अल्जाइमर रोग पर टेस्टोस्टेरोन का प्रभाव

अल्जाइमर रोग (एडी) एक न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग है जो दुनिया में मनोभ्रंश के लगभग आधे मामलों के लिए जिम्मेदार है और उत्तरोत्तर बढ़ रहा है। इटियोपैथोलॉजी में आनुवंशिकता, आनुवंशिक कारक, उम्र बढ़ना और पोषण शामिल हैं, लेकिन सेक्स हार्मोन एक प्रासंगिक भूमिका निभाते हैं। पशु मॉडलों ने प्रदर्शित किया कि टेस्टोस्टेरोन (टी) एक न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव डालता है जो अमाइलॉइड-बीटा (ए) के उत्पादन को कम करता है, सिनैप्टिक सिग्नलिंग में सुधार करता है और न्यूरोनल मृत्यु का प्रतिकार करता है। इस अध्ययन का उद्देश्य मनुष्यों में मनोभ्रंश और एडी की शुरुआत पर टी अभाव और टी प्रशासन के प्रभाव का मूल्यांकन करना है। मेडलाइन और स्कोपस पर "एंड्रोजन डेप्रिवेशन थेरेपी" और "डिमेंशिया" और "अल्जाइमर" के साथ "टेस्टोस्टेरोन थेरेपी" की खोज की गई। पूर्वाग्रह के कम जोखिम, यादृच्छिक नैदानिक ​​परीक्षणों और केस-नियंत्रित अध्ययनों के साथ बीस वर्षों तक चलने वाले अध्ययनों पर विचार किया गया। एण्ड्रोजन डेप्रिवेशन थेरेपी (एडीटी) और एडी के प्रभाव पर बारह लेख और टी थेरेपी और एडी पर सत्रह लेख पुनः प्राप्त किए गए। एडीटी के तहत प्रोस्टेट कैंसर वाले पुरुषों में मनोभ्रंश और एडी की अधिक घटना देखी गई। एडी और संज्ञानात्मक हानि वाले हाइपोगोनैडल पुरुषों में टी प्रशासन के प्रभाव से कुछ सकारात्मक परिणाम सामने आए हैं। अधिकांश अध्ययनों से पता चला है कि टी प्रशासन ने एडी में स्मृति और अनुभूति में सुधार किया है जबकि अन्य को कोई लाभ नहीं मिला। हालांकि अध्ययनों में कुछ पूर्वाग्रह स्पष्ट हैं, एडी रोगियों के लिए टी थेरेपी मनोभ्रंश की घटनाओं और एडी की प्रगति को कम करने के लिए एक आवश्यक नैदानिक ​​चिकित्सा का प्रतिनिधित्व कर सकती है। हालाँकि, AD की शुरुआत को कम करने के लिए पुरुषों और महिलाओं में एण्ड्रोजन थेरेपी के प्रभाव पर अधिक विशिष्ट केस-नियंत्रित परीक्षण आवश्यक हैं।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा के लाभ-अल्जाइमर रोग रोधी

कीवर्ड: अल्जाइमर रोग; अमाइलॉइड बीटा-पेप्टाइड्स; पागलपन; एस्ट्राडियोल; न्यूरोप्रोटेक्शन; टेस्टोस्टेरोन

परिचय

अल्जाइमर रोग (एडी) एक विनाशकारी न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग है जो मनोभ्रंश के लगभग आधे मामलों के लिए जिम्मेदार है [1] और धीरे-धीरे बढ़ रहा है और 50 मिलियन लोग इससे प्रभावित हैं। एडी की इटियोपैथोलॉजी बहुक्रियात्मक है, जिसमें आनुवंशिक कारक और आनुवंशिकता, पोषण संबंधी विकार, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन, ऑक्सीडेटिव तनाव और उम्र बढ़ना शामिल है [2]। एडी को न्यूरॉन्स में असामान्य ए जमाव और पैथोलॉजिकल घटनाओं के लिए जिम्मेदार बाह्यकोशिकीय पट्टिका गठन की विशेषता है, जिससे न्यूरोनल अध: पतन [3] और सिनैप्सिस डिसफंक्शन [4] होता है। अमाइलॉइड-बीटा (ए) प्रोटीन अग्रदूत का जमाव और विनियमन ज्यादातर टेस्टोस्टेरोन (टी) मार्गों द्वारा नियंत्रित किया जाता है और एक अन्य समीक्षा में वर्णित है [5]। सेक्स हार्मोन एडी के विकास में एक प्रासंगिक भूमिका निभाते हैं, जैसा कि पुरुषों की तुलना में महिलाओं में अधिक घटना से प्रमाणित होता है [6]। सेलुलर [7] और एडी [8,9] के पशु मॉडल में, यह प्रदर्शित किया गया कि टी स्तर न्यूरोनल दक्षता के साथ निकटता से जुड़ा था और मस्तिष्क में ए जमाव को कम कर दिया। एआर सिग्नलिंग मार्ग को सक्रिय करके, टी माइक्रोग्लिया फागोसाइटोसिस को उत्तेजित करता है, ए जमाव को हटाता है और सूजन प्रतिक्रिया को रोकता है [10]। एडी के चूहे के मॉडल में, यह दिखाया गया कि टी ने मुक्त कणों को साफ करके संज्ञानात्मक गिरावट को रोका, जिससे सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी में वृद्धि हुई [9,11], और न्यूरोनल बायोएनर्जेटिक बढ़ते माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन को नियंत्रित करता है [12], न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों को रोकने वाली एंटीऑक्सिडेंट गतिविधि को बढ़ाता है। इसके अलावा, टी मोटापे में इंसुलिन प्रतिरोध को कम करता है, संज्ञानात्मक कार्य में सुधार करता है [13]। इसके अलावा, टी ने ईएनओएस गतिविधि को बढ़ाकर और एसआईआरटी1 अभिव्यक्ति को उत्तेजित करके संवहनी और न्यूरोनल उम्र बढ़ने को रोका [14]। व्यवहारिक प्रदर्शन और सीखना बढ़े हुए SYN अभिव्यक्ति स्तर से जुड़े थे [15]। डिमेंशिया की शुरुआत को कम करने के लिए डायहाइड्रोटेस्टोस्टेरोन (DHT) एक अधिक प्रभावी उपचार प्रतीत होता है [16]। पुरुषों में, कम सीरम टी स्तर को एडी [17] के रोगजनन में शामिल किया गया है। इसके विपरीत, दोनों लिंगों में मुक्त टी का उच्च सीरम स्तर एडी की घटनाओं और विकास के खिलाफ सुरक्षात्मक प्रतीत होता है [18]। ली एट अल [18], पुराने विषयों में, बी-पॉज़िट्रॉन और चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग द्वारा मूल्यांकन किया गया, पाया गया कि महिलाओं और पुरुषों में एक उच्च मुक्त टी स्तर निचले सेरेब्रल ए जमाव और कम संज्ञानात्मक हानि के साथ सहसंबद्ध था, जबकि मुक्त एस्ट्राडियोल संबंधित नहीं था। दोनों लिंगों में ए या न्यूरोडीजेनेरेशन। इस अध्ययन से पता चला कि टी, ए के पैथोलॉजिकल संचय के प्रारंभिक चरण में सक्रिय है। अन्य अध्ययनों से पता चला है कि पुरुषों के निम्न टी सीरम स्तर बढ़े हुए ए जमाव से जुड़े थे, जिससे एडी विकास [18,19] और परिणामी संज्ञानात्मक गिरावट के साथ सिनैप्टिक डिसफंक्शन [4] हुआ। मस्तिष्क स्वास्थ्य को बनाए रखने पर टी के उच्च प्रभाव को ध्यान में रखते हुए, इस अध्ययन का उद्देश्य एडी के विकास पर एण्ड्रोजन की कमी और उपचार के प्रभाव का मूल्यांकन करना है।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा के फायदे-अल्जाइमर रोग विरोधी

अल्जाइमर रोग पर टेस्टोस्टेरोन का प्रभाव

मस्तिष्क में एण्ड्रोजन रिसेप्टर्स (एआर) के व्यापक वितरण से पता चलता है कि एण्ड्रोजन न्यूरोनल फ़ंक्शन में एक प्रासंगिक भूमिका निभा सकता है। एआर मुख्य रूप से हाइपोथैलेमस और एमिग्डाला में व्यक्त किया जाता है, जो सीखने और स्मृति के उप-क्षेत्र हैं, टेलेंसफेलॉन, एमिग्डाला और रीढ़ की हड्डी में [20]। टी के न्यूरोट्रॉफिक प्रभाव में एआर को सक्रिय करना और सीधे न्यूरॉन्स पर ए जमाव को रोकना और इसके मेटाबोलाइट एस्ट्राडियोल [21] की कार्रवाई शामिल है। टी ऊर्जा चयापचय में सुधार करता है और न्यूरॉन्स में ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करता है [22] और बीटा-सेक्रेटेज (बीएसीई1) एंजाइम गतिविधि को कम करता है, एक एंजाइम जो ए जमाव को कम करता है, यह सुझाव देता है कि अंतर्जात टी, एस्ट्रोजन से स्वतंत्र रूप से, पुरुषों में एडी से रक्षा कर सकता है [23] ]. सेलुलर बायोएनर्जेटिक्स पर टी का प्रभाव अन्य सेक्स हार्मोन, जैसे प्रोजेस्टेरोन और एस्ट्रोजेन की तुलना में अधिक कुशल है [24]। न्यूरॉन्स पर टी की क्रिया जटिल है और टी अणु द्वारा उत्पन्न विभिन्न चयापचयों के प्रभाव से जुड़ी इसकी प्रत्यक्ष क्रिया द्वारा नियंत्रित होती है। टी और इसके संबंधित न्यूरोस्टेरॉइड्स (संरचनात्मक रूप से विविध न्यूरोस्टेरॉइड्स जैसे प्रोजेस्टेरोन, एस्ट्राडियोल, एस्ट्रोन, टी, 3अल्फा-एंड्रोस्टेनेडिओल [3 -डायोल], डीएचईए, और एलोप्रेग्नानोलोन) न्यूरॉन गतिविधि के नियमन में शामिल हैं [25]। टी को 17 -एस्ट्राडियोल में सुगंधित किया जा सकता है, रिडक्टेस प्रभाव के बाद डीएचटी में, और एंड्रोस्टेनेडियोन में 3 -एचएसओआर द्वारा आंशिक कमी के बाद 3 -डायोल में परिवर्तित किया जा सकता है, जिसमें एक एस्ट्रोजेनिक प्रभाव, जो GABA रिसेप्टर्स को सक्रिय करता है। 17 -एस्ट्राडियोल एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स (ईआर) को सक्रिय करता है, जिससे टी के कुछ प्रभाव प्रबल होते हैं। टी के मेटाबोलाइट्स, जैसे डीएचटी और एंड्रोस्टेनेडिओल एआर के सक्रियण में उनके सापेक्ष जैविक प्रभावों में दिलचस्प अंतर दिखाते हैं। हालाँकि, टी का प्रत्यक्ष न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव होता है, जो एस्ट्राडियोल में इसके रूपांतरण से स्वतंत्र होता है [23], एंटी-ए प्रभाव को प्रबल करता है और न्यूरोनल मृत्यु को 80 प्रतिशत से 90 प्रतिशत तक कम करता है [26]। मेटाबोलाइट 3 -डायोल प्रासंगिक रुचि का है क्योंकि यह एक शक्तिशाली जीएबीए (ए) रिसेप्टर-मॉड्यूलेटिंग न्यूरोस्टेरॉइड है जिसमें एंटीकॉन्वेलसेंट गुण होते हैं, और 3 -डायोल उत्पादन, लेकिन टी नहीं, संज्ञानात्मक और भावात्मक प्रदर्शन को बहाल करता है [27] . एंड्रोस्टेनेडिओल जीएबीए और एन-मिथाइल-डी-एस्पार्टेट (एनएमडीए) रिसेप्टर्स पर सक्रिय है जो स्मृति, सीखने की हानि और मनोविकृति के लिए जिम्मेदार हैं। उल्लेखनीय रूप से, 5 -एंड्रोस्टेन, 3 ,{31}}डायोल (3 -डायोल) ईआर को सक्रिय करता है न कि एआर को। एनएमडीए रिसेप्टर आरएनए जीएच और इंसुलिन-जैसे विकास कारक (आईजीएफ) के स्तर से भी प्रभावित होता है, जो अभिव्यक्ति को बढ़ाता है और सेक्स हार्मोन (छवि) की तुलना में कालानुक्रमिक उम्र से अधिक प्रभावित होता है। 1) [28]। टी अनुभूति को प्रभावित करता है, सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी को बढ़ाता है [11], और हिप्पोकैम्पस क्षेत्र में अक्षुण्ण कोशिकाओं की संख्या और डेंड्राइटिक रीढ़ की घनत्व को बढ़ाता है [8]। निर्माण ने हिप्पोकैम्पस डेंड्राइटिक स्पाइन घनत्व को कम कर दिया, जिसे एण्ड्रोजन प्रशासन द्वारा बहाल किया गया है। निम्न सीरम टी स्तर की उपस्थिति में, मस्तिष्क में कई जैव रासायनिक और चयापचय कार्यों से समझौता हो जाता है (चित्र 1)। एक मेटा-विश्लेषण से पता चला है कि कम प्लाज्मा टी स्तर एडी के बढ़ते जोखिम से महत्वपूर्ण रूप से जुड़ा हुआ था, और इसे बुजुर्ग पुरुषों में संज्ञानात्मक कार्य को खराब करने का जोखिम कारक माना जाना चाहिए [17]।

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एस्ट्राडियोल की भूमिका

माउस मॉडल ने प्रदर्शित किया कि एस्ट्राडियोल ने एडी [29] के प्रारंभिक चरण में अंतर्जात न्यूरोजेनेसिस, सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी और संज्ञानात्मक कार्य को विनियमित करने में एक आवश्यक भूमिका निभाई और युवा एपीपी/पीएस1 चूहों को संज्ञानात्मक गिरावट से बचाया [30]। महिलाओं में, एस्ट्रोजेन न्यूरोडीजेनेरेशन के खिलाफ एक सुरक्षात्मक भूमिका निभाते हैं, और रजोनिवृत्ति की शुरुआत के साथ, प्लाज्मा स्तर में गिरावट को एडी विकास में एक निर्धारक कारक माना जाता है। रजोनिवृत्त महिलाओं में, बढ़ती उम्र के साथ प्लाज्मा सीरम एण्ड्रोजन और एसएचबीजी में उत्तरोत्तर गिरावट आती है [31,32]। नतीजतन, एस्ट्राडियोल मुख्य रूप से एक्स्ट्रा-गोनैडल ऊतक में टी के सुगंधीकरण से प्राप्त होता है और ऊतकों में एरोमाटेज अभिव्यक्ति द्वारा नियंत्रित होता है [33]। बढ़ती उम्र के साथ महिलाओं में एण्ड्रोजन का मध्यम प्लाज्मा स्तर काफी कम हो जाता है। 18 से 24 वर्ष की आयु की तुलना में 65 से 74 वर्ष की आयु में कुल और मुक्त टी का प्लाज्मा स्तर क्रमशः 1.8 से 0.66 एनएमओएल/एल और 23.61 से 10.81 पीएमओएल/एल तक भिन्न होता है। डीएचईएएस और एंड्रोस्टेनेडियोन में भी एक तिहाई की कमी आई है [31]। हालाँकि, क्या रजोनिवृत्त महिलाओं में AD को रोकने के लिए एस्ट्रोजेन का प्रशासन प्रभावी था, यह संदिग्ध बना हुआ है। हालाँकि कुछ अवलोकन संबंधी अध्ययनों में एस्ट्रोजेन थेरेपी लेने वाली महिलाओं में एडी और मनोभ्रंश की घटनाओं में कमी देखी गई [34-36], अन्य में कोई सकारात्मक प्रभाव नहीं पाया गया [37,38]। 84,739 पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं की एक बड़ी आबादी पर एक हालिया अध्ययन से पता चला है कि एस्ट्रोजेन का व्यवस्थित प्रशासन एडी की समग्र वृद्धि की घटनाओं से जुड़ा था [39]। हालांकि यदि रजोनिवृत्ति के निकट एक महत्वपूर्ण अवधि के दौरान लिया जाए तो संभवतः फायदेमंद है, बाद के जीवन में शुरू की गई एस्ट्रोजेन थेरेपी (विशेष रूप से विरोधी यौगिक) एडी में बढ़ते जोखिम से जुड़ी हो सकती है। प्लेसबो-नियंत्रित परीक्षणों ने संयुग्मित प्राप्त करने वाली महिलाओं में मनोभ्रंश की घटनाओं के बढ़ते जोखिम की सूचना दी है। मेड्रोक्सीप्रोजेस्टेरोन एसीटेट [40] के सहयोग से स्वतंत्र रूप से अश्व एस्ट्रोजन। टॉलपेनन एट अल [41] ने एडी से पीड़ित फिनिश महिलाओं में एडी रहित महिलाओं की तुलना में प्रणालीगत एस्ट्रोजन के उपयोग में कोई अंतर नहीं पाया। हार्मोन प्रतिस्थापन के समय और प्रकार के साथ एडी जोखिम का संबंध आगे के अध्ययन के योग्य है [42]। महिलाओं में एडी की उच्च घटना न केवल एस्ट्रोजन गतिविधि से संबंधित है, बल्कि एण्ड्रोजन के प्लाज्मा स्तर से भी संबंधित है और यह बता सकता है कि पुरुषों की तुलना में महिलाओं में संज्ञानात्मक गिरावट और एडी का खतरा क्यों बढ़ जाता है। एस्ट्रोजेन पुरुषों और महिलाओं के मस्तिष्क पर विपरीत नहीं तो अलग-अलग प्रभाव डालते हैं [43]। एस्ट्रोजन की क्रिया न केवल प्लाज्मा स्तर से संबंधित है, बल्कि गैर-प्रजनन ऊतकों, विशेष रूप से मस्तिष्क में संश्लेषित पदार्थों से भी संबंधित है, और इसमें कोशिका-विशिष्ट एस्ट्रोजन संश्लेषण और ईआर सिग्नलिंग है [44]। टिबोलोन, एस्ट्रोजेनिक, एंड्रोजेनिक और प्रोजेस्टोजेनिक गतिविधि वाला एक सिंथेटिक हार्मोन, एक न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव दिखाता है [45]। हालाँकि केंद्रीय तंत्रिका तंत्र पर टिबोलोन के प्रभाव पर कुछ अध्ययन हुए हैं, लेकिन इससे याददाश्त और सीखने में सुधार हुआ है [46-48]। इन अध्ययनों से पता चलता है कि एस्ट्रोजन के साथ टी का जुड़ाव संभवतः एडी के उपचार में प्रासंगिक हो सकता है, यह देखते हुए कि टी को सेलुलर स्तर पर सुगंधित किया जा सकता है। इसके अलावा, एस्ट्रोजेन से प्रेरित न्यूरोप्रोटेक्टिव क्रियाएं आईजीएफ -1 सिग्नलिंग मार्ग [49] से जुड़ी हुई हैं जिन्हें एडी के विकास में माना जाना चाहिए। निष्कर्ष में, मस्तिष्क पर एस्ट्राडियोल का प्रभाव जटिल है क्योंकि न केवल इसके सीरम स्तर से मूल्यांकन किया जा सकता है, बल्कि सेलुलर स्तर पर गठन अधिक प्रभावी लगता है, और उनका मूल्यांकन प्लाज्मा स्तर के संबंध में किया जाएगा। एण्ड्रोजन और आईजीएफ-1।

चित्र 1. टेस्टोस्टेरोन, -रिडक्टेस का प्रभाव, डीएचटी में कम हो जाता है, जो सबसे मजबूत गैर-सुगंधित एण्ड्रोजन है। डीएचटी तब एंड्रोस्टेनेडिओल में होता है जिससे मेटाबोलाइट्स 3 - और 3 -डायोल एआर पर कमजोर प्रभाव डालते हैं जबकि एर और एर पर अधिक सक्रिय होते हैं। 3 -डायोल जीएबीए रिसेप्टर्स को सक्रिय करता है जो चिंता, अवसाद और दौरे को नियंत्रित करता है। टेस्टोस्टेरोन को एस्ट्राडियोल में भी सुगंधित किया जाता है, जो एर और को सक्रिय करता है, माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन, न्यूरोट्रांसमिशन और एंटी-इंफ्लेमेटरी प्रभाव को उत्तेजित करता है जिसके परिणामस्वरूप अनुभूति में सुधार होता है। DHT और DHEAS NMDA रिसेप्टर्स को सक्रिय करते हैं जो स्मृति, सीखने की हानि और मनोविकृति को नियंत्रित करते हैं। डीएचटी: डायहाइड्रोटेस्टोस्टेरोन, एनएमडीए: एन-मिथाइल-एस्पार्टेट, एआर: एण्ड्रोजन रिसेप्टर।

विधि

वर्ष 2000 से अब तक मेडलाइन और स्कोपस पर निम्नलिखित कीवर्ड के साथ नैदानिक ​​​​अध्ययनों का पता लगाते हुए खोज की गई: "एंड्रोजन डेप्रिवेशन थेरेपी" के साथ "अल्जाइमर रोग," "डिमेंशिया" और "अल्जाइमर रोग" और "टेस्टोस्टेरोन थेरेपी" के साथ ई.पू.

परिणाम

एण्ड्रोजन डेप्रिवेशन थेरेपी (एडीटी) और डिमेंशिया के लिए, बीस लेख (तालिका 1) और टी थेरेपी और एडी (तालिका 2) के लिए सत्रह लेख पुनर्प्राप्त किए गए थे। समावेशन मानदंड में प्रोस्टेट कैंसर के निदान से पहले या ऑर्किएक्टोमी और जीएनआरएच एगोनिस्ट दोनों प्राप्त करने वाले लोगों में कैंसर के इतिहास का अभाव था।

एण्ड्रोजन अभाव चिकित्सा और मनोभ्रंश

रोगियों के बड़े समूह पर किए गए बीस अध्ययनों में एडी या मनोभ्रंश के विकास के जोखिम पर एडीटी के प्रभाव की जांच की गई है, जिसे [50-69] चुना गया है। अध्ययनों को तालिका 1 में संक्षेपित किया गया है। बहुमत (13 अध्ययनों) में संज्ञानात्मक कार्य और मनोभ्रंश के साथ एडीटी के बीच एक महत्वपूर्ण संबंध पाया गया [50-54,56,57,60,63,64,66,68,69], जबकि दूसरों ने [55,58- 62,65,67] नहीं किया। थेरेपी का प्रकार AD [51] पर निराशाजनक प्रभाव डालता है। अनुदैर्ध्य अध्ययनों से पता चला है कि प्रोस्टेट कैंसर (पीसी) वाले पुरुषों में एंटीएंड्रोजन थेरेपी के साथ इलाज किया गया, प्लाज्मा टी स्तर कम हो गया जबकि ए स्तर बढ़ गया [19,70]। व्यवस्थित समीक्षाओं से पता चला है कि एडीटी के तहत पीसी वाले पुरुषों में संज्ञानात्मक हानि और मनोभ्रंश [71] और बिगड़ते अवसाद [72] का खतरा अधिक होता है, जिसकी पुष्टि हाल ही के मेटा-विश्लेषण [73] द्वारा की गई है। अध्ययनों से सामने आए विवादास्पद परिणाम मस्तिष्क की कार्यक्षमता और मनोभ्रंश पर एडीटी के प्रभाव की जांच की जटिलता को दर्शाते हैं। बैक एट अल [60] ने 1,238,879 रोगियों की आबादी की जांच की, जिनमें से 35 प्रतिशत ने औसतन 5.5 वर्षों के फॉलो-अप में या तो रासायनिक या सर्जिकल एडीटी लिया, और उन्हें एडीटी के साथ एडीटी के बीच कोई संबंध नहीं मिला। हालाँकि, अध्ययन में आवश्यक जानकारी का अभाव था; एंटीएंड्रोजन के उपयोग, एडी के पारिवारिक इतिहास, धूम्रपान की आदतों और पीसी स्टेजिंग जानकारी और बायोमार्कर का कोई हिसाब नहीं था। विशेष रूप से, रोगियों द्वारा उपयोग की जाने वाली नियमित चिकित्सा पर ध्यान नहीं दिया गया। इसके अलावा, संज्ञानात्मक स्थिति का मूल्यांकन करने के लिए एक विशिष्ट परीक्षण नहीं किया गया था। चुंग एट अल [67] ने एक बड़ी आबादी में प्रदर्शित किया कि एडीटी का एडी या पार्किंसंस रोग की बढ़ती घटनाओं से कोई संबंध नहीं है। हालाँकि, डेटा को एक व्यापक बीमा डेटाबेस (5,340 विषयों) से पुनर्प्राप्त किया गया था और रोगियों को 5 वर्षों तक ट्रैक किया गया था और उनके सूचकांक डेटाबेस से निदान प्राप्त किया गया था। रोगियों के बारे में कोई विशेष जानकारी नहीं दी गई, परिचितता, शरीर के वजन, या मधुमेह जैसे जटिल कारकों के लिए सुधार नहीं दिया गया। हमने व्यक्तिगत रूप से प्रत्येक रोगी (n=5,340) को 5 वर्षों तक (वर्ष 2001 से 2013 तक) ट्रैक किया ताकि उन लोगों के साथ भेदभाव किया जा सके जिन्हें बाद में AD का निदान प्राप्त हुआ, उनकी सूचकांक तिथि से शुरू करके। ये आंकड़े एक बड़ी जनसंख्या अध्ययन से महत्वपूर्ण निष्कर्ष निकालने की जटिलता का सुझाव देते हैं। पीसी से पीड़ित 16,888 व्यक्तियों की आबादी पर किए गए नेड एट अल [73] के अध्ययन ने एडीटी के उपयोग और एडी और एडीटी की अवधि के बीच सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण संबंध का समर्थन किया। अध्ययन की पद्धति सटीक थी. कीमोथेरेपी प्राप्त करने वाले पुरुषों को बाहर रखा गया क्योंकि कीमोथेरेपी संज्ञानात्मक शिथिलता से जुड़ी थी और कीमोथेरेपी और एडीटी उपयोग की प्राप्ति के बीच अपेक्षित उच्च सहसंबंध था। मनोभ्रंश के इतिहास वाले मरीजों पर विचार किया गया था, और केवल उन लोगों को शामिल किया गया था जिन्होंने एडीटी की शुरुआत के बाद अनुवर्ती कार्रवाई शुरू की थी। पूर्वाग्रह के जोखिम को कम करने के लिए रोगी के जांच समूह का चयन आवश्यक है। पीसी से पीड़ित रोगियों के बड़े समूह ने विषम आबादी का विश्लेषण किया, जिसमें विभिन्न कैंसर प्रगति चरणों वाले रोगी शामिल हैं, और उपशामक उपचार में दर्द, कीमोथेरेपी और मनोसामाजिक और भावनात्मक तनाव जैसे विभिन्न संयोजक कारक शामिल हो सकते हैं। अवसाद और चिंता, और दीर्घकालिक मनोसामाजिक तनाव [74] जो एडी [75] को ट्रिगर कर सकता है, जैसी भावनात्मक स्थितियों में याददाश्त कम हो जाती है। इसके अलावा, मानसिक विकारों की जांच के लिए परीक्षण नियमित रूप से उसी पद्धति से लागू नहीं किए जाते थे। अंत में, फिर भी महत्वपूर्ण रूप से, पोषण संबंधी आवश्यकताएं और हार्मोन जैसे एस्ट्राडियोल और आईजीएफ -1, जिन पर आम तौर पर अध्ययन में विचार नहीं किया जाता है, स्मृति गिरावट को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित करते हैं। उपचार के विभिन्न तरीके अनुसंधान में पूर्वाग्रह और गलत परिणामों के उच्च जोखिम से जुड़े हैं। रेडियोथेरेपी द्वारा एडीटी उपचार प्राप्त करने वाले पीसी वाले पुरुषों में कोई महत्वपूर्ण संज्ञानात्मक गिरावट परिवर्तन नहीं पाया गया [59]। एडीटी में अलग-अलग पद्धतियां शामिल हैं, जिनमें द्विपक्षीय ऑर्किएक्टोमी या गोनैडोट्रोपिन-रिलीजिंग हार्मोन (जीएनआरएच) एगोनिस्ट, एंटीएंड्रोजन, या संयोजन थेरेपी का उपयोग करके दवा उपचार शामिल है [50]। एडीटी के विभिन्न रूपों का हाइपोथैलेमिक-पिट्यूटरी-गोनैडल अक्ष पर अलग-अलग प्रभाव पड़ता है, जो मनोभ्रंश के विकास को प्रभावित कर सकता है। चीनी आबादी में काओ एट अल [62] एडीटी और मनोभ्रंश की घटनाओं के बीच कोई संबंध नहीं पाते हैं, विशेष रूप से जीएनआरएच एगोनिस्ट के साथ एडीटी और जीएनआरएच एगोनिस्ट के बिना। यह मनोभ्रंश का मूल्यांकन करने वाले अध्ययनों में प्रभावों की परिवर्तनशीलता में योगदान कर सकता है। होंग एट अल [50] ने पाया कि संयुक्त एण्ड्रोजन नाकाबंदी, द्विपक्षीय ऑर्किएक्टोमी, जीएनआरएच एगोनिस्ट और गैर-एडीटी उपचार से गुजरने वाले मरीजों की तुलना में एंटीएंड्रोजन थेरेपी प्राप्त करने वाले मरीजों में संज्ञानात्मक गिरावट अधिक थी। पुरुषों में, पीसी के कारण एण्ड्रोजन-अवरुद्ध थेरेपी, ए के प्लाज्मा स्तर में उल्लेखनीय वृद्धि, और अवसाद और चिंता स्कोर में वृद्धि पाई गई [19]। एडीटी के साथ संपर्क करने वाले संज्ञानात्मक गिरावट को प्रभावित करने वाले कारक न केवल शारीरिक हैं, बल्कि मूड और थकान भी शामिल हैं, खासकर उन रोगियों में जो बीमारी से मृत्यु के उच्च जोखिम का सामना करते हैं, और तंत्रिका-संज्ञानात्मक गिरावट उचित है [76]। बुजुर्गों में संज्ञानात्मक गिरावट का मूल्यांकन करना एक मुश्किल नैदानिक ​​​​पहलू है, और कई भावनात्मक और मनोवैज्ञानिक कारकों को वातानुकूलित किया जा सकता है। विशेष रूप से बड़ी आबादी पर किए गए अध्ययनों में पूर्वाग्रह के जोखिम पर विचार किया जाना चाहिए। न्यूरोफिज़ियोलॉजिकल परीक्षण से पता लगाए गए संज्ञानात्मक लक्षणों को मनोवैज्ञानिक लक्षणों के साथ आसानी से भ्रमित किया जा सकता है [66]।

तालिका 1. संज्ञानात्मक हानि और एडी विकास पर एडीटी का प्रभाव

तालिका 2. एडी और संज्ञानात्मक हानि पर टेस्टोस्टेरोन थेरेपी का प्रभाव

अल्जाइमर रोग के रोगियों में अनुभूति पर टेस्टोस्टेरोन थेरेपी का प्रभाव

अनुभूति में सुधार और एडी की प्रगति को कम करने के लिए टी प्रशासन के प्रभाव की जांच चयनित सत्रह अध्ययनों में की गई है (तालिका 2) [77-93]। कुछ अध्ययनों ने सामान्य और हाइपोगोनैडल वृद्ध पुरुषों में कुछ संज्ञानात्मक डोमेन पर टी थेरेपी के सकारात्मक प्रभाव दिखाए [78,81-83,88,91-93], जबकि अन्य के कोई निर्णायक परिणाम नहीं थे [77,79,84,85 ,87,90.] अधिकांश अध्ययन जो अनुभूति और स्मृति में सुधार नहीं करते थे, वे अपेक्षाकृत स्वस्थ आबादी (60-65 वर्ष) पर यौन दुर्बलता के साथ आयोजित किए गए थे, लेकिन संज्ञानात्मक हानि नहीं। टी प्रशासन ट्रांसडर्मल जेल था जो 90 दिनों से लेकर 4 साल तक भिन्न था। रेसनिक एट अल [77] ने, यौन दुर्बलता वाले 65 वर्ष के 788 पुरुषों की एक बड़ी आबादी पर, स्मृति और संज्ञानात्मक कार्य पर टी थेरेपी का कोई प्रभाव नहीं पाया। शारीरिक प्लाज्मा टी स्तर को बहाल करने के लिए उपचार में 90 दिनों तक टी जेल शामिल था। हुआंग एट अल [79] कम प्लाज्मा टी स्तर वाले 60 वर्ष के पुरुषों में टी जेल उपचार से याददाश्त में सुधार नहीं हुआ। असिह एट अल [80] ने ट्रांसडर्मल टी प्रशासन वाले 61-वर्षीय पुरुषों में समान परिणाम पाए। एम्मेलॉट-वोन्क एट अल [84] ने प्रति 6 और 36 सप्ताह में स्वस्थ पुरुषों की जांच की, जिसमें मौखिक रूप से 80 मिलीग्राम टी अनडेसीनोएट दिया गया और किसी भी संज्ञानात्मक सुधार का सबूत नहीं मिला। चेरियर एट अल [81] ने हल्के संज्ञानात्मक हानि वाले हाइपोगोनैडल पुरुषों के एक छोटे समूह का मूल्यांकन किया और मौखिक स्मृति में केवल मामूली सुधार पाया। टी थेरेपी में ट्रांसडर्मल (जेल 7.5 ग्राम 1 प्रतिशत), मौखिक (80 मिलीग्राम/दिन), और इंट्रामस्क्युलर (200 मिलीग्राम/साप्ताहिक) से लेकर खुराक की एक विस्तृत श्रृंखला शामिल है, और यह काफी हद तक अलग-अलग नैदानिक ​​​​परिणामों में योगदान देता है। माकी एट अल [86] ने पाया कि सामान्य पुरुषों में हर दूसरे सप्ताह टी एनंथेट (200 मिलीग्राम आईएम) से मौखिक स्मृति कम हो गई। हालांकि, रोगियों की संख्या बहुत सीमित थी; केवल 15 विषयों के साथ और अध्ययन में पूर्वाग्रह का कुछ जोखिम है . विभिन्न व्यवस्थित समीक्षाओं से पता चला है कि कम प्लाज्मा टी स्तर कम संज्ञानात्मक क्षमता से जुड़ा हो सकता है और टी थेरेपी सामान्य और हाइपोगोनैडल बुजुर्ग पुरुषों में संज्ञानात्मक कार्य पर सकारात्मक प्रभाव डालती है [94-96]। वर्डिले एट अल [97], 427 में संज्ञानात्मक हानि वाले पुरुषों में, पाया गया कि एलएच और प्लाज्मा मुक्त टी का प्लाज्मा ए स्तर और उच्च इमेजिंग के माध्यम से मस्तिष्क अमाइलॉइड जमाव के साथ विपरीत संबंध है, पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाओं में बायोमार्कर और टेम मस्तिष्क ऊतक में एण्ड्रोजन और एस्ट्रोजन के स्तर में कोई बदलाव नहीं देखा गया। इसके विपरीत, महिलाओं में एण्ड्रोजन और एस्ट्रोजन के स्तर में कोई बदलाव नहीं हुआ। एडी एण्ड्रोजन और एस्ट्रोजन का स्तर कम था, रोगियों की उम्र से उदासीन। पुरुष मस्तिष्क में, उम्र बढ़ने का संबंध कम एण्ड्रोजन और एस्ट्रोजन के स्तर से था। उन्नत एडी और मस्तिष्क की शिथिलता वाले लोगों में, मस्तिष्क टी का स्तर, लेकिन एस्ट्रोजन का नहीं, काफी था कम किया गया [98]। उल्लेखनीय है, स्मृति हानि वाले रोगियों में, ए स्तर का संबंध कुल और मुक्त टी स्तरों से था [99]। मूल्यांकन के लिए मानकीकृत दृष्टिकोण की समस्या निर्धारक है।

सिस्टैंच डेजर्टिकोला के मुख्य रासायनिक घटक

बहस

यद्यपि पशु मॉडल ने मस्तिष्क में ए जमाव को कम करने और एडी के विकास में टी के प्रभाव का प्रदर्शन किया है, मानव विषय सजातीय नहीं हैं। अधिकांश अध्ययनों से पता चला है कि पीसी वाले रोगियों में एडीटी अनुभूति से समझौता करता है और पीडी के जोखिम को बढ़ाता है। सभी एडीटी उपचारों का प्रभाव समान नहीं होता है। कीमोथेरेपी और एण्ड्रोजन अवसादरोधी दवाओं का प्रभाव सबसे अधिक हानिकारक था, जबकि एलएचआरएच अवरोधक अनुभूति बिगड़ने की प्रक्रिया में कम शामिल प्रतीत होते हैं। चिकित्सा कार्यक्रम शुरू करते समय मूत्र रोग विशेषज्ञों को इस नैदानिक ​​पहलू पर विचार करना चाहिए। बहुत से नैदानिक ​​साक्ष्यों से पता चला है कि कम एण्ड्रोजन स्तर वाले विषयों में मल्टीपल स्केलेरोसिस [100-102] और एडी [88] में संज्ञानात्मक गिरावट [100], स्मृति हानि, ध्यान की कमी और मोटर फ़ंक्शन का खतरा अधिक होता है। प्रारंभिक प्रीक्लिनिकल चरण में एलएच और टी के सीरम स्तर में प्रगतिशील कमी को एडी जोखिम का पूर्वानुमान माना जा सकता है [97]। अध्ययनों की व्यापकता से स्पष्ट रूप से पता चला है कि मस्तिष्क के कार्य को बनाए रखने के लिए शारीरिक प्लाज्मा टी स्तर आवश्यक हैं, और प्लाज्मा टी स्तर कम होने से मनोभ्रंश और एडी होने का खतरा होता है, उल्लेखनीय रूप से मुक्त टी स्तर, संज्ञानात्मक गिरावट और एडी के बढ़ते जोखिम का कारण बन सकता है [103]। ये न्यूरोलॉजिकल डिसफंक्शन निदान से पहले देखे गए थे [104]। सबसे महत्वपूर्ण समूह अध्ययनों में पाया गया कि पीसी वाले पुरुषों में एडीटी एडी की उच्च घटना के साथ सहसंबद्ध था [50- 53,57]। एडीटी को निर्दिष्ट किया जाना चाहिए कि यह किस पद्धति से किया गया था: एंटीएंड्रोजन, कीमोथेरेपी, जीएनआरएच क्योंकि प्रत्येक उपचार एक अलग नैदानिक ​​​​प्रभाव डालता है। यह माना जा सकता है कि एण्ड्रोजन न्यूरॉन अखंडता और कार्यात्मक अखंडता को बनाए रखने में एक सुरक्षात्मक भूमिका निभाते हैं। टी का न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव माइटोकॉन्ड्रियल दक्षता को बढ़ाकर सेलुलर स्तर पर व्यक्त किया जाता है, जिससे प्रोजेस्टेरोन और एस्ट्रोजेन जैसे अन्य सेक्स हार्मोन की तुलना में सेलुलर बायोएनर्जेटिक्स में अधिक कुशलता से सुधार होता है [24]। हाइपोगोनैडल पुरुषों और टाइप 2 मधुमेह वाले पुरुषों में, यूगोनाडल के संबंध में, एआर, ईआर और एरोमाटेज की अभिव्यक्ति स्पष्ट रूप से कम हो जाती है, लेकिन टी प्रतिस्थापन इन घाटे को दूर कर सकता है [105], जो सेक्स हार्मोन के लिए सेलुलर प्रतिक्रियाओं को काफी कम करने में योगदान देता है। सेलुलर स्तर पर एस्ट्राडियोल उत्पादन के लिए एरोमाटेज़-कम गतिविधि एक महत्वपूर्ण कारक है। हालाँकि, AD वाले रोगियों में T प्रशासन के प्रभाव के विवादास्पद परिणाम सामने आए। खतरे के अनुपात में विसंगति के साथ, अध्ययनों के बीच पद्धतिगत अंतर की बेहतर समझ एक समान होनी चाहिए। कार्यप्रणाली के सबसे महत्वपूर्ण पहलुओं में से एक टी के प्रशासन की खुराक और चिकित्सा के पालन द्वारा दर्शाया गया है। हार्मोन के नियमित प्लाज्मा स्तर को बनाए रखने के लिए थेरेपी का पालन आवश्यक है। हालाँकि, टी थेरेपी का उपयोग करने वाले केवल 38.7 प्रतिशत रोगी ही मानदंडों को पूरा करते थे और उन फॉर्मूलेशनों के बीच बंद करने का समय काफी भिन्न था जो मौखिक [106] और सामयिक उपचार [107] प्राप्त करने वालों में सबसे लंबे थे। टी जेल कम सीरम स्तर प्रदान कर सकता है और फिर अप्रभावी हो सकता है क्योंकि स्मृति में खुराक पर निर्भर सुधार का प्रदर्शन किया गया है [108]। जैसा कि स्किनर एट अल [109] द्वारा रिपोर्ट किया गया है, टी इंजेक्शन सामयिक प्रशासन की तुलना में अधिक प्रभावशाली हो सकते हैं। दीर्घकालिक अनुवर्ती, विशेष रूप से हल्के संज्ञानात्मक हानि वाले पुरुषों में, केवल जांचकर्ता या उपचार करने वाले चिकित्सक द्वारा प्रशासित लंबे समय तक काम करने वाली तैयारी (टी अंडेकेनोएट या टी गोली प्रत्यारोपण के इंजेक्शन) के साथ ही प्राप्त किया जा सकता है। इसके अलावा, थेरेपी के प्रभाव का मूल्यांकन करने के लिए मुक्त टी और 17 -एस्ट्राडियोल का प्लाज्मा स्तर आवश्यक है। टी प्रशासन के बाद, इसके मेटाबोलाइट्स को निर्धारित करना आवश्यक है क्योंकि वे न्यूरोनल दक्षता को बनाए रखने में मदद करते हैं, जैसे कि एस्ट्राडियोल और डीएचटी। हालाँकि मरीज़ों को एक ही तरह का टी उपचार मिलता है, लेकिन टी के अलग-अलग अवशोषण और चयापचय के कारण उन पर अलग-अलग नैदानिक ​​प्रभाव हो सकते हैं (चित्र 1)। दूसरे, टी प्रशासन के प्रभावों का मूल्यांकन स्वस्थ पुरुषों, हाइपोगोनैडल पुरुषों में किया गया है, और केवल कुछ अध्ययनों ने एडी रोगियों के प्रभाव का आकलन किया है [88,110]। दोनों ने नैदानिक ​​​​परिणामों में सुधार पाया। एक हालिया समीक्षा से पता चला है कि टी प्रशासन ने सामान्य और हाइपोगोनैडल वृद्ध वयस्कों [94] में कुछ संज्ञानात्मक डोमेन को सकारात्मक रूप से प्रभावित किया है, और नैदानिक ​​​​प्रभाव छोटा था [111]।

इन अध्ययनों का एक अन्य महत्वपूर्ण पहलू मिनी-मेंटल स्टेट एग्जामिनेशन (एमएमएसई) और टी स्तरों के साथ वैश्विक अनुभूति मूल्यांकन के बीच संबंधों की जांच करता है। यद्यपि परीक्षण का व्यापक रूप से उपयोग किया जाता है, लेकिन निर्धारण अनुभूति में मामूली/सूक्ष्म परिवर्तनों के प्रति संवेदनशील नहीं होते हैं, विशेष रूप से स्वस्थ विषयों और समुदाय में रहने वाले लोगों में [112]। इसके अलावा, एमएमएसई द्वारा मूल्यांकन किए गए वैश्विक अनुभूति के साथ मुक्त टी के केवल उच्च स्तर जुड़े थे, और एमएमएसई स्कोर और कुल टी स्तर के बीच एक गैर-रेखीय संबंध देखा गया था। एक अन्य महत्वपूर्ण पहलू अवसाद है, जो हिप्पोकैम्पस के लिए हानिकारक एक नैदानिक ​​​​स्थिति है और मानसिक परीक्षण को बदल सकती है। प्रासंगिकता के अनुसार, टी स्तर ऊतकों में एआर और ईआर अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है, और कम टी स्तर वाले पुरुषों में एरोमाटेज गतिविधि काफी कम हो जाती है [105]। टी के अलावा, अन्य एण्ड्रोजन का उपयोग पुरुषों और महिलाओं में न्यूरोरेजेनरेशन थेरेपी के रूप में किया जा सकता है, जैसे सिंथेटिक एण्ड्रोजन (ऑक्सेंड्रोलोन, स्टैनोजोलोल, नैंड्रोलोन, आदि) और चयनात्मक एण्ड्रोजन रिसेप्टर्स मॉड्यूलेटर (एसएआरएम), जिनका एडी में एक प्रासंगिक न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव होता है। ] और इन संभावित चिकित्सीय अनुप्रयोगों की अभी भी खोज की जा रही है। हालाँकि, टी उपचार को दीर्घकालिक होने की आवश्यकता हो सकती है और शारीरिक स्तर और इसके मेटाबोलाइट्स पर टी सीरम स्तर को बनाए रखने के लिए निगरानी की आवश्यकता हो सकती है। यह संभव है कि बेहतर आहार और व्यायाम सहित स्वस्थ जीवन शैली दृष्टिकोण के साथ टी थेरेपी का संयोजन, एडी जोखिम को काफी कम कर सकता है [114]। आवश्यक भ्रमित करने वाले कारक, जिन पर आमतौर पर विचार नहीं किया जाता है, वे हैं पोषण, शरीर की संरचना [115] और शारीरिक व्यायाम, जो AD [116,117] वाले वृद्ध वयस्कों में अनुभूति में गिरावट और रोग की प्रगति [118] को काफी हद तक कम कर सकते हैं। कुछ अध्ययनों में टी और एडी के बीच कमजोर संबंध विपरीत एटियलॉजिकल तंत्र, पूर्वाग्रह के जोखिम, या संभावित भ्रमित करने वाले कारकों के लिए अपर्याप्त या अनुचित नियंत्रण को प्रतिबिंबित कर सकता है।

सुपरमैन जड़ी बूटी सिस्टैंच

भविष्य का परिप्रेक्ष्य

एडी में टी प्रशासन के पर्याप्त संज्ञानात्मक प्रदर्शन और कारण-प्रभाव के आकलन के लिए अधिक विशिष्ट दृष्टिकोण के साथ, बड़ी आबादी पर किए गए अध्ययन, भ्रमित करने वाले कारकों को सही करना और कुल और मुक्त टी के प्लाज्मा स्तर के मूल्यांकन को शामिल करना, {{ 1}}एस्ट्राडिओल, और आईजीएफ-1 आवश्यक हैं। चिकित्सा अनुसंधान में एक अन्य प्रासंगिक समस्या नैदानिक ​​​​परीक्षणों में समर्पित आबादी की कमी से संबंधित है।

निष्कर्ष

हालांकि अध्ययनों के बीच कुछ नैदानिक ​​विसंगतियां मौजूद हैं, एण्ड्रोजन मस्तिष्क समारोह पर महत्वपूर्ण प्रभाव डालते हैं और एडी के रोगियों में फायदेमंद होते हैं। कम परिसंचारी एण्ड्रोजन स्तर को एडी विकास और स्मृति हानि के लिए एक बड़ा जोखिम कारक माना जाना चाहिए। कम प्लाज्मा टी स्तर वाले पुरुषों में टी प्रशासन वैश्विक संज्ञानात्मक प्रदर्शन, स्मृति और कार्यकारी कार्य को बढ़ाता है और उपचार रोग के प्रारंभिक चरण में शुरू होना चाहिए। एडी या मानसिक दुर्बलता वाले पुरुषों और महिलाओं में, एण्ड्रोजन एक सुरक्षात्मक प्रभाव डालते हुए मानसिक स्थिति में सुधार कर सकते हैं और एडी की प्रगति को कम कर सकते हैं।

प्रतिक्रिया दें संदर्भ

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