कैंसर की प्रगति और ट्यूमर-विरोधी प्रतिरक्षा में सूजन

इन्फ्लेमसोम जन्मजात प्रतिरक्षा, सूजन और कोशिका मृत्यु के महत्वपूर्ण नियामक हैं और कैंसर के विकास और नियंत्रण के महत्वपूर्ण नियामक के रूप में उभरे हैं। माइक्रोबियल- या खतरे से जुड़े आणविक पैटर्न (एमएएमपी/डीएएमपी) की अनुभूति के बाद पैटर्न रिकग्निशन रिसेप्टर्स (पीआरआर) द्वारा इन्फ्लामासोम को इकट्ठा किया जाता है और ऑलिगोमेराइजेशन और सूजन वाले कैसपेज़ के सक्रियण के माध्यम से सूजन उत्पन्न होती है। ये सिस्टीनिल-एस्पार्टेट प्रोटीज प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स आईएल -1 और आईएल -18 को उनके जैविक रूप से सक्रिय परिपक्व रूप में विभाजित करते हैं। कैंसर के प्रकार के आधार पर इन्फ्लेमासोम और संबंधित प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स की भूमिकाएं काफी भिन्न होती हैं। यहां हम हाल के अध्ययनों पर चर्चा करते हैं जो ट्यूमरजेनिसिस को रोकने बनाम बढ़ावा देने में इन्फ्लामेसोम मार्ग की विपरीत भूमिकाओं पर प्रकाश डालते हैं। एक ओर, इन्फ्लेमसोम्स एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा को उत्तेजित करने में भाग लेते हैं, लेकिन उन्हें इम्यूनोसप्रेशन में योगदान करने या सीधे ट्यूमर सेल अस्तित्व, प्रसार और मेटास्टेसिस को बढ़ावा देने के लिए भी दिखाया गया है। इस प्रकार विभिन्न कैंसरों में सूजन संबंधी कार्यों की बेहतर समझ नवीन कैंसर इम्यूनोथेरेपी के डिजाइन के लिए महत्वपूर्ण है।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-एंटीट्यूमर के लाभ

कीवर्ड: इन्फ्लेमसोम, कैस्पेज़, पायरोप्टोसिस, ट्यूमर, इम्यूनोथेरेपी, मैक्रोफेज, इम्यूनोसप्रेशन, मेटास्टेसिस

पुरुषों के लिए सिस्टैंच के फायदे - प्रतिरक्षा प्रणाली को मजबूत करें

परिचय

Cancer development is a complex process that integrates tumor cell-intrinsic and -extrinsic signals that favor cellular transformation, unhinged growth, invasion, and metastasis. Among the hallmarks of cancer (Hanahan and Weinberg, 2011), inflammation and tumor escape from immune destruction exert determining roles. Indeed, cancer control is intricately linked to the potency of the immune response. The fundamental understanding of immune surveillance, immune editing (Dunn et al., 2002) (a process in which the immune 'pressure' shapes tumor immunogenicity), and immune escape has resulted in breakthroughs in cancer immunotherapies, such as immune checkpoint inhibitors (ICI) or chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy, among others. Such therapies have revolutionized cancer treatment by significantly improving patient survival and quality of life. Notably, the eligibility of patients to ICI immunotherapy has increased from 1.5% in 2011 to 43.6% in 2018, and >वर्तमान में 29 इम्युनोथैरेपी स्वीकृत हैं। हालाँकि, इस प्रभावशाली प्रगति के बावजूद, नैदानिक ​​​​वास्तविकता कई अधूरी चुनौतियों का खुलासा करती है: 1) रोगियों के अपेक्षाकृत कम अनुपात एक स्टैंडअलोन उपचार के रूप में इन उपचारों के प्रति वस्तुनिष्ठ प्रतिक्रिया प्रदर्शित करते हैं और रोगियों के एक उपसमूह में एक अति-प्रगतिशील बीमारी विकसित होती है, 2) इम्यूनोथेरेपी प्रभावकारिता अक्सर होती है सूजन संबंधी विषाक्तता से संबंधित जिसके लिए नैदानिक ​​​​प्रबंधन या उपचार के निलंबन की आवश्यकता होती है, 3) इम्यूनोथेरेपी प्राप्त करने वाले प्रतिक्रियाशील रोगियों का एक उपसमूह दोबारा शुरू हो जाता है और आक्रामक बीमारी विकसित होती है; 4) कीमोथेरेपी, आईसीआई, दत्तक टी सेल थेरेपी और अन्य इम्यूनोथेरेपी सहित कैंसर थेरेपी की प्रभावकारिता के लिए माइक्रोबायोटा से संकेतों की आवश्यकता होती है; 5) प्रणालीगत और सेलुलर चयापचय कैंसर और एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा पर प्रभाव डालते हैं; और 6) प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं क्लोनल चयन, ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट (टीएमई) के परिवर्तन और प्रीमेटास्टैटिक आला की स्थापना को बढ़ावा देती हैं। रोगियों की विषम प्रतिक्रिया ज्ञान में अंतराल को दर्शाती है, विशेष रूप से अंग-विशिष्ट ट्यूमर मैक्रो- और सूक्ष्म-वातावरण की समझ और कैंसर नियंत्रण में प्रतिरक्षा, चयापचय और माइक्रोबियल प्रणालियों के बीच की बातचीत। जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली हमारी रक्षा की पहली पंक्ति है, क्योंकि यह पैटर्न रिकग्निशन रिसेप्टर्स (पीआरआर) के माध्यम से 'खतरे' संकेतों (मैटज़िंगर, 2002) को तेजी से महसूस करती है, उदाहरण के लिए टोल-लाइक रिसेप्टर्स (टीएलआर) और नोड-लाइक रिसेप्टर्स (एनएलआर) जिनमें इन्फ्लेमसोम भी शामिल है। रिसेप्टर्स, और अनुकूली प्रतिरक्षा को पूरी तरह से संलग्न करने के लिए सहायक प्रभाव प्रदान करता है। एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा के संबंध में, पीआरआर लिगेंड्स को कैंसर इम्यूनोथेरेपी में एक आशाजनक अवसर माना जाता है। उदाहरण के लिए, तीन टीएलआर एगोनिस्ट, अर्थात् बैसिलस कैलमेट-गुएरिन (बीसीजी), मोनोफॉस्फोरिल लिपिड ए (एमपीएल), और इमीकिमॉड को कैंसर रोगियों में उपयोग के लिए अनुमोदित किया गया है, और अतिरिक्त पीआरआर लिगैंड, मुख्य रूप से न्यूक्लिक एसिड मिमेटिक्स, वर्तमान में नैदानिक ​​​​परीक्षण में हैं। इन्फ्लेमसोम्स जन्मजात प्रतिरक्षा के केंद्रीय प्रभावकारक हैं और ट्यूमरजन्यजनन, एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा और कैंसर उपचारों की प्रतिक्रिया में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हुए प्रदर्शित किए गए हैं। इस समीक्षा में, हम कैंसर में इन्फ्लामेसोम कार्यों की जांच करने वाले हालिया काम और इन्फ्लामेसोम-आधारित इम्यूनोथेरेपी विकसित करने की क्षमता पर चर्चा करते हैं।

चित्र 1|इन्फ्लेमसोम सक्रियण के विविध तंत्र। कैनोनिकल पाथवे द्वारा इन्फ्लामेसोम का सक्रियण दो संकेतों पर निर्भर करता है, पहला या प्राइमिंग सिग्नल इन्फ्लामेसोम घटकों के प्रतिलेखन की अनुमति देता है, और दूसरा या सक्रिय करने वाला सिग्नल कॉम्प्लेक्स की असेंबली को ट्रिगर करता है। इन्फ्लेमसोम मचान रिसेप्टर्स अलग-अलग परिवारों (एनएलआर, एएलआर, और पाइरिन) से संबंधित हैं, प्रत्येक अलग-अलग एमएएमपी या डीएएमपी को पहचानते हैं। कैस्पेज़ -1 इनफ्लेमासोम कार्यों को उत्प्रेरित करने, प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स को उनके बायोएक्टिव रूप में और गैस्ट्रिन डी (जीएसडीएमडी) को एक एन-टर्मिनल छिद्र-गठन डोमेन में विभाजित करने में केंद्रीय है जो पायरोप्टोसिस उत्पन्न करता है। गैर-विहित मार्ग को एलपीएस या फॉस्फोलिपिड्स के सीधे बाइंडिंग द्वारा मनुष्यों में कैस्पेज़ -4/-5 या चूहों में -11 द्वारा मध्यस्थ किया जाता है।

इन्फ्लैमासोम्स का एक स्नैपशॉट: संरचना और सक्रियता

इन्फ्लेमसोम शब्द को 2002 में डॉ. जुर्ग त्सचॉप द्वारा डब किया गया था, जिन्होंने सबसे पहले एनएलआरपी1 (पाइरिन डोमेन के साथ नोड-लाइक रिसेप्टर) इनफ्लेमसोम को एक इंट्रासेल्युलर मल्टीप्रोटीन कॉम्प्लेक्स के रूप में वर्णित किया था, जिसमें सेंसर एनएलआरपी1 (पाइरिन डोमेन के साथ नोड-लाइक रिसेप्टर) शामिल था। एडेप्टर एएससी (एपोप्टोसिस से संबंधित स्पेक-लाइक प्रोटीन जिसमें एक कार्ड होता है) और दोनों इंफ्लेमेटरी कैस्पैसेस -1 और -5 (मार्टिनॉन एट अल।, 2002)। चूँकि, बारह से अधिक अलग-अलग इन्फ्लेमसोम्स की विशेषता बताई गई है, अर्थात् एनएलआरपी1, एनएलआरपी2, एनएलआरपी3, एनएलआरपी6, एनएलआरपी7, एनएलआरपी9, एनएलआरपी12, एनएलसीआर4/एनएआईपी, एआईएम2, आईएफआई16, कार्ड8, और पाइरिन। अधिकांश इन्फ्लेमसोम सेंसर नोड-लाइक रिसेप्टर (एनएलआर) परिवार से संबंधित हैं, जिसमें मनुष्यों में 22 सदस्य और चूहों में 34 सदस्य होते हैं (एरिफिन और स्वीट, 2013), सभी में एक केंद्रीय न्यूक्लियोटाइड-बाइंडिंग और ऑलिगोमेराइजेशन डोमेन (एनओडी) और एक सी होता है। -टर्मिनल ल्यूसीन-रिच रिपीट (एलआरआर)। एनएलआर परिवार के सदस्यों को उनके एन-टर्मिनल डोमेन की प्रकृति के अनुसार चार उपपरिवारों में वर्गीकृत किया गया है, एक सक्रियण डोमेन (एनएलआरए), एक एपोप्टोसिस प्रोटीन (आईएपी) रिपीट (बीआईआर) डोमेन (एनएलआरबी), एक कैस्पेज़ सक्रियण और भर्ती का बैकुलोवायरस अवरोधक डोमेन (CARD) डोमेन (NLRC) या पाइरिन डोमेन (NLRP)। एनएलआरए को छोड़कर, अन्य एनएलआर उपफैमिली के सदस्यों को इन्फ्लैमसोम्स (चित्रा 1) इकट्ठा करने की सूचना मिली है। जबकि कुछ इन्फ्लेमासोम के लिए अनुमानित माइक्रोबियल या होस्ट लिगेंड की पहचान की गई है, वे बाकी के लिए मायावी बने हुए हैं। ज्ञात इन्फ्लेमसोम लिगेंड्स के उदाहरणों में साइटोप्लाज्मिक होस्ट या रोगज़नक़ (जीवाणु या वायरल) डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए शामिल है जो एब्सेंट इन मेलानोमा (एआईएम) 2 को सक्रिय करता है (बुर्कस्टुमेर एट अल।, 2009; फर्नांडीस-अलनेमरी एट अल।, 2009; हॉर्नुंग एट अल।, 2009), परमाणु वायरल डीएनए जो चूहों में एआईएम 2- जैसे रिसेप्टर्स (एएलआर) आईएफएन-प्रेरक कारक आईएफआई204 और मनुष्यों में आईएफआई16 को ट्रिगर करता है (केरूर एट अल।, 2011), और इंट्रासेल्युलर बैक्टीरियल प्रोटीन, अर्थात् फ्लैगेलिन और के घटक जीवाणु प्रकार III स्राव प्रणाली जैसे सुई और आंतरिक रॉड प्रोटीन, जो एनएआईपी/एनएलआरसी4 इन्फ्लेमसोम को संलग्न करते हैं (लाइटफील्ड एट अल., 2008; झाओ एट अल., 2011; रायमाझी एट अल., 2013; यांग एट अल., 2013; रेयेस) रुइज़ एट अल., 2017; टेनथोरे एट अल., 2017)। दूसरी ओर, एनएलआरपी इन्फ्लेमासोम के लिगेंड मायावी बने हुए हैं। उदाहरण के लिए, एनएलआरपी1 अपने प्रोटीओसोम-निर्भर "कार्यात्मक गिरावट" के बाद सक्रिय होता है जो अपने सी-टर्मिनल कार्ड को कैस्पेज़ के साथ बातचीत करने और एक इनफ्लेमसोम बनाने के लिए मुक्त करता है। इस तरह का कार्यात्मक क्षरण बैसिलस एन्थ्रेसीस घातक कारक (एलएफ) (क्लिम्पेल एट अल., 1994; फ़िंक एट अल., 2008), घातक विष का प्रोटीज घटक, या शिगेला फ्लेक्सनेरी ई3 यूबिकिटिन लिगेज आईपीएएच7.8 जैसे रोगज़नक़ प्रभावकों से प्रेरित होता है। (सैंडस्ट्रॉम एट अल., 2019), और इसलिए रोगज़नक़ गतिविधि के जवाब में एनएलआरपी1 को अपनी स्थिरता के सेंसर के रूप में इंगित करता है। टोक्सोप्लाज्मा गोंडी या लिस्टेरिया मोनोसाइटोजेन्स के संक्रमण से प्रेरित एटीपी की कमी एनएलआरपी1 इन्फ्लेमसोम (लियाओ और मोग्रिज, 2013; नीमन जेनेविच एट अल।, 2017) को भी सक्रिय करती है। हाल ही में, बाउर्नफ्राइड एट अल। मानव के एक और उत्प्रेरक का प्रदर्शन किया, लेकिन माउस एनएलआरपी1 का नहीं, अर्थात् वायरल डीएसआरएनए, एक वास्तविक लिगैंड जो एनएलआरपी1 (बाउर्नफ्राइड एट अल।, 2021) के ल्यूसीन-समृद्ध दोहराव (एलआरआर) से बांधता है।

चीनी जड़ी बूटी सिस्टैंच पौधा-एंटीट्यूमर

जहां तक ​​एनएलआरपी1 का सवाल है, पाइरिन इन्फ्लेमसोम संक्रमण से प्रेरित एक "परिवर्तन" को महसूस करता है, अर्थात् बैक्टीरिया Rho-संशोधित विषाक्त पदार्थों द्वारा Rho परिवार के छोटे GTPases को निष्क्रिय करना (जू एट अल।, 2014)। अंत में, प्रत्यक्ष एनएलआरपी3 सक्रियण के लिए जिम्मेदार लिगेंड अज्ञात रहते हैं। एनएलआरपी3 को एमएएमपी और डीएएमपी की एक विस्तृत श्रृंखला द्वारा सक्रिय किया जाता है, जिसमें पार्टिकुलेट मैटर, कोलेस्ट्रॉल क्रिस्टल, सेलुलर मेटाबोलाइट्स, लाइसोसोमल क्षति, दोषपूर्ण माइटोफैगी और के+ इफ्लक्स और सीए ++ इनफ्लो जैसे आयनिक गड़बड़ी शामिल हैं। एनएलआरपी3 सक्रियण के लिए कई पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधनों की भी आवश्यकता होती है, यानी सर्वव्यापीकरण, फॉस्फोराइलेशन, और समोइलेशन, और एनआईएमए-संबंधित किनेज़ 7 (एनईके7) को इसके एलआरआर से जोड़ना ((स्वानसन एट अल।, 2019 में समीक्षा))। गैर-कैनोनिकल एनएलआरपी3 इन्फ्लेमसोम का सक्रियण चूहों में साइटोसोलिक लिपोपॉलीसेकेराइड (एलपीएस) के कैस्पेज़ से सीधे जुड़ने से शुरू होता है या मनुष्यों में कैस्पेज़ से -11 या मनुष्यों में कैस्पेज़ से होता है (शि एट अल., 2014) ). ऑक्सीकृत फॉस्फोलिपिड (oxPAPC) कैस्पेज़ से जुड़ता है और डेंड्राइटिक कोशिकाओं में इनफ्लेमसोम सक्रियण को सक्रिय करता है (ज़ानोनी एट अल., 2016) लेकिन एलपीएस बाइंडिंग के साथ प्रतिस्पर्धा करता है और मैक्रोफेज में गैर-कैनोनिकल इनफ्लेमसोम सक्रियण को रोकता है जो ग्राम-नेगेटिव बैक्टीरियल सेप्सिस से सुरक्षा प्रदान करता है। (चू एट अल., 2018)। अंतिम, हालांकि कम अच्छी तरह से अध्ययन किया गया है, अन्य एनएलआरपी इन्फ्लेमासोम के सक्रियण के तंत्र, अर्थात् एनएलआरपी2 (झांग एट अल., 2020), एनएलआरपी6 (शेन एट अल., 2021), एनएलआरपी7 (रेडियन एट अल., 2015), एनएलआरपी9 (समीक्षा की गई)। (मुलिंस और चेन, 2021) में) और एनएलआरपी12 (तुलाधार और कन्नेगांती, 2020 में समीक्षा की गई) उभर रहे हैं। इनफ्लेमसोम असेंबली से इनफ्लेमसोम सेंसर, एएससी एडॉप्टर और कैस्पेज़ के प्रोफार्मा -1 और/या −11/−4/−5 के बहु-ओलिगोमेराइजेशन को पेरिन्यूक्लियर एग्रीगेट में बदल दिया जाता है, जिसे एएससी "स्पेक" के रूप में जाना जाता है। प्रियोनॉइड विशेषताएं (फ्रैंकलिन एट अल., 2014)। कैस्पेज़ सक्रियण बायोएक्टिव आईएल -1 और आईएल -18 की रिहाई को बढ़ावा देता है, और कुछ मामलों में, गैस्ट्रिन-डी के एन-टर्मिनल डोमेन में दरार के माध्यम से एक सूजन कोशिका मृत्यु को पायरोप्टोसिस कहा जाता है जो छिद्र उत्पन्न करता है प्लाज्मा झिल्ली जो आसमाटिक लसीका की ओर ले जाती है [में समीक्षा की गई (ब्रोज़ एट अल., 2020)]। इन्फ्लेमासोम्स रोगजनकों के विरुद्ध मेज़बान की रक्षा में अपने कार्य के लिए जाने जाते हैं। हालाँकि, असामान्य इन्फ्लेमसोम सक्रियण को कैंसर के विकास से भी जोड़ा गया है। कैंसर में इन्फ़्लैमेसोम सिग्नलिंग की भूमिका कैंसर के प्रकार, कैंसर एटियलजि और ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट के भीतर इन्फ़्लैमेसोम मार्ग को सक्रिय करने वाली कोशिकाओं के अनुसार भिन्न होती है। इस समीक्षा में, हम कैंसर की प्रगति या एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा में विभिन्न इन्फ्लेमासोम की भूमिका की खोज करने वाले हालिया साहित्य का एक संश्लेषण प्रदान करते हैं। हम विवो माउस मॉडल से उत्पन्न साक्ष्यों पर चर्चा करते हैं, या तो फार्माकोलॉजिकल अवरोधकों या हानि-कार्य-कार्य आनुवंशिक मॉडल का उपयोग करते हुए, साथ ही रोगियों के समूहों और नैदानिक ​​​​परीक्षणों से साक्ष्य भी।

पुरुषों के लिए सिस्टैंच के फायदे - प्रतिरक्षा प्रणाली को मजबूत करें

इन्फ्लैमैसोमे पाथवे के प्रोटोमोरल कार्य

कैंसर कोशिका अस्तित्व, प्रसार और आक्रमण को बढ़ावा देना मुख्य रूप से आईएल द्वारा मध्यस्थ है।

कैंसर को बढ़ावा देने में इन्फ्लेमसोम की भूमिका अक्सर आईएल -1 द्वारा मध्यस्थ होती है, जो ट्यूमर में विभिन्न कोशिकाओं द्वारा निर्मित होती है, जिसमें ट्यूमर से जुड़े मैक्रोफेज (टीएएम) और कैंसर से जुड़े फाइब्रोब्लास्ट (सीएएफ) शामिल हैं। दरअसल, एनएलआरपी3 इन्फ्लेमसोम सक्रियण में शामिल जीन के माइलॉयड- या सीएएफ विशिष्ट विलोपन से ट्यूमर के विकास में कमी आती है। उदाहरण के लिए, स्फिंगोलिपिड स्फिंगोसिन -1-फॉस्फेट (एस1पी) रिसेप्टर को टीएएम में एनएलआरपी3 इन्फ्लामेसोम को सक्रिय करने के लिए दिखाया गया था, और एस1पीआर के माइलॉयड विशिष्ट विलोपन ने पॉलीओमा मध्य टी में आईएल{{9}संचालित लिम्फैंगियोजेनेसिस और फुफ्फुसीय मेटास्टेसिस को कम कर दिया। PyMT) स्तन कैंसर का माउस मॉडल (वेइचंद एट अल।, 2017)। उसी मॉडल का उपयोग करते हुए, इरशैद एट अल। पता चला कि एनएलआरपी3 या आईएल1बी के सीएएफ-विशिष्ट आनुवंशिक पृथक्करण ने ट्यूमर के विकास में देरी की और फेफड़ों के मेटास्टेसिस को कम किया (इरशैड एट अल।, 2019)। यांत्रिक रूप से, IL-1 ने इम्यूनोसप्रेसिव ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट (TME) चलाकर और एंडोथेलियल कोशिकाओं पर आसंजन अणुओं की अभिव्यक्ति को प्रेरित करके ट्यूमर की प्रगति और मेटास्टेसिस को बढ़ावा दिया (इर्शैड एट अल।, 2019)। इसके अलावा, Nlrp3 इन्फ्लेमेसोम मध्यस्थता IL-1 को मेमोरी CD4+ T कोशिकाओं द्वारा कैंसर को बढ़ावा देने वाले साइटोकिन IL-22 के उत्पादन को प्रेरित करने के लिए दिखाया गया था। इसे स्तन और फेफड़ों के कैंसर के मॉडल में प्रदर्शित किया गया था, जिसमें एनाकिन्रा के साथ आईएल -1 आर सिग्नलिंग को बेअसर करने से आईएल -22 उत्पादन निरस्त हो गया और ट्यूमर का विकास कम हो गया (वोइग्ट एट अल।, 2017)। टीएएम द्वारा उत्पादित या कैंसर कोशिकाओं से जारी आईएल -1 सीएएफ की प्रो-ट्यूमरजेनिक गतिविधि को भी बढ़ावा दे सकता है, जो ट्यूमरजेनेसिस के मास्टर ऑर्केस्ट्रेटर के रूप में इसकी भूमिका को उजागर करता है (ब्रुनेटो एट अल।, 2019)। टीएमई पर इसके प्रभाव के अलावा, आईएल -1 ऑटोक्राइन सिग्नलिंग को कैंसर कोशिका प्रसार के प्रत्यक्ष चालक के रूप में कार्य करते हुए दिखाया गया था। इसे हेपेटोसेलुलर कार्सिनोमा (एचसीसी) के डायथाइलनाइट्रोसामाइन (DEN) माउस मॉडल का उपयोग करके प्रदर्शित किया गया था, जिसमें हेपेटोसाइट्स में माइटोफैगी इफ़ेक्टर FUNDC1 को विशेष रूप से हटा दिया गया था, जिससे Nlrp3 इन्फ्लेमसोम और IL संचालित हेपेटोसाइट हाइपरप्रोलिफरेशन (वेनहुई ली) की अचानक सक्रियता हो गई थी। एट अल., 2019). यह ऑन्कोजेनिक क्रासजी12डी मार्ग द्वारा संचालित एएमएल के एक माउस मॉडल में भी रिपोर्ट किया गया था, जिसने क्रास-आरएसी प्रेरित आरओएस उत्पादन के माध्यम से एनएलआरपी3 इन्फ्लेमसोम को सक्रिय किया था। एनएलआरपी3 विलोपन ने असामान्य मायलोप्रोलिफेरेटिव को कम कर दिया और सामान्य हेमटोपोइजिस को बहाल कर दिया (हमरशेह एट अल।, 2020)। कैंसर कोशिकाओं के प्रसार और अस्तित्व को प्रेरित करने के अलावा, आईएल उनके प्रवासन और आक्रमण को भी बढ़ावा दे सकता है। कोलोरेक्टल कैंसर (सीआरसी) मॉडल में, मैक्रोफेज-व्युत्पन्न आईएल -1 को ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा सीरम अमाइलॉइड ए1 (एसएए1) के उत्पादन को प्रेरित करने के लिए दिखाया गया था, जिसने फ़ीड-फॉरवर्ड तरीके से मैक्रोफेज को मेटालोप्रोटीनेज को अपग्रेड करने के लिए प्रेरित किया था। } स्राव कैंसर के प्रवास और मेटास्टेसिस की स्थापना की अनुमति देता है (सूडो एट अल., 2021) (चित्र 2ए)। जबकि अधिकांश सबूत आईएल को सूजन संबंधी ट्यूमर को बढ़ावा देने वाले प्रभावों के मुख्य चालक के रूप में इंगित करते हैं, हॉफबॉयर एट अल द्वारा हाल ही में किए गए एक अध्ययन में, म्यूरिन मॉडल में मल्टीपल मायलोमा का अध्ययन करते हुए, एनएलआरपी की भूमिका का वर्णन किया गया है। }}हड्डियों के विनाश और मल्टीपल मायलोमा प्रसार में आश्रित आईएल-18 (हॉफबाउर एट अल., 2021)। अंतिम, ट्यूमर को बढ़ावा देने में इन्फ्लेमसोम-स्वतंत्र कार्यों की सूचना दी गई है। क्यूई एट अल. पता चला कि जबकि तीन एनएससीएलसी सेल लाइनों की पॉलीडीए: डीटी उत्तेजना ने एआईएम 2 इन्फ्लेमसोम को सक्रिय किया, लेकिन इसका उनके विकास या अस्तित्व पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा। इसके विपरीत, एआईएम2 ने माइटोकॉन्ड्रियल फ्यूजन डायनेमिक्स और ईआरके सक्रियण (क्यूई एट अल।, 2020) को विनियमित करके विवो में एनएससीएलसी ट्यूमर के विकास को बढ़ावा दिया।

चित्र 2|इन्फ्लेमसोम मार्ग के प्रो-ट्यूमरल कार्य। (ए) इन्फ्लेमसोम, मुख्य रूप से एनएलआरपी3, आईएल के माध्यम से ट्यूमर कोशिका अस्तित्व, प्रसार और आक्रमण को बढ़ावा देता है। एआईएम2 के इन्फ्लेमसोम-स्वतंत्र कार्यों का भी प्रदर्शन किया गया है, जिसमें एआईएम2 माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता को नियंत्रित करता है और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) के माध्यम से ऑन्कोजेनिक ईआरके सक्रियण को सक्रिय करता है। (बी) इन्फ्लेमसोम एक पुरानी सूजन अवस्था को शामिल करके ट्यूमरजेनिसिस को बढ़ावा दे सकता है। आंत में, आईएल-18 और आईएल-1 दोनों आईएल-22 उत्पादन पर एकत्रित होते हैं जो आंतों के उपकला कोशिका हाइपरप्रोलिफरेशन को प्रेरित करता है। क्रोनिक सूजन की स्थिति भी आईएल उत्पादन द्वारा क्रियान्वित होती है जो प्रतिक्रिया को बढ़ाने के लिए ग्रैन्यूलोसाइट्स की भर्ती करती है। यकृत में, यकृत की चोट कुफ़्फ़र कोशिकाओं और जलोदर द्रव के मैक्रोफेज दोनों में AIM2 इन्फ्लेमसोम सक्रियण से जुड़ी होती है। इस मामले में आईएल-1 हेपेटोसाइट्स के अति-प्रसार को बढ़ावा देता है। त्वचा में, एनएलआरपी1 में रोगाणु-रेखा उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप पुरानी सूजन और ट्यूमरजेनिसिस होता है। (सी) इन्फ्लैमेसोम्स अप्रत्यक्ष रूप से एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा को दबाकर ट्यूमर के विकास को बढ़ावा दे सकते हैं। आईएल-1 को ट्यूमर साइट पर माइलॉयड-व्युत्पन्न सप्रेसर कोशिकाओं (एमडीएससी) की भर्ती को बढ़ाने और टी सेल सहनशील भेदभाव को बढ़ावा देने के लिए दिखाया गया था।

पुरानी सूजन, ऊतक मरम्मत और फाइब्रोसिस को बढ़ावा देना

ऊतक क्षति के जवाब में, चुनिंदा सूजन संबंधी साइटोकिन्स मरम्मत प्रक्रिया को बढ़ावा देते हैं। जब यह प्रतिक्रिया असामान्य होती है, जैसे कि पुरानी सूजन के संदर्भ में, अत्यधिक ऊतक मरम्मत से नियोप्लास्टिक वृद्धि हो सकती है। कोलाइटिस से जुड़े सीआरसी और एचसीसी में इसका सबसे अच्छा चित्रण किया गया है। हमने और अन्य लोगों ने पहले ही दिखाया है कि कोलाइटिस के माउस मॉडल में आंतों के ऊतकों की मरम्मत के लिए इन्फ़्लामेसोम-निर्भर आईएल -18 का उत्पादन आवश्यक है और अत्यधिक इन्फ़्लैमेसोम सिग्नलिंग ने आंतों के ट्यूमरजेनसिस को बढ़ावा दिया है [सलेह और त्रिंचिएरी, 2011 में समीक्षा की गई]। ह्यूबर एट अल. बाद में पता चला कि IL-18 ने IL{6}बाइंडिंग प्रोटीन (IL-22BP) के उत्पादन को रोककर, एक महत्वपूर्ण रिपेरेटिव साइटोकिन IL-22 की जैविक गतिविधि को बढ़ावा दिया। आईएल -22 रिसेप्टर का घुलनशील रूप और आईएल -22 का एक नकारात्मक नियामक (चित्रा 2बी)। आईएल22बीपी का नॉक-आउट जिसके परिणामस्वरूप आईएल- 22/आईएल-22बीपी अनुपात में वृद्धि हुई, डेक्सट्रान सल्फेट सोडियम (डीएसएस)-एज़ोक्सिमेथेन (एओएम) कोलाइटिस से जुड़े सीआरसी माउस मॉडल के साथ-साथ एप्समिन में ट्यूमरजेनिसिस में तेजी आई। /+ चूहे जो आंतों के एडेनोमा विकसित करते हैं (ह्यूबर एट अल., 2012)। IL-18 के अलावा, आंत में अत्यधिक IL-1 उत्पादन CD4+ Th17 कोशिकाओं और जन्मजात लिम्फोसाइट्स (ILC) 3 द्वारा IL उत्पादन को प्रेरित करता है, जो ग्रैन्यूलोसाइट्स की भर्ती करते हैं और आंतों को ट्रिगर करते हैं सूजन (कोकिया एट अल., 2012)। हाल ही में, दिमित्रीवा-पोसोको ओ एट अल। आंतों के ट्यूमरजेनसिस में आईएल -1 सिग्नलिंग के सेल-प्रकार के विशिष्ट कार्य का प्रदर्शन किया। जबकि आईएल1आरए के टी कोशिका-विशिष्ट विलोपन ने आईएल{31}ए/आईएल-22-निर्भर ट्यूमरजनन को कम कर दिया, न्यूट्रोफिल में आईएल1आरए के पृथक्करण ने बैक्टीरिया नियंत्रण में उनके कार्य को ख़राब कर दिया, जिससे माइक्रोबियल ट्यूमर का आक्रमण हुआ, जिससे सूजन और सीआरसी में वृद्धि हुई ( दिमित्रीवा-पोसोको एट अल., 2019)। सीआरसी की तरह, लीवर की चोट से प्रेरित पुरानी सूजन और सिरोसिस एचसीसी की ओर अग्रसर होते हैं। उन्नत सिरोसिस वाले रोगियों में, विशेष रूप से जलोदर के मैक्रोफेज में एआईएम2 इन्फ्लेमसोम सक्रिय होने की सूचना मिली थी (लोज़ानो-रुइज़ एट अल., 2015) (चित्र 2बी)। इस इन्फ्लेमसोम को बाद में DEN माउस मॉडल में HCC को चलाने के लिए दिखाया गया था, जहां Aim2 -/- या Casp1 -/- चूहों ने कार्सिनोजेनिक लीवर की चोट और कैंसर के विकास को कम कर दिया था (मार्टिनेज-कार्डोना एट अल।, 2018)। मानव त्वचा में, एनएलआरपी1 प्रमुख इन्फ्लेमसोम सेंसर है। 2016 में, फ्रैंकलिन एट अल। एनएलआरपी1 में गेन-ऑफ-फंक्शन जर्मलाइन म्यूटेशन की सूचना दी गई है जो पारिवारिक त्वचा सूजन की बीमारी और संबंधित कार्सिनोमा को जन्म देती है। लेखकों ने दिखाया कि केराटिनोसाइट्स में इन्फ्लेमसोम सक्रियण से ऑटोक्राइन आईएल -1 होता है जो एपिडर्मल हाइपरप्लासिया को प्रेरित करता है (झोंग एट अल।, 2016)।

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इम्यूनोसप्रेशन को बढ़ावा देना

ट्यूमर-विरोधी प्रतिरक्षा से बचने के लिए ट्यूमर कई तरीकों का उपयोग करते हैं। उदाहरण के लिए, वे प्रतिरक्षादमनकारी वातावरण स्थापित करने के लिए सूजन संबंधी रास्ते अपना सकते हैं। इन्फ्लेमसोम मार्ग एक ऐसा मार्ग है जो कुछ कैंसरों में माइलॉयड-व्युत्पन्न सप्रेसर कोशिकाओं (एमडीएससी) की उत्पत्ति और भर्ती को बढ़ावा देकर या टीएएम के भेदभाव को सहनशील फेनोटाइप (चित्रा 2 सी) में प्रेरित करके इम्यूनोसप्रेशन को बढ़ावा देने के लिए प्रदर्शित किया जाता है। 2010 में, वैन डेवेंटर एट अल ने खराब इम्युनोजेनिक बी 16- एफ 10 मेलेनोमा मॉडल का उपयोग किया। पता चला कि एनएलआरपी3 इन्फ्लामेसोम ने एमडीएससी भर्ती (वैन डेवेंटर एट अल., 2010) के माध्यम से डेंड्राइटिक सेल ट्यूमर टीकों के प्रति माउस की प्रतिक्रिया को दबा दिया। अग्नाशयी डक्टल एडेनोकार्सिनोमा (पीडीएसी) मॉडल में, डेली एट अल। टीएएम-मध्यस्थता इम्यूनोसप्रेशन में एनएलआरपी3 सिग्नलिंग को और भी शामिल किया गया। उन्होंने दिखाया कि एनएलआरपी3 इन्फ्लेमसोम घटकों को हटाना या रोकना पीडीएसी के खिलाफ सुरक्षात्मक था। IL-1 ने Treg, Th2, और Th17 कोशिकाओं में IL -10 उत्पादन और T कोशिका विभेदन को विनियमित करके Nlrp3 के सहनशील कार्य में मध्यस्थता की (डेली एट अल., 2017)। टीएएम के अलावा, पीडीएसी ट्यूमर कोशिकाएं एनएलआरपी3 इन्फ्लेमसोम को भी सक्रिय करती हैं और आईएल के एक प्रमुख स्रोत के रूप में कार्य करती हैं। (दास एट अल।, 2020)। ट्यूमर से उत्पन्न IL-1 MDSCs का विस्तार करने और इम्यूनोसप्रेशन को प्रेरित करने के लिए IL-6-STAT3 इंफ्लेमेटरी लूप के माध्यम से भी कार्य कर सकता है (टेंग्सडाल एट अल., 2021a)। टेंजेस्डल एट अल. बी16-एफ10 मेलेनोमा मॉडल का उपयोग करके इसे प्रदर्शित किया है और आगे दिखाया है कि डैपन सुट्राइल (ओएलटी1177) के साथ एनएलआरपी3 निषेध ने पीएमएन-एमडीएससी में इम्यूनोसप्रेसिव जीन की अभिव्यक्ति को निरस्त कर दिया है और विवो में एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा को बढ़ाया है (टेंगसेडल एट अल।, 2021बी). जबकि जैसा कि ऊपर दिखाया गया है, एनएलआरपी3 की एंटी ट्यूमर प्रतिरक्षा को कम करने में एक प्रमुख भूमिका प्रतीत होती है, अन्य इन्फ़्लैमेसोम्स को भी इस प्रक्रिया में शामिल किया गया है। उदाहरण के लिए, मल्टीपल मायलोमा (नाकामुरा एट अल., 2018) में परिपक्व एमडीएससी की पीढ़ी को बढ़ावा देने के लिए एनएलआरपी {{33} आईएल {{34 }} मार्ग दिखाया गया था, और लिवर में सीआरसी मेटास्टेसिस को नियंत्रित करने में एनएलआरसी 4 इन्फ्लेमसोम दिखाया गया था। गैर-अल्कोहल फैटी लीवर रोग (एनएएफएलडी) (ओहाशी एट अल., 2019)। इसके अलावा, एआईएम2 इन्फ्लेमेसोम पीडी-एल1 और आईडीओ अभिव्यक्ति को अपग्रेड करके एंटीबॉडी-निर्भर सेल फागोसाइटोसिस (एडीसीपी) और ट्यूमर सेल डीएनए सेंसिंग के बाद इम्यूनोसप्रेशन प्राप्त करता है, जो एनके और टी कोशिकाओं (एसयू एट अल।, 2018) द्वारा एंटी ट्यूमर प्रतिरक्षा को रोकता है। विशेष रूप से, इन्फ्लामेसोम-आश्रित साइटोकिन्स जैसे कि आईएल -1, टीएमई में इन्फ्लामेसोम से स्वतंत्र रूप से उत्पादित किया जा सकता है। नॉनस्मॉल सेल लंग कैंसर (एनएससीएलसी) और ट्रिपल-नेगेटिव ब्रेस्ट कैंसर (टीएनबीसी) के माउस मॉडल का उपयोग करके हाल ही में किए गए एक काम से पता चला है कि माइलॉयड कोशिकाओं द्वारा आईएल -1 स्राव इनफ्लेमसोम सक्रियण और गैस्ट्रिन डी छिद्र गठन से स्वतंत्र था। आईएल-1 ने ट्यूमर बिस्तर पर न्यूट्रोफिल की भर्ती करके इम्यूनोसप्रेशन को बढ़ावा दिया। लेखकों ने दिखाया कि आईएल1बी-/- चूहों में न्यूट्रोफिल की ट्यूमर घुसपैठ को निरस्त कर दिया गया था, जिसके परिणामस्वरूप वीईजीएफ को लक्षित करने वाले एंटीएंजियोजेनिक एजेंटों के साथ उपचार के दौरान इम्यूनोसप्रेशन की हानि हुई और एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा की बहाली हुई। यद्यपि कैसपेज़ -8 ट्यूमर-घुसपैठ करने वाली मायलोइड कोशिकाओं में सक्रिय था, इसका विलोपन बायोएक्टिव आईएल -1 रिलीज और न्यूट्रोफिल घुसपैठ (किस एट अल।, 2021) को पूरी तरह से अवरुद्ध करने के लिए पर्याप्त नहीं था। यह भी ध्यान देने योग्य है कि इम्यूनोसप्रेशन में एनएलआरपी3 या एआईएम2 के साइटोकिन-स्वतंत्र कार्यों को प्रलेखित किया गया है। पेट्रिली और सहकर्मियों ने एनएलआरपी3- एएससी-कैस्पेज़-1 मार्ग की एक प्रतिरक्षादमनकारी भूमिका की सूचना दी, जिसने एनके सेल ट्यूमर की भर्ती और सक्रियण को कुंद कर दिया, लेकिन वह आईएल-1, आईएल{{62) से स्वतंत्र था। }} या आईएल {{63 }} रिसेप्टर सिग्नलिंग। इसे BALB/c चूहों में स्तन कैंसर सेल लाइन 4T1 के ऑर्थोटोपिक इम्प्लांटेशन का उपयोग करके या BALB/c पृष्ठभूमि पर MMTV NeuV664E के साथ C57Bl/6 इन्फ्लेमसोम घटक-कमी वाले चूहों (गुए एट अल।, 2020) का उपयोग करके दिखाया गया था। इसके अलावा, थेइवंतिरन एट अल। दिखाया गया है कि एंटी-पीडी1 इम्यूनोथेरेपी से ट्यूमर कोशिका की सतह पर पीडी-एल1 का विनियमन होता है, जो एनएलआरपी3 सक्रियण और हीट शॉक प्रोटीन (एचएसपी) 70 के डाउनस्ट्रीम रिलीज पर केंद्रित होता है। ऑटोक्राइन और पैराक्राइन तरीके से, टीएलआर4 द्वारा एचएसपी70 सेंसिंग और Wnt5a की बाद की अभिव्यक्ति और स्राव ने CXCL5 के उत्पादन को बढ़ावा दिया जो PMN-MDSCs को ट्यूमर की ओर आकर्षित करता है (Theivanthiran et al., 2021)।

चित्र 3|इन्फ्लेमसोम मार्ग के ट्यूमररोधी कार्य। (ए) इन्फ्लेमसोम ट्यूमर सेल प्रसार को दबा सकता है और ऊतक होमियोस्टैसिस और सेल भेदभाव को बढ़ावा दे सकता है। (बी) इन्फ्लेमसोम सक्रियण एनके और सीडी8 टी सेल ट्यूमरजेनिक गतिविधियों को बढ़ाकर ट्यूमर-विरोधी प्रतिरक्षा को बढ़ावा देता है। यह मुख्य रूप से आईएल-18 द्वारा मध्यस्थ है। इन्फ्लेमसोम ट्रिगर प्रतिरक्षा जांच बिंदु अवरोधकों की प्रभावकारिता को बढ़ाते हैं। (सी) इन्फ्लामैसोम सक्रियण के बहाव के साथ पाइरोप्टोटिक कोशिका मृत्यु कई डीएएमपी और इम्युनोस्टिम्यूलेटरी अणुओं की रिहाई के माध्यम से एक इम्युनोजेनिक वातावरण स्थापित करती है। पाइरोप्टोसिस की शुरुआत गैसडर्मिन के कैसपेज़-निर्भर प्रसंस्करण से होती है जो कोशिका के आसमाटिक लसीका की ओर ले जाने वाले छिद्रों का निर्माण करती है। कुछ कीमोथेरेपी कैस्पेज़ द्वारा मास्टरमाइंड ई क्लीवेज के माध्यम से स्वस्थ कोशिकाओं की पायरोप्टोटिक मृत्यु के कारण विषाक्तता उत्पन्न करती हैं।

इन्फ्लेमसोम पाथवे के ट्यूमररोधी कार्य

ऊतक होमियोस्टैसिस का रखरखाव, कोशिका विभेदन को बढ़ावा देना और प्रसार को रोकना

सूजन एक सुरक्षात्मक जैविक प्रतिक्रिया है जो रोगजनक संक्रमण या ऊतक क्षति का मुकाबला करने के लिए शारीरिक रूप से प्रेरित होती है। हमारे और अन्य लोगों द्वारा किए गए शुरुआती अध्ययनों से पता चला है कि आईएल {{1} की मध्यस्थता वाले आईईसी पुनर्जनन (डुपॉल-चिकोइन एट अल।, 2010) के माध्यम से आंतों के ऊतकों की मरम्मत को बढ़ावा देकर डीएसएस-प्रेरित चोट में इन्फ्लेमसोम मार्ग की सुरक्षात्मक भूमिका होती है। तदनुसार, एनएलआरपी3, एएससी, या कैस्पेज़ -1 की हानि से गंभीर कोलाइटिस हुआ, बल्कि कोलाइटिस से संबंधित सीआरसी (सीएसी) भी हुआ (एलन एट अल., 2010)। इसी तरह, आंतों के होमियोस्टैसिस को बनाए रखने में एनएलआरपी6 (एलिनाव एट अल., 2011), एनएलआरसी4 (राउच एट अल., 2017), एआईएम2 (मैन एट अल., 2015), और पाइरिन (शर्मा एट अल., 2018) इन्फ्लेमसोम्स की भूमिका और सीएसी का मुकाबला करने की सूचना दी गई (चित्रा 3ए)। फ्लेवेल, एलिनाव और सहकर्मियों ने दिखाया कि रोगाणुरोधी पेप्टाइड्स (एएमपी) के आईएल-निर्देशित उत्पादन की कमी के कारण आंतों के माइक्रोबियल पारिस्थितिकी में बदलाव से इसकी मध्यस्थता हुई थी (एलिनाव एट अल., 2011; लेवी एट अल., 2015) ). इस तरह के माइक्रोबायोटा डिस्बिओसिस ने न्यूट्रोफिल घुसपैठ, पुरानी सूजन और आईएल संचालित आंत उपकला कोशिका (आईईसी) हाइपर-प्रसार (हू एट अल।, 2013) को बढ़ावा दिया। प्रतिपूरक प्रसार को ट्रिगर करके ऊतक होमियोस्टैसिस को नियंत्रित करने के अलावा, विभेदन कार्यक्रमों को अपग्रेड करके इन्फ्लेमसोम सिग्नलिंग काउंटर ट्यूमरजेनेसिस को नियंत्रित करता है। MMTV-PyMT माउस मॉडल में, कास्टानो जेड एट अल। आईएल-1 की मेटास्टैटिक विरोधी भूमिका प्रदर्शित की है। उन्होंने दिखाया कि माइलॉयड-व्युत्पन्न IL-1 ने ZEB{28}निर्भर भेदभाव को अपग्रेड करके मेटास्टेसिस-आरंभ करने वाली कोशिकाओं (एमआईसी) पर एक भेदभाव "ब्लॉक" लगाया, जिसने उनकी प्रसार क्षमता का मुकाबला किया (कास्टानो एट अल।, 2018) ( चित्र 3ए)। जबकि अधिकांश उदाहरणों में, अंतर्निहित इन्फ्लामेसोम तंत्र में आईएल {{31 }} या आईएल {{32 }} शामिल होता है, इन्फ्लेमेसोम-स्वतंत्र भूमिकाओं का भी वर्णन किया गया है। उदाहरण के लिए, Aim2 को Akt सिग्नलिंग के दमन के माध्यम से CAC और छिटपुट कोलन कैंसर को प्रतिबंधित करने के लिए दिखाया गया है (विल्सन एट अल., 2015) (चित्र 3A)। चमड़े के नीचे के B16-F10 मेलेनोमा माउस मॉडल में Nlrc4 के लिए इन्फ्लेमसोम-स्वतंत्र कार्यों की भी सूचना दी गई थी। TAMs में Nlrc4 अभिव्यक्ति ने एक सुरक्षात्मक एंटी-ट्यूमर प्रतिक्रिया को बढ़ावा दिया, जो कैस्पेज़ या Asc के विपरीत है, यह सुझाव देते हुए कि Nlrc4 एक वैकल्पिक तंत्र के माध्यम से कार्य करता है (Janowski et al., 2016)।

इन्फ्लेमसोम-डिपेंडेंट साइटोकिन्स द्वारा एंटी-ट्यूमर इम्युनिटी को बढ़ावा देना

ट्यूमर का विकास प्रतिरक्षा निगरानी और एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं से बचने के लिए ट्यूमर की क्षमता के बीच संतुलन पर निर्भर करता है। इन्फ्लेमसोम-आश्रित साइटोकिन्स आईएल -18 और आईएल -1 एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा में केंद्रीय भूमिका निभाते हैं। 2009 में, घिरिंघेल्ली एट अल। पहली बार बताया गया कि ट्यूमर कोशिकाओं से एटीपी रिलीज को डेंड्राइटिक कोशिकाओं (डीसी) पर पी2एक्स7 रिसेप्टर द्वारा महसूस किया जाता है जो एनएलआरपी3 इन्फ़्लैमसोम को सक्रिय करता है, जिससे आईएल -1 की रिहाई शुरू हो जाती है। कैस्पेज़ -1 या आईएल -1आर में कमी ने आईएनएफ-उत्पादक सीडी 8+ टी कोशिकाओं की प्राइमिंग को ख़राब कर दिया (घिरिंघेली एट अल।, 2009) (चित्र 3बी)। लगातार, आईएल -1 कंडीशनिंग दत्तक रूप से स्थानांतरित एंटी-ट्यूमर टी-कोशिकाओं की बेहतर प्रतिक्रिया की अनुमति देती है। यांत्रिक रूप से, आईएल -1 ट्यूमर साइट पर टी-सेल होमिंग को बढ़ावा देता है और टी-सेल अस्तित्व और सक्रियण में सुधार करता है (ली एट अल।, 2019)। जहां तक ​​आईएल-1 का सवाल है, आईएल-18 एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा का एक आवश्यक प्रेरक है। एक ओर, यह एनके सेल परिपक्वता और एफएएसएल-मध्यस्थता लिटिक गतिविधि को बढ़ाता है, जैसा कि यकृत में सीआरसी मेटास्टेसिस के एक मॉडल में दिखाया गया है (डुपॉल-चिकोइन एट अल।, 2015) (चित्र 3बी)। दूसरी ओर, IL-18 ट्यूमर-घुसपैठ करने वाले लिम्फोसाइटों (TIL) की संख्या को बढ़ाता है, जैसा कि मेलेनोमा के चमड़े के नीचे के मॉडल (झोउ एट अल।, 2020) में दिखाया गया है। हालाँकि, IL पहले कैंसर नैदानिक ​​​​परीक्षणों में प्रभावकारिता प्रदर्शित करने में विफल रहा है। एक संभावित कारण आईएल-18बीपी की अभिव्यक्ति हो सकता है, एक नकारात्मक नियामक जो आईएल-18 को प्रसारित करने को रोकता है। वास्तव में, IL-18BP के प्रति प्रतिरोधी IL{35}} वैरिएंट को TIL आवृत्ति और कार्य में वृद्धि और इंट्रा-ट्यूमर स्टेम-जैसे TCF का विस्तार करने के लिए दिखाया गया है। माउस ट्यूमर में टी कोशिकाएं (झोउ एट अल., 2020)। प्राकृतिक एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा में अपनी भूमिका के समान, इन्फ्लेमसोम कुछ प्रतिरक्षा चेकपॉइंट अवरोधकों और एक्टोन्यूक्लियोटिडेस के छोटे अणु अवरोधकों द्वारा संचालित सिंथेटिक एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा में भी मध्यस्थता करता है। उदाहरण के लिए, CD39 अवरोध जिसके परिणामस्वरूप बाह्य कोशिकीय ATP संचय होता है, P2x 7-Nlrp3- IL{51}} पाथवे (ज़ियान-) को संलग्न करके एंटी-पीडी - 1 एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को बढ़ाता है। यांग ली एट अल., 2019; यान एट अल., 2020) (चित्रा 3बी)। इसी तरह, ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन 176बी (टीएमईएम176बी) के निषेध के माध्यम से एनएलआरपी3 गतिविधि को उजागर करना, एक इम्युनोरेगुलेटरी कटियन चैनल, प्रतिरक्षा चेकपॉइंट अवरोधकों (सेगोविया एट अल।, 2019) के जवाब में टीआईएल एंटीट्यूमर गतिविधि को बढ़ाता है। अभी हाल ही में, कुचरू और सहकर्मियों ने प्रदर्शित किया कि प्रवासी डीसी पर प्रतिरक्षा चेकपॉइंट टीआईएम - 3 के निषेध के परिणामस्वरूप मजबूत एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा उत्पन्न हुई, जो आरओएस-संचालित एनएलआरपी3 इन्फ्लेमसोम सक्रियण (डिक्सन एट अल., 2021) द्वारा मध्यस्थ थी (चित्र 3बी) ).

सिस्टैंच पौधा-बढ़ाने वाली प्रतिरक्षा प्रणाली

पाइरोप्टोसिस द्वारा ट्यूमर कोशिकाओं की इम्यूनोजेनिक कोशिका मृत्यु

पायरोप्टोसिस एक लिटिक और इम्युनोजेनिक विनियमित कोशिका मृत्यु है जो कैस्पेज़ सक्रियण से प्रेरित होती है। पायरोप्टोसिस के मुख्य तंत्र में छिद्र-निर्माण डोमेन में जीएसडीएमडी प्रसंस्करण शामिल है। जीएसडीएम परिवार कशेरुकियों में अच्छी तरह से संरक्षित है और मनुष्यों में छह परलोकों से बना है, जीएसडीएमए, जीएसडीएमबी, जीएसडीएमसी, जीएसडीएमडी, जीएसडीएमई (डीएफएनए5), और जीएसडीएमएफ (डीएफएनबी59)। चूहों में GSDMB होमोलॉग का अभाव है और उनके पास तीन GSDMDA होमोलॉग, चार GSDMC होमोलॉग, GSDMD, GSDME और GSDMF हैं [(Zou et al., 2021 में समीक्षा की गई)]। ट्यूमर कोशिकाओं का पायरोप्टोसिस अणुओं का एक स्पेक्ट्रम जारी करता है जो एक कुशल एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया और ट्यूमर प्रतिगमन की अनुमति देता है। इसे चूहों में बायोर्थोगोनल सिस्टम में शानदार ढंग से प्रदर्शित किया गया, जिससे पता चला कि 15% से कम ट्यूमर कोशिकाओं का पायरोप्टोसिस पूरे ट्यूमर ग्राफ्ट को साफ करने के लिए पर्याप्त था। इस तरह की एंटी-ट्यूमर प्रतिक्रिया की मध्यस्थता एक सक्षम प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा की जाती है क्योंकि इम्युनोडेफिशिएंसी चूहे या टी-सेल की कमी वाले चूहे एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा को प्रेरित करने में असमर्थ थे (वांग एट अल।, 2020)। जीएसडीएमडी के अलावा, जीएसडीएमई पायरोप्टोसिस को ट्रिगर कर सकता है। टीएनएफ या कीमोथेरेपी दवाओं के डाउनस्ट्रीम केस्पेज़ द्वारा इसकी दरार को पायरोप्टोसिस (वांग एट अल।, 2017) को ट्रिगर करने के लिए दिखाया गया था। ट्यूमर कोशिकाएं, लेकिन सामान्य कोशिकाएं नहीं, जीएसडीएमई को डाउनरेगुलेट करती हैं, जो आंशिक रूप से कुछ कैंसर उपचारों की ऑफ-टारगेट विषाक्तता की व्याख्या करती है (चित्रा 3सी)। लगातार, Gsdme-/- चूहों को कीमोथेरेपी-प्रेरित ऊतक क्षति से बचाया गया (वांग एट अल।, 2017)। जीएसडीएमई के विपरीत, जीएसडीएमसी को ट्यूमर कोशिकाओं में अपग्रेड किया जाता है। Stat3 के साथ अपनी बातचीत के माध्यम से, PD-L1 GSDMC प्रतिलेखन को नियंत्रित करता है। टीएएम द्वारा जारी टीएनएफ कैस्पेज़ को सक्रिय करता है -8, जो जीएसडीएमसी को संसाधित करता है जिससे पायरोप्टोसिस होता है (होउ एट अल., 2020)।

इन्फ्लैमैसम पाथवे को लक्षित करने वाले क्लिनिकल परीक्षण

इन्फ़्लैमेसोम गतिविधि को लक्षित करने के लिए कई तरीकों का उपयोग किया जा सकता है, जिसमें अपस्ट्रीम सिग्नलिंग पथों का निषेध, इन्फ़्लैमेसोम घटकों का निषेध, या साइटोकिन न्यूट्रलाइज़ेशन (पूरक तालिका एस 1) शामिल है। कैस्पेज़ द्वारा इनफ्लेमसोम-आश्रित साइटोकिन्स का विखंडन इसे एक आकर्षक चिकित्सीय लक्ष्य बनाता है। थैलिडोमाइड, जो कैस्पेज़ को लक्षित करता है- 1 एक कुशल सूजन-रोधी और एंटी-एंजियोजेनिक दवा है। सूजन संबंधी त्वचा रोगों और कुछ प्रकार के कैंसर के उपचार के लिए इसके चिकित्सीय उपयोग को मंजूरी दी गई है। मल्टीपल मायलोमा में, अन्य उपचारों के साथ संयोजन में थैलिडोमाइड का परीक्षण चरण III या IV नैदानिक ​​​​परीक्षणों तक पहुंच गया है। सूजन संबंधी बीमारियों में उपयोग किए जाने वाले अन्य कैस्पेज़ -1 अवरोधक, जैसे प्रलनाकासन या वीएक्स -765 (बेलनाकासन) अभी तक कैंसर नैदानिक ​​​​परीक्षणों में उपयोग में नहीं हैं। एनएलआरपी3 जैसे विशिष्ट इन्फ्लेमसोम रिसेप्टर्स का निषेध भी एक दिलचस्प दृष्टिकोण है। साइटोकाइन रिलीज़ इनहिबिटरी ड्रग (CRID)3 जिसे MCC950 और Dapansutrile (OLT1177) के नाम से भी जाना जाता है, NLRP3 अवरोधक हैं जिन्होंने चूहों में आशाजनक परिणाम दिखाए हैं (हमरशेह और ज़ीज़र, 2020; टेंगसेडाल एट अल., 2021बी; ओइज़ुमी एट अल., 2021), और क्लिनिकल परीक्षण में जाने की उम्मीद है। फिर भी, नैदानिक ​​​​अध्ययनों में, साइटोकिन नाकाबंदी सबसे सफल दृष्टिकोण है, और आईएल -1 सबसे आशाजनक लक्ष्यों में से एक प्रतीत होता है। प्रतिकूल हृदय संबंधी घटनाओं को रोकने पर कैनाकिनुमाब के प्रभाव का मूल्यांकन करने वाले कैंटोस परीक्षण के आधार पर, नोवार्टिस कैंसर में आईएल को लक्षित करने वाले कई नैदानिक ​​​​परीक्षणों का नेतृत्व कर रहा है, जिसमें एनएसएलसी में चरण III में तीन परीक्षण शामिल हैं। कैनोपी-ए (एनसीटी03447769) एक क्लिनिकल परीक्षण है जिसमें एनएसएलसी रोगियों में सर्जिकल रिसेक्शन के बाद पुनरावृत्ति को रोकने के लिए सिस्प्लैटिन के साथ कैनाकिनुमाब का संयोजन किया जाता है। CANOPY-1 (NCT03631199) ने पेम्ब्रोलिज़ुमैब और प्लैटिनम-आधारित डबलट कीमोथेरेपी के संयोजन में उन्नत या मेटास्टैटिक एनएससीएलसी के लिए पहली पंक्ति के उपचार के रूप में कैनाकिनुमाब का मूल्यांकन किया। हालाँकि, यह समग्र अस्तित्व (ओएस) और प्रगति-मुक्त अस्तित्व (पीएफएस) के प्राथमिक समापन बिंदु तक नहीं पहुंच पाया। CANOPY-2 (NCT03626545) ने NSCLC में अकेले Docetaxel की तुलना में दूसरी या तीसरी पंक्ति की चिकित्सा में Docetaxel के साथ कैनाकिनुमाब के संयोजन की जांच की। हालाँकि, यह भी अपने पहले समापन बिंदु तक नहीं पहुँच पाया। MABp1, एक जैनसेन मोनोक्लोनल एंटीबॉडी जो IL को लक्षित करता है-1, ने तीसरे चरण के नैदानिक ​​परीक्षण (NCT02138422) में नैदानिक ​​लाभ दिखाया है, जिससे CRC दुर्दम्य मानक चिकित्सा वाले रोगियों की औसत उत्तरजीविता में वृद्धि हुई है। मेयो क्लिनिक (NCT00635154) के द्वितीय चरण के नैदानिक ​​​​परीक्षण ने प्रारंभिक चरण के मल्टीपल मायलोमा वाले रोगियों में एनाकिन्रा के प्रभाव की जांच की। नतीजे बताते हैं कि आईएल-1रा रोग की प्रगति के मार्करों को दबा देता है। जांच के तहत एक और दृष्टिकोण एनएलआरपी 3 इन्फ्लेमसोम को सक्रिय करके एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा को उत्तेजित करना है। तीसरे चरण का क्लिनिकल परीक्षण (एनसीटी03329846) बीएमएस -986299 का मूल्यांकन कर रहा है, जो कि उन्नत मेलेनोमा वाले रोगियों में निवोलुमैब के संयोजन में एनएलआरपी3 इन्फ्लेमसोम को सक्रिय करने के लिए विकसित की गई दवा है। पुनः संयोजक साइटोकिन्स का उपयोग भी ट्यूमर-रोधी गतिविधि को बढ़ावा देने का एक तरीका है, और एसबी -485232, एक पुनः संयोजक मानव आईएल -18 का उपयोग सात नैदानिक ​​​​परीक्षणों में किया गया है, हालांकि प्रभावकारिता दिखाए बिना।

निष्कर्ष

इन्फ्लामासोम्स ट्यूमरजेनिसिस और एंटी-ट्यूमर इम्युनिटी में दोहरी भूमिका निभाते हैं। एक ओर, वे मुख्य रूप से आईएल के माध्यम से एक इम्यूनोस्प्रेसिव टीएमई को निर्देश देकर और ऑटोक्राइन और पैराक्राइन एम्प्लीफिकेशन लूप में ट्यूमर कोशिकाओं के प्रसार को उत्तेजित करके कैंसर के विकास और मेटास्टेसिस को बढ़ावा देते हैं। इसके अलावा, वे ट्यूमरजन्यजनन के पक्ष में निरंतर ऊतक क्षति के जवाब में प्रतिपूरक प्रसार तंत्र प्राप्त करते हैं। दूसरी ओर, इन्फ्लेमसोम सक्रियण आईएल -18- पर निर्भर तरीके से सीडी {3}} टी कोशिकाओं और एनके कोशिकाओं की ट्यूमरजेनिक गतिविधि को बढ़ाता है और पायरोप्टोसिस के माध्यम से एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा को बढ़ावा देता है, एक इम्युनोजेनिक कोशिका मृत्यु जो एंटीजन को सक्रिय करती है -टीएमई में ट्यूमर एंटीजन और सहायक की रिहाई के माध्यम से कोशिकाओं को प्रस्तुत करना। विभिन्न इन्फ्लामेसोम घटकों और उनके डाउनस्ट्रीम इन्फ्लेमेटरी साइटोकिन्स को ध्यान में रखते हुए, वर्तमान में कई आकर्षक इन्फ्लेमेसोम आधारित चिकित्सीय लक्ष्यों का पता लगाया जा रहा है। फिर भी, ऐसी संभावित इम्युनोथैरेपी को सामान्य बनाने से पहले अभी भी बहुत काम करने की आवश्यकता है, क्योंकि यहां उद्धृत पूर्व-नैदानिक ​​​​कार्य के बड़े हिस्से को अन्य कैंसर मॉडल, अनुवादात्मक अध्ययन और प्रारंभिक नैदानिक ​​​​परीक्षणों में सत्यापन की आवश्यकता है। इसके अलावा, इन्फ्लामासोम और उनके साइटोकिन्स की प्लियोट्रोपिक भूमिकाओं को लेते हुए, और अन्य इम्यूनोथेरेपी के साथ, इन दृष्टिकोणों के साथ संभावित सूजन संबंधी विषाक्तता या हानिकारक इम्यूनोस्प्रेसिव प्रभावों पर विशेष ध्यान देने की आवश्यकता है।

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