पैर और मुंह रोग के टीके का विकास और लंबे समय तक चलने वाली प्रतिरक्षा उत्पन्न करने में चुनौतियाँ: रुझान और वर्तमान परिप्रेक्ष्य

अमूर्त:

खुरपका और मुंहपका रोग (एफएमडी) पशुधन का एक बेहद संक्रामक वायरल रोग है, जो पैर और चूहे के रोग वायरस जीनस: एफ्थोवायरस के कारण होता है, जो व्यक्तिगत किसानों और राष्ट्रीय अर्थव्यवस्था दोनों पर गंभीर आर्थिक प्रभाव डालता है। एफएमडी के लिए टीके को आगे बढ़ाने के कई प्रयास बाँझ प्रतिरक्षा उत्पन्न करने में विफल रहे हैं। वैक्सीन उत्पादन के शास्त्रीय तरीके एंटीजेनिक और बाइंडिंग साइटों के आसपास उत्परिवर्तन के चयनात्मक संचय के कारण थे। सकारात्मक चयन और अर्ध-प्रजाति झुंड द्वारा एजेंट का प्रत्यावर्तन, इस पद्धति का उपयोग गैर-स्थानिक क्षेत्रों में उपयोग के लिए अनुपयुक्त है। बाइनरी एथिलीनमाइन (बीईआई) का उपयोग करके रासायनिक क्षीणन ने कैप्सिड अखंडता की रक्षा की और चुनौती तनाव के खिलाफ एक स्पष्ट प्रतिरक्षा उत्पन्न की।

खुरपका-मुंहपका रोग एक वायरल रोग है जो पशु की प्रतिरक्षा प्रणाली को प्रभावित करता है। खुरपका-मुंहपका रोग का वायरस पशु कोशिकाओं पर आक्रमण कर सकता है, कोशिका झिल्ली और आंतरिक अंगों को नष्ट कर सकता है, पशु की प्रतिरक्षा प्रणाली को ख़राब कर सकता है और उसे अन्य रोगजनकों द्वारा संक्रमण के प्रति संवेदनशील बना सकता है।

वहीं, खुरपका-मुंहपका रोग के टीके के टीकाकरण से पशुओं की रोग प्रतिरोधक क्षमता में सुधार हो सकता है और वे वायरस के प्रति प्रतिरक्षित हो सकते हैं। टीकाकरण सफल होने के बाद, पशु एंटीबॉडी का उत्पादन करेगा, और जब वह फिर से पैर और मुंह की बीमारी के वायरस के संपर्क में आएगा, तो वह जल्दी से एक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया उत्पन्न करने में सक्षम होगा, जिससे वायरस को आगे के संक्रमण और बीमारी का कारण बनने से प्रभावी ढंग से रोका जा सकेगा। होने के लिये।

इसलिए, जानवरों की प्रतिरक्षा में सुधार, विशेष रूप से एफएमडी के खिलाफ टीकाकरण के माध्यम से, एफएमडी को रोकने का एक महत्वपूर्ण साधन है। साथ ही, वैज्ञानिक आहार प्रबंधन और स्वच्छता, और महामारी की रोकथाम के उपाय भी वायरस के प्रसार और पैर और मुंह की बीमारी की घटना को कम करने में मदद कर सकते हैं। इस दृष्टिकोण से, हमें इस पर विचार करने की आवश्यकता है कि क्या मानव शरीर को प्रतिरक्षा के सुधार पर ध्यान देने की आवश्यकता है। सिस्टैंच मानव प्रतिरक्षा में काफी सुधार कर सकता है। सिस्टैंच में एंटी-वायरस और एंटी-कैंसर प्रभाव भी होते हैं, जो प्रतिरक्षा प्रणाली की लड़ने की क्षमता को मजबूत कर सकते हैं और शरीर की प्रतिरक्षा में सुधार कर सकते हैं।

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वायरल एंटीजन जिन्हें रासायनिक रूप से संश्लेषित या वायरस, प्लास्मिड या पौधों में व्यक्त किया गया है, जानवरों के टीकाकरण में आज़माए गए थे। जानवरों को प्रतिरक्षित करने के लिए संरचनात्मक या गैर-संरचनात्मक प्रोटीन एंटीजन व्यक्त करने वाले डीएनए टीकों का प्रयास किया गया है। डीएनए टीकों के लिए आनुवंशिक सहायक के रूप में इंटरल्यूकिन का उपयोग आशाजनक प्रभाव डालता है। जबकि बाँझ प्रतिरक्षा उत्पन्न करने की चुनौतियाँ एफएमडीवी के गैर-संरचनात्मक (एनएस) प्रोटीन में निहित हैं जो डेंड्राइटिक कोशिकाओं के एपोप्टोसिस के लिए जिम्मेदार हैं और लिम्फोप्रोलिफेरेटिव प्रतिक्रियाओं पर नकारात्मक प्रभाव डालते हैं जिससे क्षणिक इम्यूनोसप्रेशन होता है। इसके अलावा, गैर-संरचनात्मक प्रोटीन द्वारा मेजबान प्रोटीन तस्करी के विनाश ने सीडी 8 प्लस टी-सेल प्रसार को दबा दिया। इस समीक्षा में वैक्सीन विकास परीक्षणों के लिए कई दृष्टिकोणों और बाँझ प्रतिरक्षा के उत्पादन की बाधाओं को संबोधित करने का प्रयास किया गया।

कीवर्ड:

एफएमडी टीका, लंबे समय तक चलने वाली प्रतिरक्षा, बाँझ प्रतिरक्षा।

पृष्ठभूमि

खुरपका और मुंहपका रोग (एफएमडी) पशुधन का एक अत्यंत संक्रामक वायरल संक्रमण है, जो फुट एंड माउस रोग वायरस, जीनस: एफ्थोवायरस, और परिवार पिकोर्नविरिडे के कारण होता है; जिससे गंभीर आर्थिक नुकसान होता है।1,2 घरेलू और जंगली अनगुलेट्स एफएमडी से अत्यधिक प्रभावित होते हैं।3-5 5एस प्रोटोमर्स व्यक्तिगत परिपक्व प्रोटीन द्वारा अनायास निर्मित होते हैं; VP1, VP3, और VP0, जिनमें से पांच एक 12S पेंटामर में इकट्ठे होते हैं। जबकि 75एस वायरल कैप्सिड 12 पेंटामर्स के संयोजन से बनता है,6,7 पूर्ण पैर और मुंह रोग वायरस (एफएमडीवी) 146एस एंटीजन में वायरल कैप्सिड के समान एंटीजन विशिष्टता होने की सूचना मिली है।8,9 फुट-और -मुंह रोग वायरस में एक विस्तृत मेजबान सीमा, आनुवंशिक भिन्नता की उच्च दर और महान एंटीजेनिक अंतर होते हैं, और इसमें सात सीरोटाइप (ए, ओ, सी, एशिया1, एसएटी1, एसएटी2 और एसएटी3) और 100 से अधिक सीरोउपप्रकार होते हैं।10 अर्ध-प्रजाति झुंड के कारण हर साल कई नए प्रकार भी सामने आते हैं। सात सीरोटाइप से प्रेरित कोई क्रॉस-इम्युनिटी नहीं है। एक ही सीरोटाइप के विभिन्न उपप्रकारों के बीच केवल आंशिक क्रॉस-प्रतिरक्षा होती है।11 एफएमडीवी की परिवर्तनशीलता और बहुरूपता ने एफएमडी की रोकथाम और नियंत्रण को बहुत कठिन बना दिया है।10 एडेनोवायरस पुनः संयोजक एफएमडीवी विभिन्न सीरोटाइप के पी12ए और 3सी प्रोटीन को व्यक्त करता है। एक सुरक्षात्मक प्रभाव दिखाया।12-14

शास्त्रीय निष्क्रिय टीकों में कई कमियां हैं, जिनमें थर्मल अस्थिरता, अल्पकालिक प्रतिरक्षा, उच्च लागत, जंगली उपभेदों के साथ पुनर्संयोजन का जोखिम और रोगजनकता का प्रत्यावर्तन शामिल है।11,15,16

90 वर्षों के शोध के बावजूद, कोई प्रभावी टीका नहीं है जो एफएमडी के लिए बाँझ और ठोस प्रतिरक्षा पैदा करता है, लेकिन यह बीमारी दुनिया के बड़े क्षेत्रों में एन्ज़ूटिक बनी हुई है। एफएमडी के खिलाफ टीका विकसित करने के कई प्रयास कम क्रॉस-सीरोटाइप सुरक्षा और प्रतिरक्षा की अपर्याप्त अवधि के साथ बाँझ प्रतिरक्षा को प्रेरित करने में विफल रहे हैं।17 टीका उत्पादन के शास्त्रीय तरीके, जैसे सेल कल्चर पर वायरस का क्रमिक मार्ग,18 गैर-अनुमेय में जानवर और उसके प्राकृतिक मेजबान वायरस को कमजोर करने में सक्षम थे। यह एंटीजेनिक और बाइंडिंग साइटों के आसपास उत्परिवर्तन के चयनात्मक संचय के कारण होता है। 19-21 हालांकि, सकारात्मक चयन और अर्ध-प्रजाति झुंड विधि द्वारा एजेंट के प्रत्यावर्तन का उपयोग गैर-स्थानिक क्षेत्रों में उपयोग के लिए अनुपयुक्त है।22 डीएनए और प्रोटीन प्रौद्योगिकियों ने इंटीग्रिन रिसेप्टर्स को संशोधित करके अनुसंधान में सुधार किया है,23 सिंथेटिक पेप्टाइड्स का उपयोग किया गया है जो पशु में एक स्पष्ट प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया उत्पन्न करने में सक्षम हो सकते हैं।24 जी-एच लूप क्षेत्र के आंतरिक टी-हेल्पर सेल एपिटोप्स शक्तिशाली बी-सेल एपिटोप्स हैं जो हास्य प्रतिरक्षा को प्रेरित करें।25 सहायक के रूप में पुनः संयोजक इंटरफेरॉन (आईएफएन) और बोवाइन इंटरल्यूकिन 18 (आईएल-18) के उपयोग ने प्रयोगशाला जानवरों में दीर्घकालिक प्रतिरक्षा को बढ़ाया है।26,27

हाल ही में, पुनः संयोजक लाइव वेक्टर डीएनए टीके शक्तिशाली साइटोटॉक्सिक टी लिम्फोसाइट्स (सीटीएल) प्रेरक हैं, 28,29 एफएमडी में इस प्रभाव का उच्चारण करने के लिए एक उपयुक्त सहायक आवश्यक है। 30 इस प्रभाव को दूर करने के लिए, मेजबान आईजी सुपरफैमिली और एफएमडी एपिटोप के पुनर्संयोजन ने हास्य में सुधार किया है और जानवर की सेलुलर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया।

बाँझ और लंबे समय तक चलने वाली प्रतिरक्षा को प्रेरित करने में बाधा की समस्या गैर-संरचनात्मक (एनएस) प्रोटीन, विशेष रूप से 3 ए द्वारा मेजबान प्रोटीन तस्करी के विनाश से बाधित होती है, इसलिए क्लस्टर भेदभाव 8 सकारात्मक (सीडी 8 प्लस) टी-सेल प्रतिक्रिया उत्पन्न नहीं होती है कमजोर सीटीएल और वायरस जानवर में बना रहता है।31 इंटीग्रिन रिसेप्टर्स जो अस्थि मज्जा-व्युत्पन्न डेंड्राइटिक सेल (डीसी) एपोप्टोसिस की मध्यस्थता करते हैं, मेजबान की जन्मजात प्रतिरक्षा में बाधा डालते हैं।32 गुज़मैन एट अल33 और जोशी एट अल34 ने प्रसार जैसे सीटीएल हत्या के लिए सरोगेट प्रतिक्रियाओं का विश्लेषण किया। या CD8 व्यक्त करने वाली कोशिकाओं द्वारा IFN का उत्पादन, लेकिन कई CD8 प्लस व्यक्त लिम्फोसाइट्स जो CTL नहीं हैं, IFN का उत्पादन करते हैं, जिनमें प्राकृतिक किलर (NK) कोशिकाएं और गामा डेल्टा (δ) T-कोशिकाएं के उपसमूह शामिल हैं। 35-37

ओह एट अल के अनुसार,38 आईएफएन-प्रतिक्रिया को टीकाकरण वाले मवेशियों में फिर से उत्तेजित किया जा सकता है, जिन्होंने चुनौती के दिन परिसंचरण में वायरस-निष्क्रिय एंटीबॉडी टिटर का उच्च स्तर दिखाया है, जिसका आईएफएन के साथ टीका-प्रेरित सुरक्षा से सीधा संबंध है। - और एंटीबॉडी को निष्क्रिय करना। इसके अलावा, सीडी4 प्लस टी-कोशिकाएं मुख्य समृद्ध फेनोटाइप और आईएफएन-उत्पादक कोशिकाएं हैं। हालाँकि, प्राकृतिक संक्रमण में, लिम्फोपेनिया था, जो चरम विरेमिया और सीरम आईएफएन-प्रतिक्रिया के साथ ओवरलैप हुआ, जबकि विवो प्लास्मोसाइट डीसी (पीडीसी) संख्या और इन विट्रो पीडीसी आईएफएन- स्राव में संक्रमण के 2 दिनों के भीतर संक्षेप में गिरावट आई। 39 आईएफएन का उत्पादन- से मोनोसाइट-व्युत्पन्न डीसी (एमओडीसी) और त्वचा-व्युत्पन्न डीसी (त्वचा डीसी) सूअर के संक्रमण के तीव्र चरण में बाधित होते हैं। वायरस के प्रतिरक्षा रोगजनन पर काबू पाने के लिए एफएमडीवी.32 द्वारा अपरिपक्व डेंड्राइटिक कोशिकाओं में एपोप्टोसिस को भी शामिल किया गया था। एंटीबॉडी उत्पादन और टी-सेल प्रसार को बढ़ावा देकर, सीडी 8 टी-कोशिकाओं में सीटीएल गतिविधि और आईएफएन-अभिव्यक्ति के उच्च स्तर को म्यूकोसल वैक्सीन सहायक के रूप में सिंथेटिक ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड्स द्वारा प्राप्त किया गया था।41 इस पेपर का मुख्य उद्देश्य एफएमडी वैक्सीन विकास में रुझानों की समीक्षा करना है और बाँझ और दीर्घकालिक प्रतिरक्षा उत्पन्न करने की चुनौतियाँ।

क्षीण एवं निष्क्रिय टीका

गैर-अनुमेय जानवरों या सेल संस्कृति में क्रमिक मार्ग जैसे पारंपरिक तरीकों से जीवित क्षीणित एफएमडी टीकों को बेहतर बनाने के कई प्रयास किए गए। चूहों, खरगोशों और भ्रूणीय अंडों जैसी गैर-अतिसंवेदनशील प्रजातियों में पारित होने से क्षीणन प्राप्त किया गया जब तक कि मवेशियों में इसका विषाणु खत्म नहीं हो गया। सेल कल्चर में संक्रमण की उच्च बहुलता पर एफएमडीवी सी-एस8सी1 के क्रमिक मार्ग के परिणामस्वरूप एक दोषपूर्ण जीनोम (सी-एस8पी260) प्राप्त हुआ, जो एफएमडीवी सी-एस8सी1 के साथ घातक चुनौती के खिलाफ चूहों के लिए पूरी तरह से सुरक्षात्मक था और एकल खुराक के साथ टीकाकरण के बाद सूअरों के लिए सुरक्षित था। C-S8p260.42 के कारण इसने सूअरों में निष्क्रिय एंटीबॉडी और सक्रिय टी-कोशिकाओं के उच्च अनुमापांक को भी प्रेरित किया।42

सूअर में अत्यधिक रोगजनक, सुअर-अनुकूलित ओ ताइवान 97 आइसोलेट का क्रमिक संपर्क संचरण 14वें सुअर मार्ग के बाद विषाणु को काफी कम कर देता है और 16वें मार्ग के बाद इसे समाप्त कर देता है। 43 विवो मार्ग के दौरान अमीनो एसिड परिवर्तन अत्यधिक मौन प्रतिस्थापन थे और वीपी1 में परिवर्तन (1डी) क्षणभंगुर थे। गैर-अनुमेय मेजबानों में एफएमडी वैक्सीन विकसित करने से एजेंट Arg-GlyAsp (RGD) के अलावा अन्य सेलुलर रिसेप्टर्स का उपयोग करने के लिए प्रेरित हो सकता है, बीएचके 21 परीक्षण में एक प्लाक परीक्षण नकारात्मक दिखा सकता है जबकि वायरस बरकरार है।43 अमीनो एसिड का प्रतिस्थापन किसी अन्य अमीनो एसिड द्वारा कैप्सिड इंटरसबयूनिट के पास स्थित साइड चेन, सबयूनिट इंटरफेस के बीच नए डाइसल्फ़ाइड बॉन्ड या इलेक्ट्रोस्टैटिक इंटरैक्शन स्थापित कर सकते हैं और एफएमडी टीकों की वर्तमान प्रक्रियाओं का उपयोग करके, वैक्सीन उपभेदों की गर्मी सहनशीलता को बढ़ाकर संक्रमण के लिए व्यय योग्य होने का अनुमान या पहल की जाती है। जो एक आदर्श कोल्ड चेन पर कम निर्भर हैं। एफएमडीवी सी-एस8पी260 उपभेद खंडित होने के साथ-साथ प्रतिकृति सक्षम भी हैं जो दो सुरक्षा बाधाओं के साथ टीकों के क्षीणन का आधार प्रदान कर सकते हैं।45

अधिकांश शोध से पता चलता है कि 2C में अमीनो एसिड प्रतिस्थापन का उपयोग करके पशु मॉडल FMDV निष्क्रियता C-S8c1 में पता लगाने योग्य नहीं थी, लेकिन गिनी पिग-अनुकूलित FMDV.46 के कम अनुपात में मौजूद थी। यह अमीनो एसिड प्रतिस्थापन तेजी से वायरल आबादी में हावी हो गया। सूअरों में गिनी पिग-अनुकूलित वायरस का पुनरुत्पादन। इन निष्कर्षों से पता चलता है कि कैसे एक कृत्रिम मेजबान में अल्पसंख्यक प्रकार के वायरस की शुरूआत मूल मेजबान प्रजाति के पुन: संक्रमित होने पर उनके प्रभुत्व को बढ़ा सकती है।47 इस सकारात्मक चयन और अर्ध-प्रजाति के झुंड के अलावा, टीकाकरण तनाव एक रोगजनक तनाव में बदल सकता है। 22

फॉर्मेलिन और एंडोन्यूक्लिज़ का उपयोग करके वायरस को निष्क्रिय करना क्रमशः वायरस को निष्क्रिय करने और एंटीजेनिक साइटों को ख़राब करने में विफल रहता है। 48 बाइनरी एथिलीनमाइन (बीईआई) का उपयोग कैप्सिड की अखंडता को बनाए रखते हुए वायरस के क्षीणन के लिए भी किया गया है।15,49 बीईआई- निष्क्रिय एफएमडी सेलुलर रिसेप्टर्स, इंटीग्रिन, का उपयोग सुसंस्कृत कोशिकाओं में लगाव और आंतरिककरण के लिए किया जाता है, बातचीत वीपी 1 कैप्सिड प्रोटीन के जीएच लूप के भीतर स्थित एक अमीनो एसिड अवशेष द्वारा मध्यस्थ होती है। 49 एफएमडीवी-विशिष्ट मोनोक्लोनल एंटीबॉडी या एक सिंथेटिक पेप्टाइड ने बीईआई- का बंधन दिखाया है। निष्क्रिय एफएमडी को इंटीग्रिन-बाइंडिंग मोटिफ आरजीडी.50 द्वारा मध्यस्थता करके मार्कर प्रोटीन के साथ उनके सह-स्थानीयकरण द्वारा बीएचके -21 में आंतरिक किया गया था। इसके अलावा, बीईआई-निष्क्रियता जीएच लूप की एंटीजेनेसिटी को प्रभावित नहीं करती है।20,51 बीईआई निष्क्रियता, संरक्षित विषाणु वास्तुकला, और रिसेप्टर्स ने सुसंस्कृत कोशिकाओं के साथ-साथ विवो में भी वायरस के आंतरिककरण का समर्थन किया, इंटीग्रिन मान्यता द्वारा मध्यस्थ है,47,52,53 हालांकि, पूरे वायरस की मात्रा का ठहराव फॉर्मेलिन की तुलना में न्यूनतम परिणाम दिखाता है निष्क्रियता (65-71.6 प्रतिशत), जबकि बीईआई निष्क्रियता 44.2 प्रतिशत है .49

सूअर और गिनी सूअरों से टाइप सी एफएमडीवी के अनुक्रमिक पारित होने और सूअर और दूध पीने वाले चूहों में बनाए रखने के परिणामस्वरूप अमीनो एसिड प्रतिस्थापन (2C में I2483T, 3A में Q443R और VP1 में L1473P) होता है। इंटीग्रिन-बाइंडिंग आरजीडी मोटिफ के बगल में प्रतिस्थापित अमीनो एसिड (एल1473पी) ने विभिन्न सेल लाइनों में वायरस के विकास को समाप्त कर दिया और इसकी एंटीजेनेसिटी को बदल दिया।47 बर्मन एट अल20 द्वारा किए गए एक अन्य अध्ययन से पता चला कि आरजीडी में एक एकल अमीनो एसिड परिवर्तन होता है। प्लस 1 और आरजीडी प्लस 4 साइटें वी 6 या वी 8 द्वारा सुगम वायरस अटैचमेंट और संक्रमण को रोकती हैं, लेकिन वायरस सेल अटैचमेंट के लिए वी 3 का उपयोग करता है। बाइंडिंग साइट पर मेथिओनिन या आर्जिनिन के साथ प्रतिस्थापन वी 6 के लिए प्रभावी अवरोधक हैं। स्पॉट आरजीडी प्लस 1 और आरजीडी प्लस 4 पर दो ल्यूसीन अवशेषों ने संरचना पर निर्भरता को तुरंत सी टर्मिनल से आरजीडी.20,54 ईडीटीए-प्रतिरोधी बाइंडिंग पर स्थिर कर दिया। वी 6 एक बानगी है, और इसके सेलुलर रिसेप्टर के साथ स्थिर कॉम्प्लेक्स से काफी एफएमडीवी उच्च संक्रामकता उत्पन्न करने का अनुमान लगाया गया था।21

आरजीडी प्लस 1 और आरजीडी प्लस 4 साइटों पर पहले और चौथे स्थान पर ल्यूसीन के साथ एलानिन प्रतिस्थापन के परिणामस्वरूप वायरस बाइंडिंग और वी 6 या वी 8 से वायरस लगाव में बाधा आती है। हालांकि, वायरस सेल प्रविष्टि के लिए वी 3 का उपयोग करता है।20 जबकि सेल कल्चर-अनुकूलित उपभेद एक वैकल्पिक रिसेप्टर के रूप में हेपरान सल्फेट प्रोटीयोग्लाइकेन्स (एचएसपीजी) का उपयोग करते हैं। उनके एक्टोडोमेंस की पुष्टि और इंटीग्रिन की लिगैंड-बाइंडिंग स्थिति वायरस के लिए ट्रॉपिज्म का एक महत्वपूर्ण कारक है।54

हेपरान सल्फेट बाइंडिंग वायरस ने डीसी को प्रभावी ढंग से आंतरिक कर दिया, लेकिन लिम्फोसाइटों में एंटीजन प्रस्तुत नहीं किया, जिससे एफएमडीवी-विशिष्ट आईजीजी प्रतिक्रिया उत्पन्न हुई।55 ये परिणाम दर्शाते हैं कि एफएमडीवी का डीसी आंतरिककरण एचएस-बाइंडिंग क्षमता वाले वैक्सीन वायरस के लिए सबसे कुशल है, लेकिन एचएस बाइंडिंग एक नहीं है। विशेष आवश्यकता.

मेजबान ह्यूमरल प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया द्वारा लगाए गए चयनात्मक दबाव की एंटीजेनिक एफएमडीवी वेरिएंट के चयन और स्थिरीकरण दोनों में महत्वपूर्ण भूमिका होती है, जिसके परिणामस्वरूप सेल ट्रॉपिज़्म में परिवर्तन होता है। इन विट्रो में, परीक्षणों से पता चला कि उप-निष्क्रिय होमोलॉगस सीरा की उपस्थिति में एफएमडीवी के समानांतर पारित होने के परिणामस्वरूप उत्परिवर्ती का रखरखाव हुआ।56 हालांकि, एफएमडी प्रकार ए 24 का प्रसार जिसमें सेल रिसेप्टर-बाइंडिंग साइट में एक एसजीडी अनुक्रम शामिल था, मवेशियों में टीका लगाया गया था बीएचके {4}} कोशिकाओं में वायरस खराब रूप से विकसित हुआ और गोजातीय वी 6 इंटीग्रिन (बीएचके 3 वी 6) को व्यक्त करने वाली बीएचके {5}} कोशिकाओं में प्रसार के दौरान अनुक्रम को स्थिर रूप से बनाए रखा गया, साथ ही प्रयोगात्मक रूप से टीका लगाए गए और संपर्क मवेशियों में भी .56

मवेशियों में दो स्वतंत्र संचरण श्रृंखलाओं से, एफएमडीवी के बीएचके -21- सेल-अनुकूलित (हेपरान सल्फेट बाइंडिंग) तनाव पर अनुक्रमिक मार्ग के कारण जीनोमिक परिवर्तन होते हैं। विवो वायरल प्रतिकृति के लिए वीपी 1 356 पर अमीनो एसिड उत्परिवर्तन के साथ एक जंगली प्रकार का संस्करण तेजी से चुना गया था।57

विलोपन जीन एनएस प्रोटीन को एनकोड करते हैं जो इन विट्रो में वायरस प्रतिकृति के लिए महत्वपूर्ण नहीं है, यह जीवित क्षीण टीके उत्पन्न करने की एक वैकल्पिक तकनीक है। हालाँकि, एक टीके के रूप में उपयोगी होने के लिए, इस विलोपन वायरस को अभी भी अतिसंवेदनशील जानवरों में दोहराने में सक्षम होना चाहिए। क्षीणन की शास्त्रीय विधि की तुलना में इस दृष्टिकोण का लाभ, जो आम तौर पर सीमित संख्या में साइटों पर उत्परिवर्तन पेश करता है, यह है कि विषाणु के प्रत्यावर्तन का जोखिम काफी कम हो जाता है58, और एनएस प्रोटीन शक्तिशाली टी-सेल एपिटोप्स हैं।59

एंटीजेनिक साइटों पर कुछ अमीनो एसिड प्रतिस्थापन के साथ आनुवंशिक रूप से संशोधित एफएमडीवी वैक्सीन उपभेदों में प्रभाव दिखाया गया है, जंगली वायरस के समान विकास गुणों के साथ जानवर को एक चुनौती से पूरी तरह से बचाने के लिए सिद्ध किया गया है लेकिन इन विट्रो में दोहराने की क्षमता है।60

आपातकालीन डबल ऑयल एडजुवेन्टेड एफएमडी वैक्सीन में विरेमिया और वायरस शेडिंग में कमी देखी गई और कोई नैदानिक ​​​​संकेत नहीं दिखे। टीका लगाए गए जानवरों में आईएल -6, आईएल -8, और आईएल -12 का लगातार पता लगाया गया था।61 जबकि अन्य साइटोकिन्स आईएल -1, आईएल -2, टीएनएफ , टीजीएफ, और इंटरफेरॉन का पता नहीं लगाया गया; इससे पता चलता है कि टीके ने प्रणालीगत सूजन प्रतिक्रिया के साथ-साथ टी लिम्फोसाइट गतिविधि की प्रणालीगत वृद्धि को प्रेरित नहीं किया, जो एफएमडी के खिलाफ अल्पकालिक सुरक्षा से संबंधित है।61

रीकॉम्बिनेंट मानव आईएल -2 म्यूरिन मॉडल एफएमडी वैक्सीन में एक शक्तिशाली हास्य प्रतिरक्षा प्रेरक है। 62 टीका लगाए गए जानवर 7-8 महीनों तक सीरोकन्वर्ट पॉजिटिव रहते हैं और साइटोकिन्स (आईएल -6, आईएल {5) का प्रणालीगत स्तर रहता है। }}, और आईएल-12) टीकाकरण के बाद बढ़ गया।63

खाली वायरल कैप्सिड

खाली वायरल कैप्सिड, जिन्हें वायरस-जैसे कण (वीएलपी) के रूप में भी जाना जाता है, में बरकरार वायरस पर पाए जाने वाले इम्युनोजेनिक साइटों का पूरा भंडार शामिल होता है, लेकिन संक्रामक न्यूक्लिक एसिड की कमी होती है और इसमें वायरल के संश्लेषण, प्रसंस्करण और संयोजन के लिए आवश्यक वायरल जीनोम की क्लोनिंग शामिल होती है। खाली वायरल कैप्सिड में संरचनात्मक प्रोटीन (पी1-2ए और 3सीप्रो कोडिंग जीन; चित्र 1)।64 खाली कैप्सिड स्वाभाविक रूप से सेल कल्चर में इन विट्रो में निर्मित होते हैं, एंटीजेनिक रूप से समान होते हैं, और इम्युनोजेनिक होते हैं।65

खाली कैप्सिड वैक्सीन का उपयोग एक आशाजनक उम्मीदवार है क्योंकि यह वैक्सीन उत्पादन में वायरस के उपयोग को रोकता है और एपिटोप्स की संरचना को संरक्षित करता है।45 इसके अलावा, वायरस के उलटने और जंगली उपभेदों के साथ पुनर्संयोजन का कोई जोखिम नहीं है। एफएमडीवी पुनः संयोजक खाली कैप्सिड की क्षणिक जीन अभिव्यक्ति (टीजीई) के लिए सीरम-मुक्त निलंबन-बढ़ती स्तनधारी कोशिकाओं का उपयोग किया गया है।66 वर्तमान में उपलब्ध तकनीक का उपयोग करके संक्रमित या स्वस्थ जानवरों से टीकाकरण की पहचान करना आसान है।67-69

सबयूनिट वैक्सीन

सबयूनिट वैक्सीन में रासायनिक निष्कर्षण या संस्कृति माध्यम में गैर-वायरल एंटीजन की न्यूनतम मात्रा की जैव-अभिव्यक्ति द्वारा एकत्रित वायरल एंटीजन होते हैं। 70 जांचकर्ताओं ने खुलासा किया है कि वीपी 1 एफएमडीवी कैप्सिड प्रोटीन में से एक है, जिसका 1970 के दशक में एक महत्वपूर्ण सतह एक्सपोजर था। , और संरचनात्मक विषाणु विज्ञान में हालिया प्रगति.71

जेनेटिक इंजीनियरिंग का उपयोग जीनोम के कुछ हिस्सों को बदलने या क्षीण टीके बनाने के हालिया प्रयासों में वीपी 1 के प्रोटीन-कोडिंग क्षेत्र को खत्म करने के लिए किया गया है। पुनः संयोजक डीएनए का उपयोग करते हुए, वीपी1 हटाए गए एफएमडीवी पर आरजीडी रिसेप्टर बाइंडिंग साइट के साथ एक वायरस का निर्माण किया गया।72 7- से लेकर 10-दिन के चूहों या सूअरों में, यह वायरस कोशिकाओं का पालन करने में असमर्थ था और नहीं करता था संक्रमण उत्पन्न करना.73

एफएमडीवी के वीपी1 कैप्सिड प्रोटीन और वीपी1 के कार्बोक्सी-टर्मिनल क्षेत्र में एक जी-एच लूप होता है जो बी-सेल एपिटोप्स के अनुरूप अत्यधिक इम्युनोजेनिक होता है। एफएमडीवी सीरोटाइप ओ से वायरस कोटिंग प्रोटीन (वीपी 1) के क्षेत्रों (अवशेष 141 से 158) से युक्त एक रासायनिक रूप से संश्लेषित पेप्टाइड ने एंटीबॉडी को निष्क्रिय करने के उच्च स्तर को प्रेरित किया है और संक्रामक वायरस के इंट्राडर्मोलिंगुअल टीकाकरण के खिलाफ मवेशियों की रक्षा की है, 24 जी के महत्व का सुझाव देता है -एच लूप एक हास्य प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को प्रेरित करने में। VP1 में हाइपरवेरिएबल क्षेत्र और इम्युनोजेनिक साइट भी शामिल है; साइट का दोहन व्यापक इम्यूनोजेनेसिटी का आधार होगा।74

आनुवंशिक सहायक के रूप में आईएफएन को शामिल करने के परिणामस्वरूप नैदानिक ​​लक्षणों की शुरुआत में देरी हुई और विरेमिया की शुरुआत हुई।75 एक पुनः संयोजक रेशमकीट बकुलोवायरस, जो एफएमडीवी एशिया 1 के पी {{1} ए और 3 सी प्रोटीज को एनकोड करता है, विशिष्ट एंटीबॉडी का उत्पादन करने में सक्षम था। टीका लगाए गए पशुओं में और एक विषैले घरेलू वायरस के साथ चुनौती के बाद संरक्षित किया गया, और नैदानिक ​​​​संकेतों को कम किया गया और विलंबित किया गया।64

सीरोटाइप ए एफएमडीवी (एडी5ए24) के पी1 और 3सी कोडिंग क्षेत्र वाले दोषपूर्ण एडेनोवायरस 5 (एडी5) की एक खुराक प्रेरित की गई, जो एंटीबॉडी को निष्क्रिय कर देती है और स्वाइन को घरेलू चुनौती से बचाती है।76 हालांकि, सेलुलर प्रतिरक्षा बांह पर प्रभाव की जांच नहीं की गई थी। .

खाली ए-सीरोटाइप कैप्सिड की वैक्सीनिया वायरस और बैकुलोवायरस-संचालित अभिव्यक्ति दोनों के लिए; तर्कसंगत रूप से डिज़ाइन किए गए उत्परिवर्तन युक्त, यूकेरियोटिक कोशिकाओं में स्थिरता को बढ़ाया गया था।77 वैक्सीन एंटीजन का उत्पादन करने की इस विधि में उत्पादन लागत, संक्रमण के जोखिम और थर्मोटोलरेंट वैक्सीन के संदर्भ में वर्तमान प्रौद्योगिकियों पर कई संभावित लाभ हैं।45

मानव एडेनोवायरस टाइप 5 वेक्टर व्यक्त कैप्सिड प्रोटीन (पी1-2ए और उत्परिवर्तित वायरल 3सी प्रोटीज़) बीएएलबी/सी चूहों में प्राप्त एक महत्वपूर्ण ह्यूमरल, सेलुलर और म्यूकोसल प्रतिरक्षा प्रदान करता है। गिनी पिग के टीकाकरण से चुनौती के विरुद्ध गिनी पिग की 100 प्रतिशत सुरक्षा के साथ पर्याप्त तटस्थ एंटीबॉडी और एंटी-एफएमडीवी इम्युनोग्लोबुलिन ए (आईजीए) एंटीबॉडी प्राप्त हुए।78

कैप्सिड प्रोटीन (पी1/3सी) (चित्रा 1) को व्यक्त करने वाला एक पुनः संयोजक कैनाइन एडेनोवायरस टाइप 2 (सीएवी2) गिनी सूअरों में एक मजबूत ह्यूमरल प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को ट्रिगर करने में सक्षम था। हालाँकि, कैनाइन एडेनोवायरस टाइप 2 (CAV2)-व्यक्त VP1 प्रोटीन ने गिनी सूअरों या चूहों में एक स्थायी एंटीबॉडी प्रतिक्रिया उत्पन्न नहीं की।79

स्वाइन को साइटोमेगालोवायरस एन्हांसर कोडिंग ए {{1} बी (एडी {{2 सीआई- ए {{4 }} बीसी) के साथ एडेनोवायरस 5 का टीका लगाया गया, जिससे 7-14 डीपीवी द्वारा चरम तटस्थ एंटीबॉडी प्रतिक्रिया स्थापित हुई और उच्च आईजीएम उत्पादन प्राप्त हुआ। 7 डीपीआई.14 एक संशोधित साइटोमेगालोवायरस प्रमोटर ने वेक्टर की प्रभावकारिता को बढ़ाया और सेल कल्चर में सेल संक्रमण को बढ़ाने के लिए उन्नत किया, टीका प्राप्त करने वाला समूह चुनौती के बाद पूरी तरह से सुरक्षित था।14

पुनः संयोजकों के साथ चूहों का इंट्रामस्क्युलर टीकाकरण, एक प्रमोटर (सीएमवी-आईई) के रूप में साइटोमेगालोवायरस के साथ क्लोन किए गए एफएमडीवी बैकुलोवायरस के पुनः संयोजक कैप्सिड प्रोटीन, और टी-सेल एपिटोप्स के साथ टी-सेल इम्युनोजेन कोडिंग क्षेत्र, प्रभावी ढंग से तटस्थ एंटीबॉडी और गामा इंटरफेरॉन को प्रेरित किया गया था ( आईएफएन- ).80 पी1- 2ए और 3सी कोडिंग क्षेत्र एफएमडी सीरोटाइप ए रेशमकीट प्यूपा (बॉम्बिक्स मोरी) में व्यक्त विशिष्ट एंटीबॉडी के उच्च अनुमापांक को प्रेरित करने में सक्षम थे और विषाणु समजात वायरस चुनौती से पूरी तरह सुरक्षित थे।81

मल्टीपल एंटीजेनिक पेप्टाइड प्रणाली एफएमडी वैक्सीन एंटीजन के एकल रैखिक पेप्टाइड की तुलना में अत्यधिक इम्युनोजेनिक है।82 सिंथेटिक डेंड्रिमर पेप्टाइड्स, जो प्रमुख एफएमडीवी एंटीजेनिक बी-सेल एंटीजेनिक साइट [वीपी 1 (140-158)] की दो प्रतियां रखते हैं, सहसंयोजक रूप से जुड़े हुए हैं गैर-संरचनात्मक प्रोटीन 3ए [3ए (21-35)] से एक हेटरोटाइपिक टी-सेल एंटीजेनिक साइट को सूअरों को वायरल चुनौती से बचाने के लिए दिखाया गया है। 83 डेंड्रिमर पेप्टाइड हेटरोटाइपिक और अत्यधिक संरक्षित एफएमडीवी 3ए (21-35) को पुन: उत्पन्न करता है। टी-सेल एपिटोप ने एंटीबॉडी और आईएफएन-प्रतिक्रियाओं को निष्क्रिय करने में भी सुधार किया है।84 बी2टी-टीकाकरण वाले 70 प्रतिशत सूअरों में, टीकाकरण के 25वें दिन वायरस की चुनौती पर पूर्ण सुरक्षा - रोग का कोई नैदानिक ​​​​लक्षण नहीं देखा गया।84

डीएनए टीके

एन्सेफेलोमायोकार्डिटिस वायरस (ईएमसीवी) आंतरिक राइबोसोम एंट्री साइट (आईआरईएस) को हटा दिया गया है और एल जीन, जो ईआईएफ46,85 के प्रोटियोलिसिस द्वारा सेल शटऑफ में शामिल है, को हटा दिया गया है और ईएमसीवी आईआरईएस, जिसे अभिव्यक्ति दक्षता बढ़ाने के लिए दिखाया गया है, को हटा दिया गया है। पी1 अनुक्रमों के अपस्ट्रीम में डाला गया है। 86 डीएनए वैक्सीन कोडिंग पी {{4}ए और जीएम-सीएसएफ को एक सहायक-प्रेरित मजबूत एफएमडीवी विशिष्ट और निष्क्रिय एंटीबॉडी के रूप में, साथ ही साइटोकिन्स आईएल का समर्थन करना -8 और सूअरों में IFN उत्पादन.87

डीएनए टीके वायरल मिनी जीन पर आधारित हैं जो वीपी1 (एमिनो एसिड अनुक्रम 133-156) के तीन प्रमुख बी- और टी-सेल एफएमडीवी एपिटोप्स के अनुरूप हैं। चुनौती के समय विशिष्ट एंटीबॉडी की अनुपस्थिति में, चूहों की रक्षा करें।88

एफएमडीवी डीएनए वैक्सीन का इंट्रानैसल प्रशासन; एक वितरण वाहन के रूप में चिटोसन और आणविक सहायक के रूप में आईएल -15 का उपयोग करने से बढ़ी हुई कोशिका-मध्यस्थ प्रतिरक्षा (सीएमआई) के साथ म्यूकोसल और प्रणालीगत प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया प्रेरित हुई है, जैसा कि टी-सेल प्रसार, सीटीएल प्रतिक्रिया के उच्च स्तर से पता चलता है। और सीडी4 प्लस और सीडी8 प्लस टी-कोशिकाओं दोनों में आईएफएन की अभिव्यक्ति। 73

आनुवंशिक सहायक के रूप में VP1 और IL9 को अभिव्यक्त करने वाले प्लास्मिड का टीका लगाने वाले और एंटी-एपोप्टोसिस तंत्र के सक्रिय होने से चूहों में एक मजबूत हास्य प्रतिक्रिया विकसित हुई है, CD8 प्लस T-कोशिकाओं में IFN- और पेर्फोरिन का उच्च स्तर विकसित हुआ है, लेकिन IL के साथ नहीं {{6} } इन टी-कोशिकाओं में। आईएल-9 ने बेकलिन जीन की अभिव्यक्ति को विनियमित किया और टी-कोशिकाओं के एपोप्टोसिस को रोका।89

एक अन्य अध्ययन से पता चला है कि आणविक सहायक के रूप में उपयोग किए जाने वाले इंटरल्यूकिन और आईएफएन को व्यक्त करने वाले वीपी1 डीएनए वैक्सीन ने एंटीजन-विशिष्ट कोशिका-मध्यस्थ प्रतिक्रियाओं में सुधार किया है। इसने IgG2a/IgG1, IFN-, IL-4 और डेंड्राइटिक कोशिका परिपक्वता के उच्च अनुमापांक को भी प्रेरित किया।90

डीएनए वैक्सीन एन्कोडिंग में आनुवंशिक सहायक के रूप में आईएल -2 का उपयोग करते हुए, दो एफएमडीवी वीपी 1 एपिटोप्स (अमीनो एसिड अवशेष 141- 160 और 200-213) जिसमें कई एपिटोप्स शामिल हैं, को टी-सेल प्रसार और सूअरों में एफएमडी के खिलाफ एंटीबॉडी को बेअसर करना होगा। आनुवंशिक सहायक के रूप में IL-2 का उपयोग करना।91,92

सूअरों को एंटी-एफएमडीवी डीएनए वैक्सीन प्लास्मिड एन्कोडिंग पी 1-2ए3सी3डी और एक प्लास्मिड व्यक्त पोर्सिन 'टीएनएफ परिवार से संबंधित बी-सेल सक्रिय कारक' (बीएएफएफ) से प्रतिरक्षित किया गया, जिससे बी-सेल परिपक्वता सक्रियण और इम्युनोग्लोबुलिन क्लास स्विचिंग को बढ़ावा मिला।93

नियमित बूस्टिंग के साथ एक प्रतिकृति-आधारित डीएनए वैक्सीन ने एफएमडीवी के खिलाफ एक कुशल वैक्सीन रणनीति की पेशकश की। डीएनए टीकों में विभिन्न एंटीजेनिक लक्ष्यों को शामिल करना एक ही वैक्सीन फॉर्मूलेशन में एंटीजन कॉकटेल बनाने का एक सही तरीका है। फुट-एंड-माउथ डिजीज वायरस (एफएमडीवी), स्यूडोरैबीज वायरस (पीआरवी), और क्लासिक स्वाइन फीवर वायरस (सीएसएफवी) के एंटीजन को एन्कोडिंग करने वाले तीन प्लास्मिड से प्रतिरक्षित चूहों ने आशाजनक परिणाम दिखाए हैं।95

डीएनए प्लास्मिड के साथ गिनी सूअरों के इंट्रामस्क्यूलर टीकाकरण में सुअर आईजीजी जीन के संकेत अनुक्रम वाले एफएमडीवी को व्यक्त करने से एक तटस्थ एंटीबॉडी प्रतिक्रिया देखी गई और बूस्टिंग के बाद प्लीहा कोशिका प्रसार में वृद्धि हुई, लेकिन जानवरों को वायरल चुनौती से संरक्षित नहीं किया गया।96

वीपी1 और साइट 1 की साइटों 135-167 से डीएनए वैक्सीन एन्कोडिंग टी-सेल एपिटोप और बी-सेल एपिटोप्स में 141-160 क्षेत्र (जी-एच लूप) और एफएमडीवी प्रकार ओ के वीपी1 के कार्बोक्सिल टर्मिनस शामिल हैं, जिससे मजबूत सेलुलर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया प्राप्त हुई है। जैसा कि टी-सेल प्रसार परख का उपयोग करके देखा गया।97

एफएमडीवी डीएनए वैक्सीन एन्कोडिंग कैप्सिड प्रोटीन, एक वाहन के रूप में केशनिक पीएलजीए (पॉली (लैक्टाइड-को-ग्लाइकोलाइड) और एक आनुवंशिक सहायक के रूप में गोजातीय आईएल -6 की इंट्रानैसल डिलीवरी ने टीका लगाए गए जानवरों में म्यूकोसल और प्रणालीगत प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को बढ़ाया है।98

कैप्सिड प्रोटीन (पी1-2ए, 3सी, और 3डी) को व्यक्त करने वाले डीएनए वैक्सीन को पीजीएम-सीएसएफ के साथ प्राइम किया गया और निष्क्रिय एफएमडीवी एंटीजन के साथ बढ़ाया गया, टीका लगाए गए सूअरों में क्रॉस-सीरोटाइप प्रतिक्रिया का पर्याप्त स्तर दिखाया गया। वायरस न्यूट्रलाइजेशन और एलिसा परीक्षणों में ए, सी और एशिया1 के खिलाफ क्रॉस-सीरोटाइप प्रतिक्रियाशीलता का एक महत्वपूर्ण स्तर दर्ज किया गया था। हालांकि, डीएनए वैक्सीन वीपी1 प्रोटीन को व्यक्त करता है और एफएमडीवी के 5'यूटीआर को लक्षित एंटीसेंस आरएनए का उत्पादन करता है, जिससे टीका लगाए गए लोगों में एक विशिष्ट प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया उत्पन्न होती है। चूहे.72

एक डीएनए वैक्सीन जो वीपी1 को आईएल-15 (आणविक सहायक) के साथ व्यक्त करती है, ने म्यूकोसल स्रावित आईजीए और सीरम आईजीजी और कोशिका-मध्यस्थता प्रतिरक्षा (सीएमआई) को बढ़ाया है, जैसा कि एंटीजन-विशिष्ट टी-सेल प्रसार, साइटोटॉक्सिक टी लिम्फोसाइट के उच्च स्तर से साबित होता है। (सीटीएल) प्रतिक्रिया, और आईएफएन की उच्च अभिव्यक्ति - सीडी4 प्लस और सीडी8 प्लस दोनों टी-कोशिकाओं में प्लीहा और म्यूकोसल साइटों को सूचित करती है।73

पुनः संयोजित टीके मेजबान आईजी सुपरफैमिली को पुनः संयोजित करके बनाए जाते हैं और वायरल एपिटोप्स ने टीका लगाए गए जानवरों की हास्य और सेलुलर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में सुधार किया है। आरएनए टीके शक्तिशाली आईजीजी श्रेणी के स्विच हैं, इसके अलावा, टीका लगाए गए चूहों में आईजीएम का एक उच्च अनुमापांक भी देखा गया है। एफएमडीवी के एपिटोप्स युक्त 100 प्लास्मिड डीएनए में चूहों में आदर्श ऊतक वितरण होता है।101

लंबे समय तक चलने वाली प्रतिरक्षा को शामिल करने में चुनौतियाँ

एफएमडीवी.102 के विभिन्न सीरोटाइप के साथ संक्रमण के बाद टी-लिम्फोसाइट उप-जनसंख्या, कार्यात्मक क्षमता और बहुतायत में एक महत्वपूर्ण परिवर्तन होता है। संक्रमण के 48 घंटे बाद तक बीओसीडी4 प्लस और बीओसीडी8 प्लस टी-कोशिकाओं का डाउन-रेगुलेशन होता है (पीआई)। हालाँकि, एफएमडीवी सीरोटाइप ओ के साथ बीओडब्ल्यूसी1 प्लस टी-कोशिकाओं का डाउन-रेगुलेशन 48 एचपी तक देखा गया है। टीकाकरण वाले जानवरों के लिम्फोसाइट्स ने एफएमडीवी के संपर्क के बाद बीओसीडी4 प्लस, बीओसीडी8 प्लस और बीओडब्ल्यूसी1 प्लस टी-सेल्स का महत्वपूर्ण अप-रेगुलेशन प्रदर्शित किया है। 102

प्राकृतिक संक्रमण के बाद, रोग के विभिन्न चरणों में अलग-अलग लिम्फोसाइटों में 3ए-एनएस प्रोटीन अभिव्यक्ति में उल्लेखनीय वृद्धि होती है, जिससे सीडी4 प्लस और सीडी8 प्लस टी-कोशिकाओं का क्षणिक प्रतिरक्षा-दमन होता है। 34

एनएस प्रोटीन, विशेष रूप से 3ए द्वारा मेजबान प्रोटीन तस्करी का विनाश पूरी तरह से बाधित हो जाता है, इसलिए सीडी 8 प्लस टी-सेल प्रतिक्रिया नहीं मिलती है,31 कमजोर सीटीएल के कारण वायरस जानवर में बना रहता है। इंटीग्रिन रिसेप्टर्स अस्थि मज्जा-व्युत्पन्न डीसी एपोप्टोसिस में मध्यस्थता करते हैं, जो मेजबान की जन्मजात प्रतिरक्षा में बाधा डालते हैं।32 एक और महत्वपूर्ण घटना जो मेजबान प्रतिरक्षा में हस्तक्षेप करती है, वह है एलबीप्रो, एक अत्यधिक संरक्षित डोमेन जो प्रकार के सक्रियण में प्रमुख सिग्नलिंग अणुओं के सर्वव्यापीकरण को रोककर एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। I IFN प्रतिक्रिया जैसे रेटिनोइक एसिड-इंड्यूसिबल जीन I (RIG-I), टैंक-बाइंडिंग काइनेज 1 (TBK1), TNF रिसेप्टर-संबंधित कारक 6 (TRAF6), और TRAF3.103 इससे IFN की तत्काल और प्रारंभिक शुरुआत का स्तर कम हो जाता है। एमआरएनए और आईएफएनउत्तेजित जीन उत्पाद।102 इसके अलावा, 3सीप्रो इंट्रा-गोल्गी परिवहन के लिए आवश्यक प्रोटीन को कम करके इंट्रा-गोल्गी परिवहन को अवरुद्ध करता है।

गुज़मैन एट अल33 और जोशी एट अल34 ने सीटीएल हत्या के लिए सरोगेट प्रतिक्रियाओं का विश्लेषण किया, जैसे कि सीडी8 व्यक्त कोशिकाओं द्वारा आईएफएन का प्रसार या उत्पादन, जो रिपोर्ट किए गए थे, लेकिन कई सीडी8 प्लस व्यक्त लिम्फोसाइट्स जो सीटीएल नहीं हैं जो आईएफएन का उत्पादन करते हैं, जिसमें एनके कोशिकाएं और δ टी के उपसमूह शामिल हैं। -कोशिकाएं। 35-37,39,104

चुनौती के 10 दिन बाद सीटीएल की गतिविधि का मूल्यांकन विज्ञापन{1}}एफएमडीवी{2}}सी के साथ किया गया, जिससे चुनौती के 10 दिन बाद बूस्ट स्तरों की तुलना में सीटीएल गतिविधि में उल्लेखनीय वृद्धि हुई, लेकिन 17 दिन बाद बेसलाइन स्तर पर वापस आ गई। चुनौती.17 हालाँकि, चौथे दिन सीटीएल गतिविधि का मूल्यांकन करने का प्रयास पर्याप्त सेल प्राप्त करने में विफल रहा। यह एफएमडीवी से प्रेरित लिम्फोपेनिया और इम्यूनोपैथोलॉजी के कारण था। एफएमडी वायरस के दीर्घकालिक अस्तित्व में गिरावट के अलावा आईएफएन-प्रतिक्रिया और टीका-प्रेरित सुरक्षा के बीच एक सकारात्मक संबंध है।38

ओह एट अल के अनुसार, 38 सीडी4 प्लस टी-कोशिकाएं प्रमुख गुणनशील फेनोटाइप और आईएफएन-उत्पादक कोशिकाएं हैं।

एफएमडीवी सीरोटाइप के बावजूद, सीरम आईएफएन- संक्रमण के 2-3 दिन बाद चरम पर था, लिम्फोपेनिया चरम विरेमिया और सीरम आईएफएन- प्रतिक्रिया के साथ मेल खाता था, और प्लास्मोसाइट डेंड्राइटिक सेल (पीडीसी) गिनती और इन विट्रो पीडीसी आईएफएन- उत्पादन 48 घंटों के बाद क्षणिक रूप से गिर गया। एफएमडीवी सीरोटाइप इंजेक्शन या प्रभावित जानवर की उम्र के बावजूद, लिम्फोसाइट्स या पीडीसी का संक्रमण कभी नहीं पाया गया।39

स्वाइन संक्रमण के तीव्र चरण के दौरान मोनोसाइट-व्युत्पन्न डीसी (एमओडीसी) और त्वचा-व्युत्पन्न डीसी (त्वचा डीसी) से आईएफएन की पीढ़ी को दबा दिया जाता है। यह प्रभाव रक्त में बढ़े हुए वायरल टाइटर्स के साथ होता है, लेकिन ये कोशिकाएं उत्पादक रूप से संक्रमित नहीं होती हैं। दिलचस्प बात यह है कि इन डीसी की कणों को लेने और एंटीजन को संसाधित करने की क्षमता में कोई बदलाव नहीं होता है, यह दर्शाता है कि एंटीजन कणों को लेने और एंटीजन को संसाधित करने की उनकी क्षमता को प्रभावित नहीं करते हैं।35

निष्कर्ष

उपरोक्त साहित्य और अनुसंधान अंतर के आधार पर, यह निम्नलिखित सिफारिशों को आगे बढ़ाता है। सेलुलर आंतरिककरण, ग्लाइकोसिलेशन पैटर्न, एंटीजन प्रस्तुति, और पारंपरिक टीकों के सकारात्मक चयन (रोगजनक तनाव विकास) के तंत्र का अध्ययन किया जाना चाहिए। वैक्सीन-प्रेरित सीडी8 प्लस टी सीएमआई लंबे समय तक चलने वाली प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया और क्रॉस-प्रोटेक्शन को मजबूत करता है। प्रतिरक्षा रोगजनन, दृढ़ता और सीटीएल उत्पादन में δ टी-सेल रिसेप्टर्स की भूमिका है, जिसका बड़े पैमाने पर अध्ययन किया जाना चाहिए। वैक्सीन कण आंतरिककरण, एंटीजन प्रस्तुति और एंटीजन-प्रेजेंटिंग कोशिकाओं के क्रॉस-टॉक के विश्लेषण के लिए फ्लो साइटोमीटर और एलीस्पॉट एलिसा के उपयोग के तहत पुनः संयोजक प्रोटीन।

नए वेब-आधारित उपकरण विकसित किए जाने चाहिए जो बी- या टी-सेल एपिटोप पर साइड चेन के प्रभाव दिखाएंगे। पशु मॉडल संक्रमण और टीका विकास और प्रभावकारिता परीक्षणों का उपयोग स्पष्ट रूप से किया जाना चाहिए क्योंकि प्रयोगशाला जानवरों और सूअर और जुगाली करने वालों में एक उल्लेखनीय इंटीग्रिन रिसेप्टर अंतर है। बड़ी संख्या में वायरल अनुक्रमों की गणना में एपिटोप अनुमान लगाने वाले उपकरणों को एकीकृत करके जीनोम-वाइड सीटीएल एपिटोप्स का कम्प्यूटेशनल अनुमान और बाद में विवो मूल्यांकन से लंबे समय तक चलने वाली सुरक्षा और क्रॉस-प्रोटेक्शन क्षमता वाले टीकों का उत्पादन करने में एक बड़ा फायदा होता है।

लघुरूप

3ए, गैर-संरचनात्मक प्रोटीन; Ad5, एडेनोवायरस 5 वेक्टर; 3सीप्रो, 3सी प्रोटीज़ (गैर-संरचनात्मक प्रोटीन); बीईआई, बाइनरी एथिलीनमाइन्स; बीएचके सेल, बेबी हैम्स्टर किडनी सेल; सीडी4 प्लस, क्लस्टर विभेदन कारक चार सकारात्मक; सीडी8 प्लस, क्लस्टर विभेदन कारक आठ सकारात्मक; सीडीएनए, पूरक डीएनए; सीटीएल, साइटोटॉक्सिक टी-कोशिकाएं; डीसी, डेंड्राइटिक सेल; एलिसा, एंजाइम लिंक्ड इम्यूनोसॉर्बेंट परख; एफएमडी, पैर और मुंह की बीमारी; एफएमडीवी, खुरपका और मुंहपका रोग वायरस; जीएम-सीएसएफ, ग्रैन्यूलोसाइट्स और मोनोसाइट्स कॉलोनी उत्तेजक कारक; IFN- , इंटरफेरॉन अल्फा; IFN- , इंटरफेरॉन गामा; आईजी, इम्युनोग्लोबुलिन; आईएल, इंटरल्यूकिन; एलटीआर, लॉन्ग टर्मिनल रिपीट; एनके कोशिकाएं, प्राकृतिक हत्यारी कोशिकाएं; एनएस प्रोटीन, गैर-संरचनात्मक प्रोटीन; पी1-2ए, संरचनात्मक प्रोटीन अग्रदूत के लिए जीन; पी1-2ए3सी3डी, वायरल संरचनात्मक प्रोटीन अग्रदूत पी1-2ए और गैर-संरचनात्मक प्रोटीन 3सी और 3डी; पीबीएमसी, परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लिएटेड; आरटी- पीसीआर, रिवर्स ट्रांसक्रिप्शन पोलीमरेज़ चेन रिएक्शन; सैट, दक्षिण अफ़्रीकी प्रकार; टीजीई, क्षणिक जीन अभिव्यक्ति; टीजीएफ, ट्यूमर वृद्धि कारक; टीएनएफ, ट्यूमर नेक्रोसिस कारक; Th कोशिकाएँ, T सहायक कोशिकाएँ; वीपी1, वायरल प्रोटीन 1; δ टी कोशिकाएँ, गामा डेल्टा टी कोशिकाएँ।

डेटा शेयरिंग स्टेटमेंट

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पावती

मैं सामग्री और वित्तीय सहायता प्रदान करने के लिए गोंदर विश्वविद्यालय के अनुसंधान और सामुदायिक सेवा उपाध्यक्ष कार्यालय का बहुत आभारी हूं। मैं अतिरिक्त सुविधा सहायता के लिए गोंदर विश्वविद्यालय के पशु चिकित्सा और पशु विज्ञान महाविद्यालय को भी धन्यवाद देता हूं।

अनुदान

लेखक गोंदर विश्वविद्यालय, अनुसंधान और सामुदायिक सेवा के उपाध्यक्ष कार्यालय को धन्यवाद देता है।

खुलासा

लेखक का दावा है कि इस कार्य में हितों का कोई टकराव नहीं है।

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