प्रतिरक्षा जीन अभिव्यक्ति और कार्यात्मक नेटवर्क में अलग ल्यूपस नेफ्रैटिस कक्षाएं % ई 2% 85% ए 1
Nov 08, 2023
परिणाम
लक्षण वर्णन का द सहपाठ
से हमारे संग्रहीत एफएफपीई गुर्दे बायोप्सी, we identified 55 LN biopsies containing sufficient tissue for analysis. Biopsies were from female patients and consisted of class III (n=11), class IV (n=23), and class V (n=21) LN biopsies. Only Class III and IV LN biopsies with active lesions were included (ie, A or A/C but not C). We used TBM disease (n=14) as controls. We also compared class V LN with MN (n=9) given clear histological similarities on light microscopy but different aetiologies. Demographic, clinical, and biopsy data are depicted in Table 1. Biopsy ages ranged from under 1 year to over 11 years old. Active glomerular lesions, glomerular crescents, and necrosis were present in the class III and IV but not the class V LN biopsies. Glomerular thrombosis was only identified in one class III biopsy. Tubuparticular inclusions (TRIs) were identified in most class III (91%), class IV (78%), and class V (81%) biopsies. IFTA was low across all the classes. सीरम क्रिएटिनिन और मूत्र प्रोटीन: क्रिएटिनिन अनुपात था उच्च में वर्ग चतुर्थ तुलना साथ या तो वर्ग III या वर्ग वी एलएन (तालिका 1%2सी ऑनलाइन पूरक figure 1A और बी). सीरम एल्ब्यूमिन था कम में सभी कक्षाएं सापेक्ष से टीबीएम (तालिका 1%2सी ऑनलाइन पूरक चित्र 1बी). पूरक सी3 और सी4 थे महत्वपूर्ण कम में दोनों वर्ग III और वर्ग IV में तुलना से वर्ग वी एलएन (तालिका 1%2सी ऑनलाइन पूरक चित्र 1सी)।
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प्रतिरक्षा जीन अभिव्यक्ति विश्लेषण एलएन गुर्दे बायोप्सी% सी 2% ए 0
We first compared gene expression between all LN classes and TBM samples and identified 171 (159 increased and 12 decreased) differentially expressed genes (figure 1A, online supplemental data S3). Pathway analyses showed that type I IFN signaling was highly enriched in LN over controls in addition to JAK-STAT signaling, complement cascade, MHC II, Integrin binding, NF-κB and apoptosis pathways (figure 1B, online supplemental data S4 and S5). Hierarchical clustering using transcripts with a log2 fold change (FC) of Greater than or equal to 1 (n=49) or Less than or equal to −0.5 (n=5) over the entire cohort revealed three main clusters (figure 1C). From left to right in Figure 1C, group 1 contained only LN samples (n=16), group 2 contained all but one of the TBM samples (n=13TBM, n=3LN) and group 3 was LN-dominant (n=36LN vs n=1TBM). As reported,16 there was no clear relationship between molecular clusters and histological LN classes (figure 1C).
तुलना का वर्ग वी एलएन और अज्ञातहेतुक एमएन
हिस्टोलॉजिकल घाव इन क्लास वी एलएन है ए फैलाना झिल्लीदार ग्लोमेरुलोपैथी साथ समानता से अज्ञातहेतुक MN. कब हम तुलना वर्ग V LN साथ MN नमूने वहाँ थे 26 (23 उच्च और 3 निचले अभिव्यक्ति) विभेदित व्यक्त जीन (चित्र 2A, ऑनलाइन पूरक डेटा S6). द शीर्ष संवर्धन अवधि था प्रकार I IFN सिग्नलिंग (चित्र 2B, ऑनलाइन पूरक डेटा S4 और S7). A कोर सेट का 67 प्रकार I IFN-associated genes is upregulated across leucocyte subsets (neutrophils, CD4 and CD8 positive T कोशिकाओं% 2 सी मोनोसाइट्स) में एसएलई .24 हमारा पैनल निहित जांच लक्ष्यीकरण 17 ये जीन और 13 23 टेप के साथ उच्च अभिव्यक्ति थे भाग का यह कोर सेट % 2 सी संकेत वह प्रकार मैं आईएफएन हस्ताक्षर है ए कुंजी आणविक भेद के बीच वर्ग वी एलएन और एमएन।
Figure 1 DGE in LN compared with TBM disease. (A) Volcano plot depicting DGE of LN (n=55 biopsies) vs TBM disease (n=14 biopsies). Benjamini-Hochberg adjusted p=0.05 and log2 FC cut-off=0.5. (B) STRING interaction network for all 171 significant differentially expressed genes between LN and TBM (highest confidence score=0.9). Red nodes—type I IFN; blue nodes— complement cascade; pink nodes—MHC II; yellow nodes—JAK-STAT signaling; purple nodes—integrin binding; light green nodes—NF-κB+TIR domain; dark green nodes—NF-κB and apoptosis modulation. (C) Heatmap of all significantly increased differentially expressed transcripts with log2 FC Greater than or equal to 1 (n=49) and all significantly downregulated transcripts with log2 FC Less than or equal to −0.5 (n=5) identified in LN vs TBM, across the entire cohort (LN n=55 biopsies, MN n=9 biopsies, TBM n=14 biopsies). DGE, differential gene expression; FC, fold change; LN, lupus nephritis; MN, membranous nephropathy; NS, non-significant; TBM, thin basement membrane.
Hierarchical clustering using the 17 type I IFN-associated transcripts separated LN from both the MN and TBM samples (figure 2C). The proportion of LN biopsies in the IFN-positive cluster (n=48, 87%) was significantly greater than that in the IFN-negative cluster (n=7, 13%, p<0.0001, Fisher exact test). Within the IFNpositive cluster, the next hierarchy contained two clusters, with higher or lower IFN expression. The proportion of class V LN samples in the cluster with lower IFN expression (n=14, 74%) was significantly greater than that in the cluster with higher IFN expression (n=5, 26%, p=0.0009, Fisher exact test). TRIs in glomerular endothelial cells is frequent in LN and related to the type I IFN response. TRIs were present in 45 out of 54 LN biopsies (83%, data unavailable for one biopsy) and of the 47 biopsies in the IFN-positive cluster, 89% (n=42) had TRIs (figure 2C). We measured the blood type I IFN signature in 25 (46%) of the 55 patients with LN. A high blood IFN score was present in 13 (62%) of the 21 patients within the renal biopsy IFN-positive cluster and 1 of the 5 (20%) of patients within the renal biopsy IFN-negative cluster. There were no significant differentially expressed genes between MN and TBM samples (online supplemental figure 2, online supplemental data S15).
जीन अभिव्यक्ति विश्लेषण भीतर हिस्टोलॉजिकल एलएन कक्षाएं% सी 2% ए 0
We next performed DGE (figure 3A–C) and pathway analysis (online supplemental figure 3 and online supplemental data S4, S16–S18) for each LN class. Compared with TBM disease, in class III LN there were 63 differentially expressed genes (60 increased and 3 decreased, figure 3A, online supplemental data S8); in class IV LN 205 differentially expressed genes (189 increased and 16 decreased, figure 3B, online supplemental data S9) and in class V LN 95 differentially expressed genes (92 increased and 3 decreased, figure 3C, online supplemental data S10). There were 52 significant differentially expressed genes common across classes (figure 3D, online supplemental table 2) and pathway analysis showed enrichment for type I IFN signalling, complement, and MHC II pathways (figure 3E, online supplemental data S4 and S11). The FC was greater in class IV for all 52 genes compared with class V and for 85% of the genes compared with class III (online supplemental table 2).
तुलना के साथ टीबीएम रोग% 2 सी वहां थे 105 जीन वह थे काफी हद तक अलग-अलग व्यक्त किए गए वर्ग चतुर्थ लेकिन नहीं में या तो वर्ग तृतीय या तो तृतीय या वी एलएन बायोप्सी (आंकड़ा 3 डी). पाथवे विश्लेषण दिखाया गया संवर्धन के लिए एनएफ-%सीई% बीएबी सिग्नलिंग% सी 2%ए0 और टोल-आईएल%7 बी%7 बी 4%7 डी%7 डीरेसिस्टेंस डोमेन%2 सी पॉजिटिव विनियमन ऑफ प्रतिक्रियाशील ऑक्सीडेटिव प्रजाति (आरओएस) मेटाबोलिक प्रक्रियाएं%2सी और पॉजिटिव विनियमन का पेप्टिडेज़ गतिविधि रास्ते (आंकड़ा 3 एफ%2सी ऑनलाइन पूरक डेटा एस4 और एस12). जब हम प्लॉटेड द इफेक्ट साइज ऑफ ऑल 205 काफी अलग-अलग expressed क्लास IV ट्रांसक्रिप्ट साथ द सम्मानित effect आकार के लिए वर्ग III (चित्रा 3 जी) और वर्ग चतुर्थ (आंकड़ा 3 एच) एलएन. अधिक का परिवर्तन थे समरूप। यह संकेतित वह केवल ए छोटा नंबर का प्रतिलेख इन हमारा डेटासेट थे विशिष्ट रूप से विभेदित विनियमित इन क्लास IV एलएन बायोप्सी (यानी, जहां महत्वपूर्ण प्रभाव आकार इन क्लास IV एलएन ट्रांसक्रिप्ट था लो या शून्य प्रभाव आकार इन इन टोल क्लास III या क्लास IV LN)।
करने के लिए पता लगाने मतभेद के बीच proliferative और झिल्लीदार LN, हम तुलना वर्ग चतुर्थ के साथ वर्ग वी LN. यह दिखाया गया 179 (167 उच्च और 12 निचला अभिव्यक्ति) विभेदक रूप से व्यक्त जीन में वर्ग चतुर्थ (चित्रा 4 ए%2 सी ऑनलाइन पूरक डेटा एस 13) . पथमार्ग विश्लेषण दिखाया गया संवर्धन के लिए प्रकार मैं आईएफएन सिग्नलिंग% 2 सी जेएके-स्टेट सिग्नलिंग% 2 सी पूरक कैस्केड %2 सी एमएचसी II%2 सी इंटीग्रिन बाइंडिंग% 2 सी एनएफ-% सीई %बीएबी और एपोप्टोसिस रास्ते (आंकड़ा 4 बी%2सी ऑनलाइन पूरक डेटा एस 4 और एस 14) . जबरन सबसे ऑफ ये रास्ते थे भी पहचान में हमारा एकल उपवर्ग विश्लेषण का वर्ग चतुर्थ और वी तुलना साथ टीबीएम रोग (ऑनलाइन पूरक आंकड़ा 3बीसी)%2सी क्रमशः%2सी हम देखा एक अतिरिक्त महत्वपूर्ण अपरेगुलेशन और संवर्धन के लिए इन रास्ते इन क्लास IV रिश्तेदार से वर्ग वी (चित्र 4बी)।
चित्रा 4 अंतर जीन अभिव्यक्ति के बीच वर्ग चतुर्थ और वर्ग वी एलएन ज्वालामुखी भूखंडों चित्रण अंतर जीन अभिव्यक्ति (डीजीई) का वर्ग चतुर्थ (n=23 बायोप्सी) बनाम वर्ग V (n=21 बायोप्सी). बेंजामिनी-होचबर्ग समायोजित p=0.05 and log2 FC cut-off=0.5. (B) STRING इंटरैक्शन नेटवर्क for 167 महत्वपूर्ण विभेदित व्यक्त किए गए जीन साथ अभिव्यक्ति उच्च इन वर्ग IV बनाम वर्ग V (उच्चतम आत्मविश्वास स्कोर% 7b{11}}.9). Red nodes—type I IFN; blue nodes—complement cascade; pink nodes—MHC II; yellow nodes—JAK-STAT सिग्नलिंग; purple nodes—integrin binding; light green nodes—NF-κB+TIR domain; dark green nodes—NF- κB and apoptosis modulation. FC, fold change; LN, lupus nephritis; NS, non-important.
तुलना के साथ टीबीएम रोग% 2 सी वहां थे 105 जीन वह थे काफी रूप से अलग-अलग व्यक्त किए गए वर्ग चतुर्थ लेकिन नहीं में या तो वर्ग III या तो वी एलएन बायोप्सी (आंकड़ा 3 डी). पाथवे विश्लेषण दिखाया गया संवर्धन के लिए एनएफ-%सीई% बीएबी सिग्नलिंग और टोल-आईएल%7बी%7बी4%7डी%7डीरेसिस्टेंस डोमेन%2सी पॉजिटिव विनियमन ऑफ प्रतिक्रियाशील ऑक्सीडेटिव प्रजाति (आरओएस) मेटाबोलिक प्रक्रियाएं और सकारात्मक विनियमन का पेप्टिडेज गतिविधि मार्ग (चित्रा 3 एफ%2सी ऑनलाइन पूरक डेटा एस 4 और S12). जब हम प्लॉटेड द इफेक्ट साइज ऑफ ऑल 205 काफी अलग-अलग expressed class IV ट्रांसक्रिप्ट साथ द सम्मानित effect sizes for class III (figure 3G) and class IV (figure 3H) LN. most of the changes were concordant. यह संकेतित वह केवल ए छोटा नंबर का प्रतिलेख इन हमारा डेटासेट थे विशिष्ट रूप से विभेदित विनियमित इन क्लास IV एलएन बायोप्सी (यानी, जहां महत्वपूर्ण प्रभाव आकार इन क्लास IV एलएन ट्रांसक्रिप्ट था लो या शून्य प्रभाव आकार इन इन टोल क्लास III या क्लास IV LN)।
प्रति एक्सप्लोर मतभेद बीच प्रोलिफेरेटिव और झिल्लीदार एलएन%2सी हम तुलना वर्ग चतुर्थ वर्ग वी एलएन. यह दिखाया गया 179 (167 उच्च और 12 निचला अभिव्यक्ति) विभेदक व्यक्त जीन इन क्लास IV (चित्रा 4 ए%2सी ऑनलाइन पूरक डेटा एस 13). पाथवे विश्लेषण दिखाया गया संवर्धन के लिए प्रकार मैं आईएफएन सिग्नलिंग%2सी जेएके-स्टेट सिग्नलिंग%2सी पूरक कैस्केड%2सी एमएचसी II%2सी इंटीग्रिन बाइंडिंग% 2 सी एनएफ-%सीई% बीएबी%2सी और एपोप्टोसिस रास्ते (चित्रा 4 बी%2 सी ऑनलाइन पूरक डेटा एस 4 और एस 14) . जबरन सबस्ट ऑफ ये रास्ते थे भी पहचान में हमारा एकल उपवर्ग विश्लेषण का वर्ग चतुर्थ और वी तुलना साथ टीबीएम रोग (ऑनलाइन पूरक आंकड़ा 3बीसी)%2सी क्रमशः%2सी हम देखा एक अतिरिक्त महत्वपूर्ण अपरेगुलेशन और संवर्धन के लिए ये रास्ते इन रास्ते इन वर्ग चतुर्थ सापेक्ष से वर्ग वी (चित्रा 4बी)।
चर्चा
हमारा अध्ययन और अन्य% 7 बी%7बी0%7डी%7डी है प्रदर्शन व्यवहार्यता का उपयोग कर रहा है नैनोस्ट्रिंग प्रौद्योगिकी करने के लिए मात्रा प्रतिलेख अभिव्यक्ति पर एफएफपीई गुर्दे बायोप्सी ऊतक और, उल्लेखनीय रूप से, यह संभव उपयोग बायोप्सी वह थे ऊपर से 11 वर्ष पुराना. यह दृष्टिकोण है क्षमता नैदानिक उपयोगिता चूंकि एफएफपीई ऊतक है एक अभिन्न घटक का निदान गुर्दे बायोप्सी मार्ग. में हमारा तुलना का एलएन साथ टीबीएम रोग%2सी 36 महत्वपूर्ण स्ट्रिंग नेटवर्क क्लस्टर थे पहचान%2सी साथ द शीर्ष 10 शब्द शामिल एनएफ-%सीई%बीएबी (शीर्ष 6 स्ट्रिंग क्लस्टर%2सी 8 का 36 कुल) या आईएफएन अल्फा%2एफबीटा सिग्नलिंग ( 6 का 36 स्ट्रिंग क्लस्टर). पूरक था भी उच्च प्रतिनिधित्व (6 का 36 स्ट्रिंग क्लस्टर). संगत साथ प्रकाशित डेटा, हम कर सकता है पता लगा सकता है a प्रकार I IFN हस्ताक्षर across तीन LN classes.16 यह IFN-associated transcriptomic signature was so well represented in LN that it cleared differentiated between class V LN and MN, despite their striking morphological similarities. दिलचस्प , there were नहीं महत्वपूर्ण वृद्धि प्रतिलेख कब हम तुलना MN to TBM।
The molecular profile of LN was first studied using laser-captured glomeruli from frozen tissue from patients with proliferative LN (class III and IV).17 Four gene clusters identifying B cells, a type I IFN response, myeloid lineage, and the production of extracellular matrix were described. Notably, there was marked heterogeneity between biopsies (which could be for both technical and biological reasons) and no distinct profile between class III and IV biopsies. In a study that included proliferative, mixed, and class V LN and which analyzed the glomerular and tubulointerstitial compartments separately, the abundance of RNA transcripts did not correlate with either histological class or the National Institute of Health activity and chronicity indices.16 Similarly, in a study of 28 paired biopsies from 14 patients with LN, assessed using a NanoString immune panel analogous to our study, there were no distinct clusters when RNA transcript abundance was analyzed from either glomerular or tubulointerstitial compartments.18 A major strength of our study was the selection of well-defined class III, IV, and V biopsies with no mixed lesions. Despite this approach, and in agreement with the studies outlined above, we could not detect a distinct transcriptomic signature for each histological subtype.
We did, however, identify 52 differentially expressed genes in all three LN classes. STRING analysis demonstrated enrichment for IFN signaling, MHC II and classical antibody-mediated complement activation. The FC in class IV LN was greater for most of these genes in comparison to either class III or V. It is notable that the intrarenal expression of IFN-associated genes is influenced by disease flare and treatment, with MX1, STAT1 and IRF7 all upregulated at flare, and reduced or further elevated in the post-treatment biopsy of treatment or non-responders, respectively. 19 In this and our analysis, it was not possible to determine the contributions of the IFN response from resident glomerular endothelial cells and from infiltrating leucocytes, the signal from the latter was more likely to be influenced by anti-inflammatory therapy. We identified 105 significantly differentially expressed genes in class IV LN where all STRING enrichment clusters identified were involved in NF-κB and apoptosis. Accumulating evidence implicates NF-κB in the pathogenesis of LN including podocyte injury,25 and NF-κB-mediated cytokine expression has been highlighted in non-response. 19 Variants of several genes in TLR/ NF-κB signaling are associated with LN, including TLR 3/7/9, MYD88, IRAK1, TNFAIP3 and TNIP1, 26 but this is the first time that NF-κB has been attributed to class IV LN. VCAM-1 has been suggested as an LN activity biomarker,27 with an increased expression between initial and flare biopsy18 and the ability to differentiate class IV from other classes. In agreement, we only observed a significant elevation in our study in class IV LN. Our class IV analysis also highlighted the regulation of ROS metabolic processes, which has been reported as having a role in SLE.21 CYBB, the gene that encodes the beta chain of cytochrome-245, a subunit of the NADPH oxidase enzyme complex, and the M2 macrophage marker CD163 were increased in all classes but most marked in class IV. CD163 has been suggested as a urinary biomarker of activity in LN.18 The presence of type I IFN signaling has been associated with mitochondrial abnormalities, leading to mitochondrial insufficiency and increased cell death as a regulatory mechanism in persistent type I IFN response.21 However, it has been demonstrated in animal models that altered metabolic dysfunction is a reversible change in lupus-affected tissues, not driven by type I IFN exposure and correct modulation can be restored after immunosuppression in animal models.28 We observed a similar STRING interaction network in our class IV vs class V and our class IV versus TBM analysis. In fact, comparing the two, 71.4% (135 of 189) of the genes identified relative to TBM are also significantly higher when comparing class IV to class V, with pathways enriched for type I IFN signaling, JAK-STAT signaling, Complement Cascade, MHC II, Integrin binding, NF-κB and apoptosis. From this, we can conclude that the immunological enrichment in class IV LN is significantly upregulated from our disease control (the TBM biopsies) and from class V LN.
Exploratory analysis identified osteopontin (OPN/ SPP1), fibronectin (FN1) and galectin-3 (LGALS3) as genes of interest with respect to lupus disease activity.16 FN1 has also been linked to flare.18 In our study, LGALS3 was not significantly expressed. However, FN1 was significant in both class IV and V. OPN was significant in class IV only, an observation not drawn in the original study. OPN was proposed as a candidate marker of aggressive and proliferative LN16 and has been associated with hypercellularity, cellular proliferation and crescent formation in murine LN.29 A key goal of our study was to provide for class III, IV, and V LN with the aim of identifying molecular pathways and inflammatory molecules that can be targeted for therapy. While We did not identify new pathways for targeting in LN, the recent approval of anifrolumab, a human monoclonal blocking antibody to the type I IFN receptor subunit 1, for lupus treatment provides an opportunity to understand how the intrarenal IFN signature might influence response. पूरक निषेध हो सकता है भी हो ए क्षमता चिकित्सा में एलएन और उपयोग कर रहे हैं गुर्दा पूरक मार्कर% 2 सी ऐसे के रूप में संयोजन पूरक इम्यूनोस्टेनिंग और ट्रांसक्रिप्टोमिक प्रोफाइल% 2 सी हो सकता है हो सकता है ए विधि का चयन रोगियों के लिए सबूत का अवधारणा अध्ययन .30
Our study has important limitations. The transcriptomic analysis was limited to the 750 transcripts interrogated by our NanoString panel. However, the panel was selected for its ability to interrogate immune and inflammation-related transcripts which are clearly of major importance in understanding the molecular pathogenesis of LN. We used whole renal tissue sections rather than separating glomerular and tubulointerstitial tissue, so we could not distinguish expression from different renal compartments. Using whole tissue has the advantage of being the most technically feasible approach experimentally and most practical for downstream clinical application. This was a retrospective study and so the treatment approaches were heterogeneous. We limited our biopsies to well-defined class III, IV and V lesions without significant scarring to strengthen our ability to detect differences between the classes. How the signals would be affected by mixed lesions or lesions with chronic damage (eg, arteriosclerosis, IFTA, and glomerulosclerosis) would need further study.
में सारांश, हम है प्रदान किया गया a संपूर्ण गुर्दे अनुभाग प्रतिलेख विश्लेषण का वर्ग III, IV, और V LN बायोप्सी उपयोग a पैनल का प्रतिरक्षा और सूजन जीन जांच. हम पहचान रास्ते आम से सभी तीन वर्ग और विशेषतापूर्ण मार्ग वह केवल काफी संग्राहक में हमारा वर्ग IV बायोप्सी. के रूप में अधिक लक्षित उपचार हैं विकसित for LN, यह हो सकता है संभव से उपयोग प्रतिलेख विश्लेषण से सूचित करें उपचार चयन।
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योगदानकर्ता एसीजी प्रदर्शन द प्रयोग%2सी विश्लेषण डेटा और सह-लिखा द पांडुलिपि. एचआरडब्ल्यू प्रदान किया गया सहायता साथ नमूना अधिग्रहण और नैदानिक फेनोटाइपिंग. एचटीसी प्रदान की गई विशेषज्ञता साथ गुर्दे रोगविज्ञान. एमबी%2सी एलएल%2सी टीडीसी और आईएनबी प्रदान की गई मदद साथ द नैदानिक फेनोटाइपिंग और डेटा व्याख्या. एमसीपी पर्यवेक्षित द प्रोजेक्ट और सह-लिखा द पांडुलिपि और है द गारंटर.
फंडिंग यह काम था वित्त पोषित द्वारा द मेडिकल रिसर्च काउंसिल%2सी ग्रांट एमआर%2एफ M01665X%2एफ1%2सी "अधिकतम करना एसएलई चिकित्सीय क्षमता द्वारा आवेदन का उपन्यास और प्रणालीगत दृष्टिकोण और द इंजीनियरिंग (मास्टरप्लान)".
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नैतिकता अनुमोदन नैतिक अनुमोदन था प्राप्त के माध्यम से इंपीरियल कॉलेज ऊतक बैंक%3ए एमआरईसी 12/WA/0196, परियोजना: R16063. प्रतिभागी दिया सूचित सहमति से भाग लेने के लिए में अध्ययन पहले लेने भाग.
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