ईएसएमओ क्लिनिकल प्रैक्टिस गाइडलाइन अपडेट प्रारंभिक चरण में इम्यूनोथेरेपी के उपयोग और उन्नत रीनल सेल कार्सिनोमा

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परिचययह लेख के उपचार के लिए हालिया इम्यूनोथेरेपी अपडेट पर केंद्रित हैगुर्देसेल कार्सिनोमा (आरसीसी) जैसा कि आरसीसी में दिया गया है: निदान, उपचार और अनुवर्ती कार्रवाई के लिए ईएसएमओ नैदानिक ​​अभ्यास दिशानिर्देश।

स्थानीय/स्थानीय रोगों का प्रबंधनस्पष्ट कोशिका में सहायक चिकित्सा गुर्दे कोशिका कार्सिनोमाKEYNOTE{{0}} चरण III के परीक्षण ने पेम्ब्रोलिज़ुमाब (20{{10}} मिलीग्राम 3-साप्ताहिक चिकित्सा) के 17 चक्रों का मूल्यांकन सहायक चिकित्सा के रूप में प्लेसीबो के रूप में किया। इंटरमीडिएट (pT2, ग्रेड 4 या सार्कोमाटॉइड, N0 M0; या pT3, किसी भी ग्रेड, N0 M{{26}) के साथ क्लियर सेल RCC (ccRCC) वाले 994 रोगियों के लिए }) या उच्च जोखिम (pT4, कोई भी ग्रेड, N0 M0; या कोई भी pT कोई ग्रेड, Nþ M{{40}}); या एम1 और रोग का कोई सबूत नहीं है (एनईडी; प्राथमिक ट्यूमर प्लस नरम ऊतक मेटास्टेसिस के बाद पूरी तरह से नेफरेक्टोमी से 1 वर्ष)। 2 औसत अनुवर्ती, जिसे यादृच्छिकीकरण से लेकर डेटा कट-ऑफ तक के समय के रूप में परिभाषित किया गया था, 24.1 महीने था। प्रति अन्वेषक मूल्यांकन के अनुसार रोग-मुक्त अस्तित्व (डीएफएस) का प्राथमिक समापन बिंदु [खतरा अनुपात (एचआर) 0.68, 95 प्रतिशत आत्मविश्वास inrenalterval (सीआई) 0.53-0.87, पी 0.001 पूरा किया गया था। ]. अनुमानित 24- महीने की डीएफएस दर पेम्ब्रोलिज़ुमाब और प्लेसीबो के लिए क्रमशः 77 प्रतिशत बनाम 68 प्रतिशत थी। मेटास्टेसेक्टॉमी के बाद M1 / ​​NED रोग वाले रोगियों सहित व्यापक उपसमूहों में लाभ हुआ। अन्वेषक-मूल्यांकन किए गए डीएफएस को इसकी नैदानिक ​​प्रयोज्यता के कारण केंद्रीय समीक्षा द्वारा डीएफएस के लिए बेहतर माना गया था। ओवरऑल सर्वाइवल (OS) ने पेम्ब्रोलिज़ुमाब आर्म (HR 0.54, 95 प्रतिशत CI 0.30-0.96, P ¼ 0.0164) में लाभ की दिशा में एक गैर-सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण रुझान दिखाया। अनुवर्ती छोटी थी और कुछ OS घटनाएँ हुईं [2-वर्ष OS दर 97 प्रतिशत (पेम्ब्रोलिज़ुमाब) बनाम 94 प्रतिशत (प्लेसबो)]। ग्रेड 3-5 सभी कारण प्रतिकूल घटनाएं क्रमशः पेम्ब्रोलिज़ुमाब और प्लेसीबो के लिए 32 प्रतिशत बनाम 18 प्रतिशत रोगियों में हुईं। एडजुवेंट पेम्ब्रोलिज़ुमाब को अपरिपक्व ओएस और संभावित दीर्घकालिक प्रतिकूल घटनाओं [आई, सी] के बारे में सावधानीपूर्वक रोगी परामर्श के बाद मध्यवर्ती और उच्च जोखिम (अध्ययन के अनुसार परिभाषित) संचालित सीसीआरसीसी वाले रोगियों के लिए वैकल्पिक माना जाना चाहिए। उपचार सर्जरी के 12 सप्ताह के भीतर शुरू होना चाहिए और 1 वर्ष तक जारी रहना चाहिए। महत्वपूर्ण डीएफएस प्रभावकारिता संकेत, प्रारंभिक लेकिन आशाजनक ओएस सिग्नल और स्वीकार्य सहनशीलता प्रोफ़ाइल सभी ने इस निर्णय में योगदान दिया। यह स्तर [आई, सी] सिफारिश सहायक पेम्ब्रोलिज़ुमाब को सहायक संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर (वीईजीएफआर) -लक्षित परीक्षणों से अलग करती है, जो असंगत डीएफएस संकेत दिए और ओएस लाभ की ओर कोई रुझान नहीं दिखाया। 3

कीवर्ड:रीनल सेल कार्सिनोमा, सीसीआरसीसी, पीडी-1 इनहिबिटर थेरेपी, वीईजीएफआर टीकेआई, पैपिलरी आरसीसी, किडनी

सिस्टैंच से किडनी/गुर्दे की कार्यक्षमता में सुधार होगा

इस लेख के लेखक स्वीकार करते हैं कि डीएफएस और ओएस के बीच संबंध ऑपरेट करने योग्य सीसीआरसीसी के लिए अनिश्चित है और में सहायक इम्यूनोथेरेपी के लिए अप्रमाणित है।गुर्दे का कैंसर. 4 इसलिए, भविष्य के लिए इस सिफारिश को रेखांकित करने के लिए कई मुद्दों पर ध्यान देने की आवश्यकता है। सबसे पहले, एक महत्वपूर्ण और चिकित्सकीय रूप से सार्थक ओएस सिग्नल की आवश्यकता होगी। दूसरे, OS पर KEYNOTE-564 अध्ययन में M1/NED जनसंख्या सहित विभिन्न रोगी आबादी के प्रभाव का प्रकटीकरण आवश्यक है। तीसरा, यह इस लेख के लेखक स्वीकार करते हैं कि डीएफएस और ओएस के बीच संबंध ऑपरेट करने योग्य सीसीआरसीसी के लिए अनिश्चित है और सहायक इम्यूनोथेरेपी के लिए अप्रमाणित हैगुर्दे का कैंसर. 4 इसलिए, भविष्य के लिए इस सिफारिश को रेखांकित करने के लिए कई मुद्दों पर ध्यान देने की आवश्यकता है। सबसे पहले, एक महत्वपूर्ण और चिकित्सकीय रूप से सार्थक ओएस सिग्नल की आवश्यकता होगी। दूसरे, OS पर KEYNOTE-564 अध्ययन में M1/NED जनसंख्या सहित विभिन्न रोगी आबादी के प्रभाव का प्रकटीकरण आवश्यक है। तीसरा, यह स्पष्ट है कि अकेले शल्य चिकित्सा द्वारा ठीक किए गए रोगियों का एक बड़ा हिस्सा अनावश्यक और संभावित रूप से हानिकारक उपचार प्राप्त कर रहा है। इसके लिए क्लिनिकल और आणविक बायोमार्कर पर तत्काल ध्यान देने की आवश्यकता है ताकि परिणाम और विषाक्तता के साथ-साथ गुणवत्ता वाले जीवन डेटा की संभावना हो। अंत में, प्रतिरक्षा जांच चौकी अवरोधकों (आईसीआई) के साथ अन्य सहायक परीक्षणों के परिणाम प्रासंगिक होंगे, खासकर यदि अन्य अध्ययनों से अधिक परिपक्व ओएस डेटा उपलब्ध हैं। मेटा-विश्लेषण अध्ययन होना चाहिए, हालांकि लेखक स्वीकार करते हैं कि उन्नत ccRCC में विभिन्न ICI की अलग-अलग प्रभावकारिता हो सकती है, और उन्हें एक दूसरे से अलग माना जाना चाहिए। लेखक आदर्श रूप से अंतिम और सांख्यिकीय रूप से मजबूत ओएस विश्लेषण की प्रतीक्षा करते हुए चल रहे, सहायक प्रभावकारिता डेटा को पसंद करेंगे, जो कि अल्पावधि में होने की संभावना नहीं है।

सिफारिशों

अपरिपक्व ओएस और संभावित दीर्घकालिक प्रतिकूल घटनाओं [आई, सी] के बारे में सावधानीपूर्वक रोगी परामर्श के बाद एडजुवेंट पेम्ब्रोलिज़ुमाब को मध्यवर्ती या उच्च जोखिम वाले ऑपरेट करने योग्य सीसीआरसीसी (जैसा कि अध्ययन द्वारा परिभाषित किया गया है) वाले रोगियों के लिए वैकल्पिक माना जाना चाहिए। सकारात्मक OS डेटा सहित भविष्य में और डेटा की आवश्यकता है। उपचार सर्जरी के 12 सप्ताह के भीतर शुरू होना चाहिए और 1 वर्ष तक जारी रहना चाहिए। M1 NED जनसंख्या के संबंध में, क्रमादेशित कोशिका मृत्यु प्रोटीन 1 (PD-1) के साथ प्रणालीगत चिकित्सा-आधारित संयोजन चिकित्सा उन रोगियों की देखभाल का मानक है जो नेफरेक्टोमी [I, A] के 1 वर्ष के भीतर समाप्त हो जाते हैं। तुल्यकालिक या प्रारंभिक ओलिगोमेटास्टेटिक रोग वाले रोगियों में इस प्रणालीगत चिकित्सा के विकल्प के रूप में मेटास्टेसेक्टॉमी की आमतौर पर सिफारिश नहीं की जाती है [I, D] और इसके लिए एक बहु-विषयक टीम निर्णय की आवश्यकता होती है। इन रोगियों को उनके ओलिगोमेटास्टेटिक रोग [द्वितीय, बी] के पूर्ण शोधन के बाद एडजुवेंट पेम्ब्रोलिज़ुमाब की पेशकश की जा सकती है। ओलिगोमेटास्टेटिक रोग [III, D] के रोगियों को अधूरा उच्छेदन नहीं दिया जाना चाहिए।

मेटास्टेटिक रोग का प्रबंधन

नैदानिक ​​​​लाभ स्केल (ESMO-MCBS) के ESMO-परिमाण को अद्यतन किया गया है (तालिका 7)। स्कोर की गणना ESMO-MCBS वर्किंग ग्रुप द्वारा की गई है और ESMO दिशानिर्देश समिति द्वारा मान्य है। ESMO-MCBS v1.1 5 का उपयोग 1 जनवरी 2016 या खाद्य एवं औषधि प्रशासन (FDA) के बाद से यूरोपीय मेडिसिन एजेंसी (EMA) द्वारा अनुमोदित नए उपचारों / संकेतों के लिए स्कोर की गणना के लिए किया गया था। उन्नत/मेटास्टेटिक ccRCC का प्रणालीगत उपचार ccRCC का प्रथम-पंक्ति उपचार। वीईजीएफआर-लक्षित थेरेपी या साइटोटोक्सिक टी-लिम्फोसाइट एंटीजन 4 (सीटीएलए -4) निषेध के साथ प्रथम-पंक्ति पीडी -1 अवरोधक चिकित्सा ने उन्नत सीसीआरसीसी वाले रोगियों के लिए समग्र परिणाम में सुधार किया है। 6-9 CLEAR परीक्षण के हालिया डेटा लेनवाटिनबीपेम्ब्रोलिज़ुमाब (20 मिलीग्राम दैनिक और 200 मिलीग्राम हर 3 सप्ताह, क्रमशः प्रगति तक) के लिए एक महत्वपूर्ण ओएस लाभ दिखाते हैं। अकेले सुनीतिनिब के साथ (एचआर 0.66, 95 प्रतिशत सीआई {{50}}।49-0.88, पी ¼ 0.005) [माध्य ओएस नहीं पहुंचा (एनआर)]। 6 प्रतिक्रिया दर (आरआर) और प्रगति-मुक्त अस्तित्व (पीएफएस) ने भी लेन्वातिनिबेपेम्ब्रोलिज़ुमाब का समर्थन किया [आरआर 71 प्रतिशत बनाम 36 प्रतिशत; पीएफएस एचआर 0.39, (95 प्रतिशत सीआई 0.32-0.49), माध्य पीएफएस 23.9 महीने (20.8, 27.7) बनाम 9.2 महीने (95 प्रतिशत सीआई 6.0-11.0 महीने), पी <0.001 ].="" 6="" उपचार="" से="" संबंधित="" विषाक्तता="" के="" लिए="" खुराक="" में="" कमी="" संयोजन="" हाथ="" में="" आम="" थी="" (68.8="" प्रतिशत="" बनाम="" सुनीतिनिब="" के="" लिए="" 50.3="" प्रतिशत)।="" 6="" इन="" परिणामों="" के="" कारण="" lenvatinbepembrolizumab="" (ema="" स्वीकृत="" नहीं)="" की="" fda="" अनुमोदन="" प्राप्त="" हुआ।="" लेन्वातिनिबेपेम्ब्रोलिज़ुमाब="" अन्य="" वीईजीएफ़आरईपीडी="" -1="" अवरोधक-लक्षित="" संयोजनों="" (एक्सिटिनीबेपेम्ब्रोलिज़ुमाब="" या="" कैबोज़ान्टिनिबेनिवोलुमाब)="" में="" शामिल="" हो="" जाता="" है,="" जिसे="" अंतर्राष्ट्रीय="" मेटास्टेटिक="" आरसीसी="" डेटाबेस="" कंसोर्टियम="" (आईएमडीसी)="" जोखिम="" समूहों="" [आई,="" ए]="" के="" बावजूद="" उन्नत="" सीसीआरसीसी="" के="" प्रथम-पंक्ति="" उपचार="" के="" लिए="" अनुशंसित="" किया="" जाता="" है।="" कोई="" पसंदीदा="" वीईजीएफआर="" टाइरोसिन="" किनसे="" अवरोधक="" (टीकेआई)="" ईपीडी="" -1="" अवरोधक-लक्षित="" संयोजन="" नहीं="" है,="" और="" परीक्षणों="" में="" अप्रत्यक्ष="" तुलना="" की="" सिफारिश="" नहीं="" की="" जाती="" है="" [आई,="" डी]।="" 1,6,7="" ipilimumabenivolumab="" को="" imdc="" इंटरमीडिएट-="" और="" खराब-जोखिम="" वाली="" बीमारी="" [i,="" a]="" के="" प्रथम-पंक्ति="" उपचार="" के="" लिए="" भी="" अनुशंसित="" किया="" जाता="" है।="" 9="" sunitinib="" [i,="" a],="" pazopanib="" [i,="" a]="" और="" tivozanib="" [ii,="" b]="" pd-1="" अवरोधक="" आधारित="" प्रथम-पंक्ति="" संयोजनों="" के="" विकल्प="" हैं="" जब="" इम्यूनोथेरेपी="" को="" contraindicated="" या="" उपलब्ध="" नहीं="" है।="" 8-12="" कैबोज़ान्टिनिब="" [ii,="" a]="" imdc="" इंटरमीडिएट="" में="" एक="" विकल्प="" है-="" और="" उन="" रोगियों="" के="" लिए="" खराब-जोखिम="" वाली="" बीमारी="" है="" जो="" प्रथम-पंक्ति="" pd-1="" अवरोधक-आधारित="" चिकित्सा="" प्राप्त="" नहीं="" कर="" सकते="" हैं,="" 13="" जबकि="" निगरानी="" उपयुक्त="" हो="" सकती="" है="" कम="" ट्यूमर="" बोझ="" [iii,="" c]="" के="" साथ="" imdc="" अनुकूल-जोखिम="" रोग="" वाले="" चयनित="" रोगी।="" 14="" imdc="" अनुकूल="" जोखिम="" वाले="" रोगियों="" में="" vegfrepd-="" 1="" संयोजनों="" के="" साथ="" इलाज="" किए="" गए="" os="" सिग्नल="" अपरिपक्व="" हैं="" और="" अभी="" तक="" सुनीतिनिब="" से="" बेहतर="" नहीं="" हैं।="" बेहतर="" प्रतिक्रिया="" और="" पीएफएस="" डेटा,="" हालांकि,="" इस="" खोजपूर्ण="" और="" संचालित="" उपसमुच्चय="" में="" संयोजन="" के="" उपयोग="" का="" समर्थन="" करते="" हैं।="" आगे="" के="" अनुवर्ती="" डेटा="" की="" प्रतीक्षा="">

किडनी/गुर्दे की बीमारी में सुधार करेगा सिस्टांचे

लेन्वाटिनबीवरोलिमस (क्रमशः प्रगति तक 18 मिलीग्राम दैनिक और 5 मिलीग्राम दैनिक, क्रमशः) के संयोजन को भी CLEAR परीक्षण में तीसरे हाथ के रूप में शामिल किया गया था और इसकी तुलना अकेले सुनीतिनिब से की गई थी। 6 इस संयोजन ने सुनीतिनिब [एचआर 0.65, 95 प्रतिशत सीआई 0।53-0.80, पी < 0="" की="" तुलना="" में="" एक="" महत्वपूर्ण="" पीएफएस="" लाभ="" प्राप्त="" किया।="" .001,="" माध्य="" pfs="" 14.7="" महीने="" (95="" प्रतिशत="" ci="" 11.1-16.7="" महीने)="" बनाम="" 9.2="" महीने="" (95="" प्रतिशत="" ci="" 6.0-11.0="" महीने)],="" लेकिन="" ऐसा="" नहीं="" किया="" एक="" os="" लाभ="" प्रदर्शित="" करें="" (hr="" 1.15,="" 95="" प्रतिशत="" ci="" 0.88-1.50)।="" लेन्वाटिनबीवरोलिमस="" के="" साथ="" उपचार="" से="" संबंधित="" विषाक्तता="" के="" लिए="" खुराक="" में="" कमी="" आम="" थी="" (सनीतिनिब="" के="" लिए="" 73.2="" प्रतिशत="" बनाम="" 50.3="" प्रतिशत),="" प्रतिकूल="" घटना="" प्रोफ़ाइल="" को="" दर्शाती="" है।="" इस="" प्रकार,="" लेन्वाटिनिब="" सोलोलिमस="" को="" मेटास्टेटिक="" रोग="" [आई,="" डी]="" के="" मानक="" प्रथम-पंक्ति="" उपचार="" के="" रूप="" में="" नहीं="" माना="" जाना="" चाहिए।="" सुनीतिनिब="" पर="" पीएफएस="" लाभ="" संयोजन="" के="" लिए="" गतिविधि="" को="" कम="" करता="" है,="" हालांकि,="" जिसे="" अन्य="" एजेंटों="" [iii,="" बी]="" के="" साथ-साथ="" प्रथम-पंक्ति="" उपचार="" के="" बाद="" बाद="" की="" चिकित्सा="" के="" रूप="" में="" अनुशंसित="" किया="" जा="" सकता="">

सीसीआरसीसी का द्वितीय-पंक्ति उपचार।विशेष रूप से प्रथम-पंक्ति पीडी -1 अवरोधक आधारित संयोजन चिकित्सा के बाद मजबूत संभावित दूसरी-पंक्ति डेटा की कमी है। एक्सिटिनिब, पाज़ोपानिब और सुनीतिनिब के लिए संभावित डेटासेट मौजूद हैं, लेकिन उनमें मिश्रित रोगी आबादी और छोटी संख्या शामिल हैं। 15-17

अन्य समापन बिंदुओं (कैबोज़ैन्टिनिब, टिवोज़ैनिब, लेन्वातिनिबीवरोलिमस) के साथ अध्ययन से पूर्वव्यापी, खोजपूर्ण, सबसेट विश्लेषण भी हैं। 18-20 इन सभी अध्ययनों में प्रतिक्रियाएं (w20 प्रतिशत) देखी गईं और परिणाम अनुक्रमण चिकित्सा की अपेक्षाओं के अनुरूप थे। डेटासेट [III, B] की खामियों के कारण इन सभी एजेंटों को समान स्तर की सतर्क अनुशंसा दी गई है। यह संभावना है कि सभी स्वीकृत वीईजीएफआर-लक्षित चिकित्सा में कुछ गतिविधि है और इसे देखभाल का मानक माना जाना चाहिए। पीडी के बाद आगे आईसीआई की भूमिका -1 अवरोधक-आधारित प्रथम-पंक्ति संयोजन चिकित्सा प्रयोगात्मक बनी हुई है और इसे देखभाल का मानक नहीं माना जाता है।

सीसीआरसीसी की तीसरी पंक्ति का उपचार।प्रथम-पंक्ति पीडी -1 अवरोधक संयोजन चिकित्सा और द्वितीय-पंक्ति वीईजीएफआर-आधारित चिकित्सा के बाद चिकित्सा की आगे की पंक्तियों पर संभावित डेटा की कमी है। यह संभावना है कि उन्नत आरसीसी में स्वीकृत विभिन्न लक्षित उपचारों का अनुक्रमण फायदेमंद है, जैसा कि पूर्व-आईसीआई युग [IV, B] में हुआ था। आईसीआई के साथ चुनौती अप्रमाणित है, और इसे एक मानक विकल्प के रूप में नहीं माना जाना चाहिए। सीसीआरसीसी के प्रणालीगत प्रथम-पंक्ति और द्वितीय-पंक्ति उपचार के लिए उपचार एल्गोरिदम को अद्यतन किया गया है (क्रमशः मूल प्रकाशित दिशानिर्देश में आंकड़े 1 और 2)। 1 ये अब इस अद्यतन के लिए एक एल्गोरिथम में संयुक्त हैं (चित्र 1)।

उन्नत/मेटास्टेटिक पैपिलरी आरसीसी का चिकित्सा उपचार कुछ समय पहले तक, उन्नत पैपिलरी के उपचार के लिए दिशानिर्देशगुर्दे का कैंसररोगियों को बड़े पैमाने पर छोटे, यादृच्छिक परीक्षणों से सबसेट विश्लेषण पर आधारित किया गया है, जिसमें एवरोलिमस और सुनीतिनिब की तुलना की गई है, और सभी गैर-सीसीआरसीसी रोगियों को शामिल किया गया है। 21,22 इन परीक्षणों में रोगियों के पैपिलरी उपसमुच्चय मामूली थे (ईएसपीएन एन 27 और एएसपीईएन एन ¼ 70)। एएसपीईएन ने एवरोलिमस की तुलना में सुनीतिनिब के लिए बेहतर आरआर और पीएफएस दिखाया [24 प्रतिशत बनाम 5 प्रतिशत का आरआर; माध्य PFS 8.1 महीने (80 प्रतिशत CI 5.8-11.1 महीने) बनाम 5.5 महीने (80 प्रतिशत CI 4.4-5.6 महीने), HR 1.6, (80 प्रतिशत CI 1.{{23 }}.3)], लेकिन ओएस नहीं। 21 इसलिए सुनीतिनिब पसंदीदा एजेंट बन गया। एक्सिटिनिब (एन 44) और पाज़ोपानिब (एन ¼ 18) के लिए छोटे, एकल-हाथ वाले डेटासेट ने भी पैपिलरी में मामूली प्रतिक्रियाओं की सूचना दीगुर्देकैंसर, लेकिन व्यापक रूप से अपनाया नहीं गया है। 23,24 प्रारंभिक साक्ष्य ने सुझाव दिया कि मेसेनकाइमल-एपिथेलियल ट्रांज़िशन (एमईटी) एक्सॉन परिवर्तन पैपिलरी आरसीसी (टाइप 1) में होते हैं और इसका उपयोग सटीक दवा-आधारित चिकित्सा के लिए रोगियों का चयन करने के लिए किया जा सकता है। पैपिलरी आरसीसी के लिए 25 प्रथम-पंक्ति उपचार सिफारिशें तीन हालिया डेटासेट के आधार पर बदल गई हैं। साउथवेस्ट ऑन्कोलॉजी ग्रुप (एसडब्ल्यूओजी) पीएपीएमईटी परीक्षण, एक यादृच्छिक, चरण II अध्ययन, कैबोज़ैन्टिनिब (एन 44) बनाम सुनीतिनिब (एन ¼ 46) बनाम सैवोलिटिनिब का पता लगाया गया। (एन 29) बनाम क्रिजोटिनिब (एन ¼ 28) उन्नत पैपिलरी मेंगुर्देकैंसर। 26 इस अध्ययन की अंतिम दो भुजाओं को निरर्थकता के कारण बंद कर दिया गया था। पीएफएस प्राथमिक समापन बिंदु था। परिणामों ने सुनीतिनिब [9.0 महीने (95 प्रतिशत सीआई 6-12 महीने) बनाम 5.6 महीने (95 प्रतिशत सीआई 3-7 महीने), एचआर 0 पर कैबोज़ान्टिनिब के लिए पीएफएस लाभ दिखाया। .60, (95 प्रतिशत सीआई 0.37-0.97), पी ¼ 0.02]। कैबोज़ान्टिनिब उच्च आरआर (सुनितिनिब के लिए 23 प्रतिशत बनाम 4 प्रतिशत) से भी जुड़ा था। ओएस (एक कम शक्ति वाला माध्यमिक समापन बिंदु) हथियारों के बीच काफी भिन्न नहीं था। कैबोज़ान्टिनिब और सुनीतिनिब के लिए मेडियन ओएस क्रमशः 20 महीने (95 प्रतिशत सीआई 19.3 महीने-एनआर) बनाम 16 महीने (95 प्रतिशत सीआई 13-22 महीने) था। प्रतिकूल घटना प्रोफाइल इन एजेंटों के लिए पिछली रिपोर्टों के अनुरूप थी।

पेम्ब्रोलिज़ुमाब को एकल-हाथ के परीक्षण में खोजा गया था जिसमें गैर-सीसीआरसीसी रोगियों का एक स्पेक्ट्रम शामिल था (कीनोट 427)। 118 पैपिलरी कैंसर रोगियों के 27 डेटा बताए गए। आरआर 29 प्रतिशत था, पीएफएस 5.5 महीने (95 प्रतिशत सीआई 3.{{10}.1 महीने) और ओएस 31.5 महीने (95 प्रतिशत सीआई 25.5 महीने-एनआर) था। प्रतिकूल घटना प्रोफाइल पेम्ब्रोलिज़ुमाब एकल-एजेंट अध्ययन के अनुरूप थे। SAVOIR परीक्षण ने सैवोलिटिनिब (एक मेट इनहिबिटर) को मेट-संचालित ट्यूमर के प्रथम-पंक्ति उपचार के रूप में खोजा [गुणसूत्र 7 लाभ, मेट प्रवर्धन, मेट काइनेज डोमेन विविधता या हेपेटोसाइट विकास कारक (HGF) डीएनए परिवर्तन विश्लेषण द्वारा प्रवर्धन (w3 {{ के रूप में परिभाषित) 38}} जांच किए गए रोगियों में से प्रतिशत मेट पॉजिटिव थे)]। 25 सवोलिटिनिब (एन 27) की तुलना सुनीतिनिब (एन ¼ 33) से की गई थी। परीक्षण जल्दी रोक दिया गया था, मुख्यतः प्रोद्भवन मुद्दों के कारण। प्रभावकारिता डेटा सेवोलिटिनिब [माध्य पीएफएस 7.0 महीने (95 प्रतिशत सीआई 2.8 महीने-एनआर) बनाम 5.6 महीने (95 प्रतिशत सीआई 4.1-6.9 महीने), पीएफएस एचआर {{ 44}}.71 (95 प्रतिशत सीआई 0.37-1.36), ओएस एचआर 0.51 (94 प्रतिशत सीआई 0.21-1.17), आरआर 27 प्रतिशत बनाम 7 प्रतिशत, के लिए सवोलिटिनिब और सुनीतिनिब, क्रमशः]। Savolitinib के लिए माध्य OS NR था। 42 प्रतिशत ग्रेड 3 या अधिक प्रतिकूल घटनाओं (बनाम सुनीतिनिब के साथ 81 प्रतिशत) के साथ, सवोलिटिनिब को सुनीतिनिब की तुलना में अच्छी तरह से सहन किया गया था।

सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण ओएस सिग्नल के साथ मजबूत डेटा इस बीमारी में मायावी रहता है, मुख्य रूप से दुर्लभ कैंसर में बड़े, यादृच्छिक परीक्षण करने की चुनौतियों के कारण। दिशानिर्देश लेखकों ने इसलिए उपलब्ध यादृच्छिक डेटा या बड़े चरण II परीक्षणों से उनकी सिफारिशों का समर्थन करने पर ध्यान केंद्रित किया। . इस बीमारी में क्लीनिकल ट्रायल की जरूरत होती है। पैपिलरी के लिए दूसरी-पंक्ति चिकित्सा के लिए मजबूत डेटा की भी कमी हैगुर्देकैंसर। पहली पंक्ति की सेटिंग में अनुशंसित कोई भी लक्षित चिकित्सा या प्रतिरक्षा चिकित्सा जो पहले नहीं दी गई है, की सावधानीपूर्वक अनुशंसा की जाती है [IV, B]। दूसरी-पंक्ति चिकित्सा के लिए एक ओएस लाभ के प्रमाण और अनुक्रमण चिकित्सा के प्रमुख यादृच्छिक परीक्षणों में सिद्ध नहीं हुए हैं। केवल चयनित व्यक्तियों [IV, C] में सर्वश्रेष्ठ सहायक देखभाल पर विचार किया जा सकता है। पैपिलरी के प्रणालीगत प्रथम-पंक्ति और द्वितीय-पंक्ति उपचार के लिए एक नया उपचार एल्गोरिथमगुर्देकैंसर जोड़ा गया है (चित्र 5); यह आंकड़ा मूल प्रकाशित दिशानिर्देश में चित्र 4 के भाग को प्रतिस्थापित करता है।

सिफारिशों

उन्नत सीसीआरसीसी लेनवाटिनीबेपेम्ब्रोलिज़ुमाब [आई, ए; ESMO-MCBS v1.1 स्कोर: 4] अब FDA स्वीकृत है लेकिन EMA स्वीकृत नहीं है और अन्य VEGFRePD-1 अवरोधक-लक्षित संयोजनों में शामिल हो गया है (axitinibepembrolizumab [I, A; ESMO-MCBS v1.1 स्कोर: 4] या कैबोज़ान्टिनिबेनिवोलुमाब [I, A; ESMO-MCBS v1.1 स्कोर: 4]) को IMDC जोखिम समूहों के बावजूद, उन्नत ccRCC के प्रथम-पंक्ति उपचार के लिए अनुशंसित किया जाना चाहिए। कोई पसंदीदा VEGFR TKIePD -1 अवरोधक संयोजन नहीं है और परीक्षणों में अप्रत्यक्ष तुलना की सिफारिश नहीं की जाती है [I, D]।

Ipilimumabenivolumab को IMDC इंटरमीडिएट के प्रथम-पंक्ति उपचार के रूप में अनुशंसित किया जाना जारी है- और खराब जोखिम वाली बीमारी [I, A; ईएसएमओ-एमसीबीएस v1.1 स्कोर: 4]। आईसीआई-आधारित चिकित्सा सार्कोमाटॉइड में विशेष रूप से सक्रिय हैगुर्देट्यूमर और एकल-एजेंट वीईजीएफआर टीकेआई [द्वितीय, ए] के ऊपर दृढ़ता से अनुशंसा की जानी चाहिए। सुनीतिनिब [आई, ए], पाज़ोपानिब [आई, ए] और टिवोज़ानिब [द्वितीय, बी; ईएसएमओ-एमसीबीएस v1.1 स्कोर: 1] पीडी के विकल्प हैं -1 जब इम्यूनोथेरेपी को contraindicated है या उपलब्ध नहीं है तो अवरोधक-आधारित पहली-पंक्ति संयोजन। कैबोज़ान्टिनिब [II, A] उन रोगियों के लिए IMDC इंटरमीडिएट- और खराब जोखिम वाली बीमारी में भी एक विकल्प है, जो फर्स्टलाइन पीडी-1 इनहिबिटर-आधारित थेरेपी प्राप्त नहीं कर सकते हैं। रोगियों के इस उपसमूह में सुनीतिनिब पर आधारित संयोजनों के लिए स्पष्ट श्रेष्ठता की कमी के कारण सुनीतिनिब या पाज़ोपानिब पीडी के लिए संभावित विकल्प हैं -1 आईएमडीसी अनुकूल-जोखिम रोग में अवरोधक-आधारित संयोजन चिकित्सा, और COMPARZ परीक्षण [I, B] द्वारा प्रदर्शित सुनीतिनिब और पाज़ोपानिब की गैर-अवर प्रभावशीलता। रोगियों के एक छोटे से उपसमूह में निगरानी एक वैकल्पिक दृष्टिकोण है। इसके लिए सावधानीपूर्वक विचार करने की आवश्यकता है [III, C]। प्रथम-पंक्ति सेटिंग में केवल आईसीआई-आधारित संयोजनों की अनुशंसा की जाती है जिनमें उत्तरजीविता लाभ होता है। एक्सिटिनिब

avelumab और bevacizumabatezolizumab अभी तक एक OS लाभ से जुड़े नहीं हैं और इसलिए अनुशंसित नहीं हैं [I, D]। चिकित्सा के 2 साल बाद आईसीआई की समाप्ति पर विचार किया जाना चाहिए [IV, C]। लेनवेटिनीबीवरोलिमस को मेटास्टेटिक रोग [आई, डी] के मानक प्रथम-पंक्ति उपचार के रूप में नहीं माना जाना चाहिए, लेकिन अन्य एजेंटों [III, बी] के साथ-साथ प्रथम-पंक्ति उपचार के बाद बाद की चिकित्सा के रूप में सिफारिश की जा सकती है।

पीडी पर रोग की प्रगति के बाद-1 ccRCC के लिए अवरोधक-आधारित संयोजन चिकित्सापीडी के बाद वीईजीएफआर टीकेआई थेरेपी को अनुक्रमित करना -1 अवरोधक-आधारित प्रथम-पंक्ति चिकित्सा मामूली आरआर से जुड़ी है और इसे देखभाल का मानक माना जाना चाहिए [III, बी]। ये डेटा उप-इष्टतम अध्ययनों से प्राप्त हुए हैं। चुना गया एजेंट एक वीईएफजीआर-लक्षित एजेंट होना चाहिए जो उन्होंने पहले प्राप्त नहीं किया है [III, बी]। प्रथम-पंक्ति आईसीआई-आधारित चिकित्सा पर प्रगति के बाद निरंतर आईसीआई का समर्थन करने के लिए यादृच्छिक डेटा की कमी है और इस चिकित्सा की सिफारिश नहीं की जाती है [चतुर्थ, डी]।

उन्नत/मेटास्टेटिक पैपिलरी आरसीसी का चिकित्सा उपचारअतिरिक्त आणविक परीक्षण [II, B] के बिना उन्नत पैपिलरी आरसीसी के लिए कैबोज़ान्टिनिब पसंदीदा प्रथम-पंक्ति एजेंट है। वैकल्पिक विकल्पों में अतिरिक्त आणविक परीक्षण के बिना सुनीतिनिब [द्वितीय, बी], पेम्ब्रोलिज़ुमाब [III, बी] और मेट-संचालित ट्यूमर [III, सी] में सैवोलिटिनिब (जहां उपलब्ध हो) शामिल हैं। द्वितीय-पंक्ति चिकित्सा को उन प्रथम-पंक्ति एजेंटों पर ध्यान केंद्रित करना चाहिए जिनका पहले उपयोग नहीं किया गया है [IV, C]। प्रणालीगत चिकित्सा [IV, C] के लिए डेटा की कमी के कारण चयनित रोगियों में सर्वोत्तम सहायक देखभाल पर विचार किया जा सकता है।

आभारईएसएमओ दिशानिर्देश समिति निम्नलिखित लोगों को स्वीकार करती है और धन्यवाद देती है जिन्होंने इस लेख के लिए समीक्षकों के रूप में काम किया है: इग्नासियो डुरान मार्टिनेज, रवींद्रन कनेस्वरन और बर्नाडेट स्ज़ाबाडोस, ईएसएमओ संकाय (जननांग ट्यूमर, गैर-प्रोस्टेट)। पांडुलिपि संपादन समर्थन लुईस ग्रीन, कैथरीन इवांस और जेनिफर लैमरे (ईएसएमओ दिशानिर्देश स्टाफ) द्वारा प्रदान किया गया था। ईएसएमओ-एमसीबीएस वर्किंग ग्रुप के अध्यक्ष नाथन चेर्नी, उरानी डफनी ईएसएमओ-एमसीबीएस वर्किंग ग्रुप के सदस्य / फ्रंटियर साइंस फाउंडेशन हेलस और फ्रंटियर साइंस फाउंडेशन हेलस के गियोटा ज़ायगौरा ने ईएसएमओ-एमसीबीएस स्कोर की समीक्षा और सत्यापन प्रदान किया। निकोला लातीनी (ईएसएमओ साइंटिफिक अफेयर्स स्टाफ) और केस्टोरफिन मेडिकल कम्युनिकेशंस लिमिटेड के एंजेला कॉर्स्टोर्फिन ने ईएसएमओ-एमसीबीएस स्कोर और ईएसएमओ-एमसीबीएस तालिका की तैयारी का समन्वय और समर्थन प्रदान किया।

सिस्टैंच से किडनी/गुर्दे की खराबी में सुधार होगा

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खुलासाटीपी मर्क सेरोनो, मर्क शार्प एंड डोहमे (एमएसडी), रोश, ब्रिस्टल मायर्स स्क्विब (बीएमएस), एस्ट्राजेनेका, एस्टेलस, नोवार्टिस, जॉनसन एंड जॉनसन, सिएटल जेनेटिक्स, फाइजर, एक्सेलिक्सिस और इसाई और मर्क सेरोनो, एमएसडी से मानदेय से अनुसंधान निधि की रिपोर्ट करता है। , रोश, बीएमएस, एस्ट्राजेनेका, एस्टेलस, नोवार्टिस, जॉनसन एंड जॉनसन, सिएटल जेनेटिक्स, फाइजर, एक्सेलिक्सिस और इसाई; एलए, एस्टेलस, एस्ट्राजेनेका, बीएमएस, कोरवस फार्मास्युटिकल्स, इपसेन, जेनसेन, मर्क एंड कंपनी, एमएसडी, नोवार्टिस, फाइजर और इसाई के लिए बीएमएस (संस्थान) और सलाहकार भूमिकाओं (संस्थान) से अनुसंधान निधि की रिपोर्ट करता है; एबी ने एक अन्वेषक के लिए प्रतिबंधित शैक्षिक अनुदान की सूचना दी है, जिसने उच्च जोखिम में नियोएडजुवेंट थेरेपी का परीक्षण शुरू किया हैगुर्देफाइजर से कैंसर, बीएमएस के लिए एक सहायक परीक्षण में संचालन समिति के सदस्य और स्थानीय अन्वेषक, रोश / जेनेंटेक के लिए एक सहायक परीक्षण में स्टीयरिंग कमिट टी सदस्य और प्रमुख अन्वेषक, चिकित्सा संचालन समिति के सदस्य को चिकित्सा विषयों और रणनीति पर रोगी वकालत समूह को सलाह देने के लिए अंतरराष्ट्रीयगुर्दे का कैंसरगठबंधन और चिकित्सा संचालन समिति के सदस्य के लिए चिकित्सा विषयों और रणनीति पर रोगी वकालत समूह को सलाह देने के लिएगुर्दे का कैंसरसंगठन; वीजी ने बीएमएस, एमएसडी, ईआईएसएआई, ईयूएसए फार्मा, मर्क-सेरोनो, नैनोबायोटिक्स, फाइजर और रोश के लिए सलाहकार भूमिकाओं की सूचना दी है, एस्ट्राजे नेका, बीएमएस, एमएसडी, ईआईएसएआई, इपसेन, जेनसेन-सिलैग, मर्क-सेरोनो, फाइजर और रोश के लिए स्पीकर का मानदेय , एस्ट्राजेनेका, बीएमएस, एमएसडी और सिएटल जेनेटिक्स में स्टॉक, बीएमएस, ईआईएसएआई, इपसेन, नोवार्टिस और फार्मामार के लिए संचालन समिति के सदस्य और एस्ट्राजेनेका, बीएमएस, एमएसडी, इप्सन और फाइजर से अनुसंधान अनुदान; सीपी ने एंजेलिनी फार्मा, एस्ट्राजेनेका, बीएमएस, इसाई, ईयूएसए फार्मा, जनरल इलेक्ट्रिक, इपसेन, जेनसेन, मर्क, एमएसडी, नोवार्टिस और फाइजर से सलाहकार/स्पीकर मानदेय, ईयूएसए फार्मा और फाइजर के लिए विशेषज्ञ गवाही और रोश और प्रोटोकॉल संचालन समिति से यात्रा समर्थन की रिपोर्ट दी। BMS, Eisai और EUSA Pharma के लिए सदस्य; जीपी एस्ट्राजेनेका, बायर, बीएमएस, इसाई, जानसेन, इपसेन, मर्क, एमएसडी, नोवार्टिस और फाइजर से सलाहकार बोर्ड/सलाहकार/स्पीकर के लिए मानदेय की रिपोर्ट करता है और इप्सेन और नोवार्टिस से अनुसंधान अनुदान; एमएस ने फाइजर, बीएमएस, मर्क, एमएसडी, ईआईएसएआई, ईयूएसए फार्मा, इपसेन और अल्केर्मेस से सलाहकार/स्पीकर मानदेय की रिपोर्ट दी, फाइजर और रोश से यात्रा समर्थन और फाइजर और मर्क के लिए प्रोटोकॉल संचालन समिति के सदस्य; सीएसआर ने एस्टेलस फार्मा, बायर, बीएमएस, ईयूएसए फार्मा, इपसेन, नोवार्टिस, फाइजर, सनोफी-एवेंटिस, एमएसडी और हॉफमैन-ला रोश लिमिटेड के लिए सलाहकार बोर्ड के लिए मानदेय और एस्टेलस, बीएमएस, इप्सेन, फाइजर और हॉफमैन-ला रोश के लिए स्पीकर शुल्क की रिपोर्ट दी। और इप्सेन से अनुसंधान अनुदान; GdV Astellas, Bayer, BMS, EUSA Pharma, Ipsen, MSD, Pfizer और Merck के लिए सलाहकार बोर्डों की रिपोर्ट करता है, Astellas, BMS, Ipsen, MSD, Pfizer, Roche और Merck के लिए आमंत्रित वक्ता और Roche से संस्थागत अनुसंधान अनुदान।