थेरेपी और पार्किंसंस रोग के निदान में समूह I MGluRs: MGluR5 उपप्रकार भाग 2 पर ध्यान दें
Apr 24, 2023
पार्किंसंस रोग में समूह I mGluRs
बेसिक सिग्नलिंग में बदलाव
समूह I mGluRs की मस्तिष्क में विशिष्ट भूमिकाएं और कार्य हैं, जिन्हें विशेष रूप से पीडी जैसे रोग विकृति विज्ञान में अच्छी तरह से चित्रित नहीं किया गया है। क्रोनिक पीडी रैट स्ट्रिएटम के पॉज़िट्रॉन एमिशन टोमोग्राफी (पीईटी) इमेजिंग ने mGluR1 की क्षणिक रूप से बढ़ी हुई अभिव्यक्ति को दिखाया, लेकिन mGluR5 को नहीं, जो रोग की प्रगति [70] के साथ नाटकीय रूप से कम हो गया। इसके अलावा, रोग की प्रगति के दौरान mGluR1 में गतिशील परिवर्तन स्ट्राइटल डोपामाइन ट्रांसपोर्टर डाउनरेगुलेशन के साथ सहसंबद्ध होता है, जो सामान्य मोटर गतिविधि में रोग संबंधी कमी के साथ सहसंबंध का संकेत देता है। साक्ष्य बताते हैं कि mGluR5-मध्यस्थ न्यूरोट्रांसमिशन पीडी को बढ़ाता है और लेवोडोपा (एल-डोपा)-प्रेरित डिस्केनेसिया (एलआईडी) की ओर जाता है; एलआईडी स्ट्रेटम [71] में ग्लूटामेट कॉर्टिकोस्ट्रियटल सिनैप्स पर प्रचुर मात्रा में डोपामाइन-संबंधी न्यूरल प्लास्टिसिटी का परिणाम हो सकता है।
mGluR5 रिसेप्टर की बाध्यकारी क्षमता को द्विपक्षीय कॉडेट-पुटामेन (CP), ipsilateral मोटर कॉर्टेक्स, और सोमैटोसेंसरी कॉर्टेक्स में अंततः PD और LID पैथोलॉजी दोनों में घटते देखा गया है। हालांकि, 6-OHDA- प्रेरित PD चूहों ने L-DOPA उपचार [18] पर उन क्षेत्रों में mGluR5 बाध्यकारी क्षमता में कोई महत्वपूर्ण परिवर्तन नहीं दिखाया। L-DOPA उपचार ने कॉन्ट्रालेटरल मोटर कॉर्टेक्स और सोमाटोसेंसरी कॉर्टेक्स पर mGluR5 तेज बढ़ा दिया और सकारात्मक रूप से असामान्य अनैच्छिक गतिविधि से संबंधित पाया गया। हालांकि, कॉर्टिकल एस्ट्रोसाइट्स में mGluR5 का तीव्र नियमन ऑसिलेटरी सीए का कारण बनता है2 प्लसऔर न्यूरोट्रांसमीटर का सिनैप्टिक रिलीज। Ca2 प्लस सिग्नलिंग में कुछ बदलाव mGluR5 और NMDA रिसेप्टर्स के बीच इंटरेक्शन ला सकते हैं; चूहे के हिप्पोकैम्पस में यह स्पष्ट हुआ है कि mGluR5 ने NR2B [72] के फास्फारिलीकरण को बढ़ाया है। यह प्रमाण बताता है कि mGluR5 या किसी भी समूह I mGluR का नकारात्मक एलोस्टेरिक मॉड्यूलेशन बेसल गैन्ग्लिया नाभिक के अति-उत्तेजना को कम करके पार्किंसंस रोग में रोगसूचक राहत प्रदान कर सकता है।
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-सिन्यूक्लिन के साथ सहभागिता
ओलिगोमेरिक एस प्रजाति का एकत्रीकरण, सिनैप्टिक डिसफंक्शन, और बाद में न्यूरोनल सेल डेथ, पीडी सहित सिन्यूक्लिनोपेथी की प्रमुख पैथोफिजियोलॉजिकल विशेषता है, जो ज्ञात है, लेकिन सटीक आणविक तंत्र या एकत्रीकरण के दौरान विषाक्तता की प्रकृति स्पष्ट नहीं है। पीडी रोगजनन और प्रगति में उनकी महत्वपूर्ण भूमिका के कारण हाल के पीडी से संबंधित अध्ययन बाह्य घुलनशील एस ओलिगोमर्स पर ध्यान केंद्रित करते हैं। अब यह माना जाता है कि S को छोड़ा जाता है और न्यूरॉन्स के बीच प्रियन-जैसे फैशन [73] में प्रचारित किया जाता है, इसलिए विभिन्न S प्रजातियां (मोनोमर्स, मल्टीमर्स, ओलिगोमर्स और फाइब्रिल्स) बाह्य अंतरिक्ष तक पहुंच प्राप्त करती हैं, और उनकी पोस्टसिनेप्टिक क्रिया न्यूरोनल संचार को बाधित करती है। और प्लास्टिसिटी। इस परिकल्पना के साथ असंगत, एक हालिया अध्ययन से पता चला है कि पीआरपीसी -शीट-समृद्ध प्रोटीन समुच्चय [16,74,75] से जुड़े सेल सरफेस बाइंडिंग की भूमिका निभाता है, एनएमडीएआर सक्रियण के माध्यम से ठीक घुलनशील ओलिगोमेरिक एस, जो mGluR5 [73] द्वारा विकसित किया गया है। S की ओलिगोमेरिक प्रजातियाँ mGluR5 के माध्यम से PrPC के साथ इंटरैक्ट करती हैं, Src tyrosine kinase family (SFK) kinase और NMDAR2B को सक्रिय करती हैं, और सिनैप्टिक डिसफंक्शन [73] का कारण बनती हैं। इस प्रकार, mGluR 5- की मध्यस्थता NMDAR फॉस्फोराइलेशन की नाकाबंदी उन्हें सिनैप्टिक और संज्ञानात्मक कार्यों के सामंजस्य द्वारा सिन्यूक्लिनोपैथियों से बचा सकती है।
इसके विपरीत, mGluR5 गिरावट के चयनात्मक मॉड्यूलेशन और इसके इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग ने माइक्रोग्लिया में एस न्यूरोटॉक्सिसिटी के खिलाफ सुरक्षा दिखाई। mGluR5, लेकिन mGluR3 नहीं, चुनिंदा रूप से N-टर्मिनल क्षेत्र में S को बांधता है। यह अंतःक्रिया mGluR5 के लाइसोसोमल क्षरण को बढ़ावा देती है और एस द्वारा मध्यस्थता वाले न्यूरोइन्फ्लेमेशन को निरस्त करती है। mGluR5 एगोनिस्ट CHPG के साथ उपचार, प्रतिपक्षी MTEP नहीं, उन्हें परमाणु कारक κB (p65) और TNF- सक्रियण [16, को कम करके S- प्रेरित माइक्रोग्लियल सक्रियण और साइटोकिन रिलीज से बचाया। 76] (चित्र 3)। हालांकि यह अभी भी आश्वस्त किया जाना है कि विशिष्ट मस्तिष्क कोशिकाओं या क्षेत्रों में mGluR5 की सक्रियता या निष्क्रियता न्यूरोनल साइटोटोक्सिसिटी की रक्षा कर सकती है, यह पुष्टि की जाती है कि mGluR 5- S कॉम्प्लेक्स की PD पैथोलॉजी में महत्वपूर्ण भूमिका है, और इस कॉम्प्लेक्स का पृथक्करण रोगजनकता को संशोधित कर सकता है।
एपोप्टोटिक सिग्नलिंग का मॉड्यूलेशन
जैसा कि हमने पिछले अनुभाग में समीक्षा की थी, समूह I mGluRs के सिग्नल ट्रांसडक्शन की न्यूरोजेनेसिस, तंत्रिका पूर्वज कोशिका प्रसार, विभेदन और सुरक्षा में विविध भूमिका है। इसके विपरीत, समूह I mGluRs के आनुवंशिक और औषधीय अवरोध दोनों कॉर्टिकल, हिप्पोकैम्पल और स्ट्राइटल पूर्वज कोशिका वृद्धि और उत्तरजीविता [77] को नकारात्मक रूप से प्रभावित करते हैं। mGluR5 सक्रियण ने सेरेबेलर ग्रेन्युल सेल उत्तरजीविता [78] को भी बढ़ावा दिया और कॉर्टेक्स और हिप्पोकैम्पस से घुलनशील-अमाइलॉइड अग्रदूत प्रोटीन (APP) डेरिवेटिव की रिहाई को बढ़ाया जो AD [79] में न्यूरोटॉक्सिसिटी से बचाता है।
हालांकि mGluR5 सक्रियण न्यूरोनल उत्तरजीविता और प्रसार के लिए महत्वपूर्ण रहा है, ग्लूटामेटेरिक ट्रांसमिशन की अधिकता डोपामिनर्जिक न्यूरोनल हानि को बढ़ावा देती है। इस प्रकार, इस उत्तेजक न्यूरोट्रांसमीटर के चयनात्मक मॉडुलन को पीडी में एक आशाजनक लक्ष्य के रूप में प्रस्तावित किया गया है। चूंकि mGluR5 व्यापक रूप से बेसल गैन्ग्लिया में वितरित किया जाता है, MPEP/MTEP या नकारात्मक एलोस्टेरिक मॉड्यूलेटर (NAMs) द्वारा इस रिसेप्टर के चयनात्मक विरोध को PD [80] में न्यूरोप्रोटेक्शन को बढ़ावा देने के लिए दिखाया गया है। समूह I mGluRs के चयनात्मक मॉड्यूलेशन को PI3K और JNK फॉस्फोराइलेशन [81] को संशोधित करके विषाक्त या पर्यावरणीय तनाव-प्रेरित डोपामिनर्जिक न्यूरोनल हानि को रोकने के लिए पाया गया। सिस्टिक फाइब्रोसिस ट्रांसमेम्ब्रेन कंडक्टर-रेगुलेटर-जुड़े लिगैंड (CAL) के माध्यम से mGluR5 का विशिष्ट मॉड्यूलेशन AKT और ERK1/2 फॉस्फोराइलेशन [80] के माध्यम से पीडी में रोटेनोन-प्रेरित न्यूरोनल एपोप्टोसिस को रोक सकता है। इन अध्ययनों से पता चलता है कि समूह I mGluRs का चयनात्मक मॉडुलन, लेकिन नाकाबंदी नहीं, पीडी में एपोप्टोटिक कोशिका मृत्यु से बचा सकता है। तदनुसार, एक अध्ययन ने पुष्टि की कि mGluR5 नॉकआउट को ऑक्सीजन-ग्लूकोज की कमी से प्रेरित एस्ट्रोसाइटिक मौतों को रोकने के लिए दिखाया गया था लेकिन नेक्रोटिक सेल डेथ [82] से रक्षा नहीं की। ऑक्सीजन-ग्लूकोज की कमी के जवाब में, mGluR5 G q/11 को उत्तेजित करता है और डाउनस्ट्रीम PLC को सक्रिय करता है, जो IP3 के साथ इंटरैक्ट करता है। इस अंतःक्रिया के परिणामस्वरूप इंट्रासेल्युलर Ca2 प्लस रिलीज़ और कोशिका मृत्यु का स्तर बढ़ जाता है। MGluR 5-मध्यस्थ एपोप्टोटिक कोशिका मृत्यु से बचाने के लिए, चयनात्मक प्रतिपक्षी MPEP/MTEP द्वारा mGluR5 की नाकाबंदी ने कॉर्टिकल एस्ट्रोसाइट्स [81] की एपोप्टोटिक कोशिका मृत्यु के खिलाफ पर्याप्त सुरक्षा दिखाई। MGluR5 का अप-विनियमन चुनिंदा रूप से PLC के माध्यम से एपोप्टोसिस को नियंत्रित करता है और इंट्रासेल्युलर Ca2 प्लस को बढ़ाता है। इसके अतिरिक्त, mGluR5 सक्रियण और mGluR5-होमर इंटरैक्शन को लक्षित करना इंट्रासेल्युलर Ca2 प्लस रिलीज़ और एस्ट्रोसाइटिक एपोप्टोसिस को संशोधित करके इस परिदृश्य का प्रतिकार कर सकता है।
मुख्य रूप से, कैसपेज़ सक्रियण का निषेध सेलुलर एपोप्टोसिस को रोकता है; हालाँकि, हाल ही में यह देखा गया है कि कैसपेज़-आश्रित एपोप्टोसिस का निषेध प्रोग्राम्ड सेल डेथ पाथवे को नेक्रोसिस [83] की ओर ले जाता है। नेक्रोसिस कोशिका मृत्यु का एक अनियमित रूप है जिसकी विशेषता कोशिका में सूजन और व्यवधान [84] है। हालाँकि, नेक्रोसिस का विनियमित संस्करण नेक्रोप्टोसिस है, जिसे एक विशिष्ट उत्तेजना जैसे RIP1 किनेज या MLKL द्वारा नियंत्रित किया जाता है। यद्यपि मेटाबोट्रोपिक ग्लूटामेट रिसेप्टर सक्रियण या अवरोध और परिगलन के बीच संबंध अभी तक स्थापित नहीं किया गया है, mGluR समूहों II / III की सक्रियता ने नेक्रोप्टोसिस [85] के निषेध के माध्यम से न्यूरोप्रोटेक्शन दिखाया। दोनों ओर्थोस्टैटिक एगोनिस्ट और पीएएम ऑफ एमजीएलआर II/III मॉड्यूलेटेड कस्पासे -3 सक्रियता ने नेक्रोटिक नाभिक को कम कर दिया और पीडी मॉडल के उप-विनियमित प्रो-सर्वाइवल ईआरके1/2 फॉस्फोराइलेशन एमपीपी प्लस-उपचारित विभेदित एसएच-एसवाई5वाई डोपामिनर्जिक कोशिकाएं। अवरोधक समूह I और उत्तेजक समूह II/III पीडी में मोटर लक्षण सुधार के लिए फायदेमंद हो सकता है और थायरिया नाइग्रा [86, 87] में डोपामिनर्जिक न्यूरोडीजेनेरेशन को कम कर सकता है। इस प्रकार, यह अनुमान लगाया जाता है कि समूह I mGluR नेक्रोप्टोसिस में कुछ भूमिका निभाता है, जिसका अभी तक मूल्यांकन नहीं किया गया है।
सिस्टैंच की गोलियां
निदान और चिकित्सीय विकास के लिए समूह I mGluRs की न्यूरोइमेजिंग
पीडी की प्रगति ग्लूटामेट रिसेप्टर अभिव्यक्ति में काफी उतार-चढ़ाव करती है। इस प्रकार, एक विशिष्ट समूह I mGluR अनुरेखक पीडी की चरण-दर-चरण प्रगति की छवि बना सकता है, जो चिकित्सीय विकास में मदद कर सकता है। उदाहरण के लिए, [11C] ITDM (N-[4-[6-(isopropylamine) pyrimidin-4-yl]-1,{{) का उपयोग करके अनुदैर्ध्य पॉज़िट्रॉन एमिशन टोमोग्राफी (PET) इमेजिंग 8}} थियाज़ोल - 2- वाईएल] -एन-मिथाइल {{12} [11 सी] मिथाइलबेनज़ामाइड) और (ई) - [11 सी] एबीपी 688 [3- (6- मिथाइल पाइरीडीन {{ 19}} ylethynyl)-cyclohexane-2-enone-(E){{23}[11C] मिथाइलॉक्सिम] क्रमशः mGluR1 और mGluR5 के लिए लिगैंड्स ने स्ट्राइटल नॉन-डिस्प्लेसेबल बाइंडिंग पोटेंशिअल (BPND) वैल्यू में नाटकीय परिवर्तन दिखाया पीडी प्रगति [70] के साथ दोनों रिसेप्टर्स। दोनों रिसेप्टर्स के लिए स्ट्राइटल BPND मूल्यों का विश्लेषण करने से पता चला कि mGluR1, mGluR5 नहीं, पीडी लक्षणों की शुरुआत में अस्थायी रूप से बढ़ता है और रोग की रोग प्रगति के साथ गिरावट आती है। इसके अलावा, स्ट्राइटल mGluR1 में यह कमी खराब सामान्य मोटर गतिविधियों से जुड़ी है। हालांकि, एक अन्य अध्ययन [12] में DAT इमेजिंग एजेंट [11C] PE2i और mGluR5 एंटागोनिस्ट [18F] FPEB दोनों का इस्तेमाल किया गया। उन्होंने बताया कि डीएटी ट्रेसर पीडी के लिए बेहतर-निदान उपकरण हैं, जबकि एमजीएलआर5 ट्रेसर के साथ मिलकर क्षेत्रीय न्यूरोट्रांसमीटर असामान्यता को रेडिओलिगैंड्स जैसे [11सी] एबीपी688 या [18एफ] एफपीईबी के साथ जांच करते समय समझाया जा सकता है और एमजीएलआर5 [88] के साथ उपलब्धता और बातचीत को माप सकता है। . हालांकि इन अध्ययनों ने पीडी निदान में ग्लूटामेटेरिक ट्रेसर के संभावित अनुप्रयोग को दिखाया, लेकिन उनका उपयोग करके सही जैविक अंतर को मापना अभी भी एक चिंता का विषय है। उदाहरण के लिए, [18F] FPEB ने mGluR5 का तनु पृष्ठीय स्ट्रिएटम दिखाया लेकिन वास्तविकता में वेंट्रल स्ट्रिएटम में केंद्रित है, जो इसके विपरीत है। यह संभावित बायोमार्कर में परिवर्तित करने के लिए mGluR5 ट्रैसर के और अन्वेषण की गारंटी देता है।
न्यूरोइमेजिंग विशिष्ट अधिमान्य बाध्यकारी साइटों की पहचान कर सकता है जो एक नए औषधीय लक्ष्य को प्रकट कर सकता है। रेडिओलिगैंड [3H] AZD9272 का उपयोग करते हुए ऑटोरैडोग्राफी अध्ययन ने फेनोबम, चयनात्मक mGluR5 प्रतिपक्षी, वेंट्रल स्ट्रिएटम-पैलिड-थैलेमिक सर्किट बाइंडिंग क्षमता [89] का खुलासा किया। AZD9272 की तरह, फेनोबैम ने भी क्लिनिकल परीक्षण [85] के दौरान मनोविकार जैसी घटनाएं दिखाईं, जो मस्तिष्क के विभिन्न क्षेत्रों से जुड़े दोनों यौगिकों से जुड़ी थीं। यह संभावित रूप से सिज़ोफ्रेनिया जैसे मानसिक विकारों के पैथोफिज़ियोलॉजी को समझने और उपन्यास एंटीसाइकोटिक उपचारों की पहचान करने में मदद कर सकता है।
इसके अलावा, mGluR5 ट्रैसर डायग्नोस्टिक टूल हैं जो LID जैसे अन्य मोटर डिसफंक्शन रोगों के साथ अपने जुड़ाव को प्रकट कर सकते हैं। [18एफ] एफपीईबी के साथ पीईटी इमेजिंग ने लेवोडोपा उपचार के बाद कॉडेट-पुटामेन क्षेत्र में तेजी से mGluR5 तेज दिखाया जो असामान्य अनैच्छिक गति [18] का कारण बना।
हालांकि कई mGluR5 रिसेप्टर विरोधी सफलतापूर्वक इन विट्रो में mGluR5 को लेबल करने के लिए उपयोग किए गए हैं, पीईटी ट्रैसर उम्मीदों को पूरा करने के लिए विवो में विफल रहे हैं। विफलता उच्च निरर्थक बंधन, प्रतिकूल मस्तिष्क तेज कैनेटीक्स, और / या सीमित चयापचय स्थिरता के कारण थी। उदाहरण के लिए, [18F] FPEB ने PD रोगी के मस्तिष्क निदान [12] के दौरान DAT अनुरेखक [11C] PE2i की तुलना में कमजोर बाध्यकारी क्षमता दिखाई। यह पता लगाने के माध्यम से है कि नैदानिक परीक्षण के लिए कई mGluR5 पीईटी ट्रैसर बनाए गए थे, अर्थात् [18F] FPEB, [18F] FPEP, [18F] SP203, [11C] MPEP, और [11C] ABP688। फिर भी, कुछ कारक मानव मस्तिष्क के इमेजिंग एजेंटों के व्यापक उपयोग को सीमित करते हैं, उदाहरण के लिए, कार्बन -11 (t1/2=20 मिनट) का लघु भौतिक आधा जीवन। अन्य कारकों में, सीएनएस पीईटी लिगेंड ज्यादातर मस्तिष्क कैनेटीक्स और विवो चयापचय पर निर्भर करते हैं, इसलिए सफलता की संभावना इन मानदंडों में सुधार पर निर्भर करती है। अब तक, mGluR5 रेडिओलिगैंड्स ने रोग विकृति लक्षण वर्णन और दवा विकास कार्यक्रमों में अपनी उच्च उपयोगिता दिखाई है। निस्संदेह, mGluR5 PET ligands कई मनोरोग और न्यूरोलॉजिकल रोग प्रश्नों को उजागर करने के लिए उभर रहे लक्ष्य हैं जहां mGluR5 काल्पनिक रूप से शामिल है।
सिस्टैंच ट्यूबलोसा
पीडी थेरेपी में समूह I mGluRs के उभरते चिकित्सीय और संभावित लक्ष्य
चूंकि mGluR1 और mGluR5 व्यापक रूप से बेसल गैन्ग्लिया संरचनाओं में व्यक्त किए जाते हैं, विशेष रूप से पोस्टसिनेप्टिक साइटों [90] पर, और mGluR1 रिसेप्टर्स की एक उच्च अभिव्यक्ति ग्लोबस पैलिडम (GP), थायरिया नाइग्रा पार्स रेटिकुलेट (SNr), और स्ट्रिएटम में पाई जा सकती है। इसलिए वे पीडी रोगजनन में शामिल हो सकते हैं। एक अध्ययन से पता चला है कि नेगेटिव एलोस्टेरिक मॉड्यूलेटर (NAMs) का उपयोग करके mGluR1 के विरोध ने PD में LID को कम नहीं किया; केवल mGluR5 को अवरुद्ध करने से डिस्केनेसिया [91] में एक आशाजनक कमी देखी गई। कुछ अध्ययनों से यह भी पता चला है कि mGluR5 NAMs का उपयोग करना। जैसे कि 2-मिथाइल-6-(फेनिलेथाइनिल)-पिरिडीन (एमपीईपी), मेवोग्लुरेंट, डिप्राग्लुरेंट, फेनोबैम, और 3-((2-मिथाइल-4-थियाज़ोलिल) एथिनिल ) पाइरीडीन (एमटीईपी), पीडी जानवरों में मोटर घाटे को कम करने के लिए दिखाया गया था [8,91,92]। फेनोबम और AZD9272 को मनोविकृति जैसी प्रतिकूल घटनाओं को प्रेरित करने के लिए सूचित किया गया है। वर्नास एट अल। (2020) ने मानव मस्तिष्क के एक पीईटी अध्ययन से रिपोर्ट किया कि दोनों विरोधी मोनोमाइन ऑक्सीडेज-बी (MAO-B) से बंधते हैं, जो मनोविकृति जैसे प्रतिकूल प्रभावों की एक नई समझ को प्रकट करता है और मनोविकार के पैथोफिज़ियोलॉजी के लिए नए मॉडल उत्पन्न कर सकता है [93 ]। एमपीईपी उपचार ने 6-हाइड्रॉक्सीडोपामाइन (6-ओएचडीए)-प्रेरित कृन्तकों में अकिनेसिया में काफी सुधार किया और एमपीटीपी-उपचारित बंदरों [94,95] में एलआईडी को कम किया। 1 महीने के लिए एमपीटीपी-उपचारित पीडी बंदरों में एमपीईपी के साथ पुराने उपचार को एलआईडी [96] को बाधित करने के लिए पाया गया। एमटीईपी के प्रशासन ने एमपीटीपी-उपचारित बंदरों [95] और 6- ओएचडीलेसियन चूहों [97] में डिस्केनेसिया में उल्लेखनीय कमी देखी। विभिन्न अन्य एनएएम जैसे मेवोग्लुरेंट [98], डिप्राग्लुरेंट [99], और फेनोबैम [100] के साथ कई अध्ययनों ने भी इसी तरह के एंटी-पार्किन्सोनिज्म और विभिन्न पीडी मॉडल में एल-डोपा के एलआईडी में कमी की सूचना दी। एमपीईपी चिरकालिक उपचार को डीए न्यूरोनल नुकसान को कम करने और 6-ओएचडीए-उपचारित या एमपीटीपी-उपचारित चूहों [101,102] के एसएनपीसी में माइक्रोग्लियल सक्रियण को रोकने के लिए दिखाया गया था। इसके अलावा, स्ट्रिएटम में एमटीईपी स्थानीय निषेचन को 6-ओएचडीए-प्रेरित ईआरके1/2 सिग्नलिंग के सक्रियण को कम करने की सूचना मिली थी जो डिस्केनेसिया [103] से जुड़ा हुआ है। mGluR5 के विभिन्न विरोधी, जिनमें AFQ056 (mavoglurant) और ADX-48621 (dipraglurant) शामिल हैं, वर्तमान में मनुष्यों में एंटी-डिस्किनेटिक दवाओं के रूप में परीक्षण किए जा रहे हैं। इन दवाओं को अच्छी तरह से सहन किया जाता है और अभी भी पीडी मोटर लक्षणों को खराब करने की सूचना नहीं दी गई है [104], जो पीडी में संभावित न्यूरोप्रोटेक्टिव दवाओं के रूप में mGluR5-संबंधित यौगिकों का आगे अध्ययन करने और विकसित करने के लिए उत्साहजनक और सहायक है।
ऑटोफैगी का नियमन
समूह I mGluRs कई ऑटोफैगिक सिग्नल ट्रांसड्यूसर के संभावित नियामक हैं जो AD और HD जैसे न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के पैथोफिज़ियोलॉजी में योगदान करते हैं। हालाँकि, इस mGluR समूह के सदस्यों की भूमिका का पीडी मॉडल में अभी तक मूल्यांकन नहीं किया गया है; इसलिए, इस खंड में, हमने कुछ संभावित लक्ष्यों की संभावना जताई है जो mGluR-मध्यस्थता वाले ऑटोफैगी-आधारित चिकित्सीय विकास में रुचि ले सकते हैं। Optineurin एक बहुक्रियाशील सेलुलर नेटवर्क प्रोसेसर प्रोटीन है जो मेम्ब्रेन ट्रैफ़िकिंग, भड़काऊ प्रतिक्रिया और ऑटोफैगी को नियंत्रित करता है, और mGluR5-मध्यस्थता वाले ऑटोफैजिक सिग्नलिंग को Optineurin [105] द्वारा नियंत्रित किया जाता है। mGluR5 कैनोनिकल G q/11 से जुड़ता है और mTOR/ULK1 और GSK3/ZBTB16 पाथवे के माध्यम से ऑटोफैजिक मशीनरी को सक्रिय करता है। इस प्रक्रिया में, mGluR5 इंट्रासेल्युलर Ca2 प्लस-इनफ्लो को बढ़ावा देता है और ERK1/2 को संकेत देता है; दिलचस्प बात यह है कि ऑप्टिन्यूरिन mGluR5-मध्यस्थ Ca2 प्लस और mTOR/ULK1 और GSK3 /ZBTB16 पाथवे सक्रियण को नियंत्रित करता है। हालांकि ऑप्टिन्यूरिन और mGluR5 के बीच क्रॉसस्टॉक और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग विकृति में उनके योगदान को अब जाना जाता है [105], डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग काफी हद तक अज्ञात है।
इसके अलावा, mGluR5 NAM (CTEP) का दीर्घावधि उपयोग कस्पासे -3 सक्रियण, न्यूरोनल लॉस, और एपोप्टोसिस दोनों विषमयुग्मजी और होमोजीगस नॉक-इन HD चूहों के मॉडल [106] में होता है, जो GSK3 / ZBTB के सक्रियण के माध्यम से होता है। 16-मध्यस्थ स्वरभंग। MGluR5 का निषेध ऑटोपागोसोम बायोजेनेसिस-संबंधित किनेज ULK1 को क्षीण करता है और ऑटोफैगी कारक ATG13 और Beclin1 को बढ़ाता है। इसके अलावा, CTEP द्वारा mGluR5 का निषेध PI3K/Akt/mTOR सिग्नलिंग कैस्केड [107] के असामान्य फास्फारिलीकरण को कम करता है जो ULK1 गतिविधि और ऑटोफैगी को बढ़ावा देता है। चयनात्मक NAM (CTEP) के माध्यम से mGluR5 का विरोध ऑटोफैगी सक्रियण द्वारा एकत्रित प्रोटीन निकासी को बढ़ावा देता है और मस्तिष्क में CREB-मध्यस्थता BDNF अभिव्यक्ति की सुविधा देता है, न्यूरोनल उत्तरजीविता को बढ़ावा देता है और एपोप्टोसिस को कम करता है। इसके अलावा, 24 सप्ताह के लिए CTEP के पुराने उपयोग को APPswe/PS1∆E9 माउस हिप्पोकैम्पस और कॉर्टेक्स में A बोझ को कम करने के लिए दिखाया गया था; हालाँकि, 36 सप्ताह में CTEP अप्रभावी हो गया [108]। यह दर्शाता है कि उन्नत रोग चरण में एपीपी में उत्परिवर्तन mGluR5 अभिव्यक्ति और mGluR5-मध्यस्थ ZBTB16 और मस्तिष्क में mTOR संकेतन को बदल सकता है। MGluR5 का निषेध और बाद में mTOR फॉस्फोराइलेशन भी IL -1 अभिव्यक्ति को कम करके भड़काऊ प्रतिक्रियाओं को कम कर सकता है जो कि ऑटोफैगी [109] की सक्रियता के साथ सहसंबद्ध हो सकता है।
गट-ब्रेन एक्सिस
ब्रैक एट अल। (2003) [110] ने पोस्ट किया कि एस पैथोलॉजी आंत से मस्तिष्क तक फैल सकती है और इस प्रक्रिया में वेगस तंत्रिका एक आवश्यक भूमिका निभाती है। एक अध्ययन से पता चला है कि डुओडेनम और पाइलोरिक पेशी परत में एस इंजेक्शन ने पृष्ठीय मोटर नाभिक में एस संचय का नेतृत्व किया और बाद में पश्चमस्तिष्क, लोकस कोएरुलेस, बेसोलेटरल एमिग्डाला, और एसएनपीसी [111] के दुम भागों में फैल गया। mGluR5 प्रतिपक्षी (MPEP द्वारा) परिधीय अभिवाही अंत गैस्ट्रिक योनि सर्किटरी [111] को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित करता है। इस प्रकार, mGluR5 प्रतिपक्षी के माध्यम से प्राथमिक संवेदी अंत को दबाने से उन्हें S-पैथी और संबंधित न्यूरोडीजेनेरेशन और व्यवहार संबंधी कमियों से बचाया जा सकता है।
Cistanche की खुराक
निष्कर्ष
एमजीएलआर न्यूरोबायोलॉजी में मौलिक शोध ने एनडी के इलाज के लिए कई प्रमुख यौगिकों की पहचान करने का निर्देश दिया है। पिछले दशकों में, mGluRs के चयनात्मक allosteric ligands और modulators की पहचान करने के लिए उन्नत शोध किया गया है, जिससे इस रिसेप्टर के पक्षपाती एगोनिज्म और मॉड्यूलेशन की व्यापकता और क्षमता का पता चलता है। हालाँकि, mGluR सिग्नलिंग पाथवे की भूमिका जो चिकित्सीय और प्रतिकूल प्रभावों को अलग कर सकती है, आगे की जांच की आवश्यकता है। mGluRs के पक्षपाती, विहित, या गैर-विहित संकेतन की बेहतर समझ तर्कसंगत दवा डिजाइन की सुविधा प्रदान कर सकती है जो ऑफ-टारगेट प्रतिकूल प्रभावों से बचते हुए सकारात्मक चिकित्सीय परिणामों से जुड़े मार्गों को अधिमान्य रूप से संशोधित करेगी।
पीडी रोगजनन डोपामिनर्जिक न्यूरोट्रांसमिशन को कम करता है, जबकि बेसल गैन्ग्लिया में, ग्लूटामेटेरिक सिग्नलिंग एसएनपीसी क्षेत्र में प्रतिपूरक तंत्र के रूप में डोपामाइन रिलीज को बढ़ाता है। हालांकि, ग्लूटामेट रिसेप्टर्स के अति सक्रियता द्वारा अत्यधिक ग्लूटामेट रिलीज पीडी मस्तिष्क के लिए रोगजनक हो सकता है। NMDARs की अत्यधिक सक्रियता के कारण Ca में वृद्धि हुई2 प्लसबाढ़ और आरओएस का बढ़ा हुआ उत्पादन, पीडी रोगजनन को बढ़ाता है। पीडी के लिए उपचार रणनीति को ध्यान में रखते हुए, अब तक, डोपामिन प्रतिस्थापन स्वर्ण मानक है, हालांकि सफलता दर आदर्श नहीं है। एक वैकल्पिक लक्ष्य खोजने से इस चिकित्सीय अंतर की भरपाई हो सकती है, उदाहरण के लिए, ग्लूटामेट एक्साइटोटॉक्सिसिटी को कम करके नेड 4-2 नॉकडाउन एटेन्यूएटेड एस्ट्रोग्लियोसिस और रिएक्टिव माइक्रोग्लियोसिस। NMDAR प्रतिपक्षी या mGluR5 NAMs को PD मॉडल में मोटर लक्षणों को क्षीण करने के लिए दिखाया गया है। इस प्रकार, mGluRs सिग्नलिंग, अनुवर्ती सक्रियण, ग्लूटामेट रिलीज, और केंद्रीय न्यूरोट्रांसमिशन के संबंधित विनियमन में आगे गहन शोध पीडी रोगजनन के आणविक तंत्र को समझ सकता है। यह पीडी में हस्तक्षेप करने के लिए एक प्रभावी चिकित्सीय लक्ष्य भी प्रदान कर सकता है।
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1. एप्लाइड लाइफ साइंस विभाग, ग्रेजुएट स्कूल, बीके21 प्रोग्राम, कोंकुक यूनिवर्सिटी, चुंगजू 27478, कोरिया; शोफीउल_azam@hotmail.com (एसए); md.jakaria@florey.edu.au (एमजे); kgfdkr@gmail.com (जेके); Neverland072@kku.ac.kr (जावेद)
2. मेलबर्न डिमेंशिया रिसर्च सेंटर, द फ्लोरी इंस्टीट्यूट ऑफ न्यूरोसाइंस एंड मेंटल हेल्थ, द यूनिवर्सिटी ऑफ मेलबर्न, पार्कविले, VIC 3052, ऑस्ट्रेलिया
3. बायोटेक्नोलॉजी विभाग, कॉलेज ऑफ बायोमेडिकल एंड हेल्थ साइंस, रिसर्च इंस्टीट्यूट ऑफ इंफ्लेमेटरी डिजीज (आरआईडी), कोंकुक यूनिवर्सिटी, चुंगजू 27478, कोरिया
*। पत्राचार: kis5497@hanmail.net (आई.-एसके); choidk@kku.ac.kr (डी.-केसी); टेली.: प्लस 82-43-840-3905 (आई.-एसके); प्लस 82-43-840-3610 (डी-केसी); फैक्स: प्लस 82-43-840-3872 (डी-केसी)
†। इन लेखकों ने इस काम में बराबर योगदान किया है।
