, और सक्रिय प्रतिलेखन कारक {{10}अल्फा (ATF6) [95,96] को जोड़ता है।

जब बीआईपी मिसफोल्डेड प्रोटीन का पता लगाता है, तो ये ट्रांसड्यूसर सक्रिय हो जाते हैं और जीन अभिव्यक्ति को संशोधित करके, मिसफोल्डेड प्रोटीन की क्लीयरेंस को बढ़ाकर, या प्रोटीन को बाधित करके प्रोटीन को सही ढंग से मोड़ने की कोशिका की क्षमता को बढ़ाने के लिए विशिष्ट प्रोटीन (यानी, चैपरोन, ट्रांसक्रिप्शनफैक्टर) की जीन अभिव्यक्ति में परिवर्तन लाते हैं। संश्लेषण, कोशिका को तनाव के अनुकूल ढलने और जीवित रहने की अनुमति देता है [97]।

अवधारणा के प्रमाण के रूप में, डोपामाइन न्यूरॉन्स में बीआईपी ओवरएक्प्रेशन उनके अस्तित्व को बढ़ाता है, जबकि इसका डाउनरेगुलेशन नाइग्रल डोपामाइन न्यूरॉन्स की मृत्यु को प्रेरित करता है [10]। इसके अलावा, बीआईपी +/− चूहे प्रियन रोगजनन के त्वरित प्रसार को दर्शाते हैं [98]।

कुल मिलाकर, यूपीआर मॉड्यूलेशन न्यूरोडीजेनरेशन पर सुरक्षात्मक प्रभाव डाल सकता है [94], जैसा कि हाल ही में हमारे समूह [99] द्वारा समीक्षा की गई है। यूपीआर सक्रियण न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में एक प्रारंभिक घटना है, और इसके सटीक मॉड्यूलेशन का पैथोलॉजी प्रगति पर लाभकारी प्रभाव पड़ता है [100,101]। यद्यपि यूपीआर कोशिका सुरक्षा के एक अंतर्जात तंत्र के रूप में कार्य कर सकता है, इसकी (अति) सक्रियता एपोप्टोसिस को बढ़ावा देती है [102] (यानी, पर्क अक्ष में प्रो- या एंटी-एपोप्टोटिक क्षमताएं हैं [91])।

इसके अलावा, हाल के साक्ष्यों से पता चलता है कि ईआर की अलग-अलग गड़बड़ी यूपीआर की 3 शाखाओं को अलग-अलग सक्रिय करेगी, जो दर्शाती है कि उनका समन्वित सह-सक्रियण हमेशा मौजूद नहीं होता है। इसलिए, सेल के पास एक विशिष्ट अपमान का जवाब देने के लिए एक विशिष्ट कार्यक्रम होता है।

उदाहरण के लिए, CHOPब्लॉकेज या Xbp1 ओवरएक्सप्रेशन तंत्रिका चोट के बाद न्यूरॉन अस्तित्व को बढ़ाता है, यह दर्शाता है कि न्यूरॉन की मृत्यु में प्रत्येक शाखा की अलग-अलग भूमिका होती है [16]।

मस्तिष्क की चोट के बाद पर्क की प्रारंभिक सक्रियता न्यूरोप्रोटेक्शन को बढ़ाती है, जबकि इस मार्ग के माध्यम से निरंतर संकेत कोशिका हानि को बढ़ा देता है [11]। ओवरएक्प्रेशन या फार्माकोलॉजिकल पर्क सक्रियण ताऊ पैथोलॉजी को कम करता है [12], जबकि इसकी निरंतर सक्रियता को रोकने से न्यूरोनल मृत्यु कम हो जाती है [13] और उम्र से संबंधित स्मृति गिरावट में सुधार होता है [14]।

एस्ट्रोसाइट्स में पर्क का अवरोध विवो मॉडल में प्रियन-रोग में न्यूरोनल हानि में देरी करता है। दिलचस्प बात यह है कि, एस्ट्रोसाइट्स में पर्क सक्रियण स्रावी को परेशान करता है, इसके सिनैप्टोजेनिक फ़ंक्शन को बदल देता है और सिनैप्टिक हानि का कारण बनता है [15]।

उन्हीं लेखकों ने बताया कि पर्क के इस हानिकारक प्रभाव में शामिल मुख्य डाउनस्ट्रीम तंत्र बाह्य मैट्रिक्स-सेल आसंजन मार्ग हैं, जो यूपीआर को एनोइकिस के साथ क्रॉसलिंक करते हैं (नीचे देखें, धारा 3.4)।

सक्रियण प्रतिलेखन कारक 5 (एटीएफ5) स्तर सीधे पर्क/यूकेरियोटिक अनुवाद दीक्षा कारक 2ए (ईआईएफ2ए) के सक्रियण पर निर्भर हैं। एटीएफ5 सीधे उन न्यूरॉन्स से जुड़ा हुआ है जो मानव मिर्गी में मृत्यु के प्रति अधिक लचीले हैं [26]।

हालाँकि, इन प्रभावों के बाद के परिणाम उतने स्पष्ट नहीं हैं। एटीएफ5 दो एंटी-एपोप्टोटिक प्रभावकों (नीचे देखें), बी-सेल लिंफोमा 2 (बीसीएल-2) और प्रेरित मायलोइडल्यूकेमिया सेल विभेदन प्रोटीन (एमसीएल-1) [103] की अभिव्यक्ति को प्रेरित करता है, जो एपोप्टोसिस को रोक देगा।

एटीएफ5 गैर-न्यूरोनल ऊतकों में रैपामाइसिन (एमटीओआर) के यांत्रिक लक्ष्य को भी नियंत्रित करता है, जो ऑटोफैगी का मुख्य न्यूनाधिक है, जो यूपीआर और ऑटोफैगी को जोड़ता है।

IRE1 का सक्रियण यकृत की विफलता को ठीक करता है [17], और इसका डाउनस्ट्रीम प्रभावकार Xpb1 हृदय सुरक्षा को बढ़ावा देता है [18], और AD, PD और स्ट्रोक के बाद न्यूरोप्रोटेक्शन [19-21] को बढ़ावा देता है।

आश्चर्यजनक रूप से, मधुमेह और इस्केमिया-प्रेरित रेटिनोपैथी में एक अध्ययन से पता चला है कि यूपीआर के सुरक्षात्मक प्रभाव Xbp1 [22] द्वारा मध्यस्थ होते हैं। बहरहाल, IRE1 शाखा की पुरानी सक्रियता से ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-ए (TNF-) रिसेप्टर-संबंधित फैक्टर 2 (TRAF2) का फॉस्फोराइलेशन हो जाएगा, जिससे विभिन्न तरीकों से एपोप्टोटिक कोशिका मृत्यु हो जाएगी [104-106]।

Ire1 की एक्टोपिक ओवरएक्प्रेशन से पीडी ड्रोसोफिला मॉडल [107] में ऑटोफैगी-निर्भर न्यूरोनल मृत्यु हो जाएगी। इसलिए, किसी विशिष्ट विंडो के दौरान IRE1 -Xbp1 का समायोजित मॉड्यूलेशन सुरक्षा प्रदान कर सकता है [108]।

हमने हाल ही में वर्णन किया है कि न्यूरोहील फार्माकोलॉजिकल उपचार या सिर्टुइन1 (एसआईआरटी1) ओवरएक्प्रेशन तंत्रिका चोट के बाद एमएन के अस्तित्व को प्रेरित करता है, और आईआरई1 फॉस्फोराइलेशन को कम करते हुए क्लीव्ड एटीएफ6 की उपस्थिति को बढ़ाता है [23]।

एटीएफ6 का फार्माकोलॉजिकल सक्रियण प्रोटियोस्टैसिस को सक्रिय करके विभिन्न इस्किमिया मॉडल में सुरक्षा उत्पन्न करता है [24], और इस प्रतिलेखन कारक की रुकावट के हानिकारक प्रभाव होते हैं।

विस्तार से, एटीएफ6 एंटीऑक्सीडेंट-प्रतिक्रिया-संबंधित प्रोटीन की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है, आरओएस हॉर्मेसिस को संशोधित करता है [109]। एटीएफ6 की जबरन अभिव्यक्ति स्ट्रोक के बाद कार्यात्मक परिणामों में सुधार करती है, और लेखकों का सुझाव है कि इस प्रभाव को ऑटोफैगी के प्रेरण द्वारा मध्यस्थ किया जा सकता है [25]।

तो, चिकित्सीय रूप से दिलचस्प क्या है, यूपीआर को सक्रिय करना या कम करना? यूपीआर की विशिष्ट शाखाओं की सक्रियता प्रमुख बिंदु है। यूपीआर का सटीक सक्रियण कोशिका को प्रोटियोस्टैसिस को बहाल करने में मदद करके सुरक्षात्मक प्रभावों को बढ़ावा दे सकता है।

फिर भी, इस अवधारणा को सावधानी के साथ लिया जाना चाहिए क्योंकि यदि तनाव बना रहता है और प्रोटीओस्टैसिस बहाल नहीं होता है, तो यूपीआर न्यूरोनल एपोप्टोसिस को ट्रिगर करता है जिसकी मध्यस्थता पर्क या आईआरई1 शाखा [110] द्वारा की जाती है। इसके अलावा, यूपीआर ऑटोफैगी से भी जुड़ा हुआ है और इसके विपरीत भी।

बीआईपी ऑटोफैजिक प्रतिक्रिया में मध्यस्थता करता है, न्यूरोनल अस्तित्व को बढ़ावा देता है [111]। अंत में, यूपीआर की 3 शाखाएं एटीजी [112] के प्रतिलेखन को संशोधित करती हैं, जो दोनों सेलुलर प्रक्रियाओं के बीच एक जटिल लिंक का सुझाव देती हैं।

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