ल्यूपस नेफ्रैटिस में तृतीयक लिम्फोइड संरचनाओं के निर्माण में प्रतिरक्षा और किडनी निवासी कोशिकाओं की परस्पर क्रिया

अधिक जानकारी के लिए:ali.ma@wecistanche.com

सिमिन जमाली एट अल

सार

गुर्दाभागीदारी प्रणालीगत ल्यूपस एरिथेमेटोसस (एसएलई) के रोगियों में महत्वपूर्ण रुग्णता और मृत्यु दर प्रदान करती है। ल्यूपस नेफ्रैटिस (एलएन) के रोगजनन में ऑटोइम्यून प्रतिक्रिया के तत्वों द्वारा प्रेरित विविध तंत्र शामिल हैं जो जीव विज्ञान को बदलते हैंगुर्दानिवासी कोशिकाएं। ग्लोमेरुली और इंटरस्टिटियम में प्रक्रियाएं स्वतंत्र रूप से आगे बढ़ सकती हैं, हालांकि दोनों के बीच क्रॉसस्टॉक अपरिहार्य है। पोडोसाइट्स, मेसेंजियल कोशिकाएं, ट्यूबलर उपकला कोशिकाएं,गुर्दानिवासी मैक्रोफेज, और परिसंचरण में मौजूद साइटोकिन्स और ऑटोएंटीबॉडी से इनपुट के साथ स्ट्रोमल कोशिकाएं एंजाइमों की अभिव्यक्ति को बदल देती हैं, साइटोकिन्स और केमोकाइन का उत्पादन करती हैं जो उनकी चोट और क्षति का कारण बनती हैं।गुर्दा. गुर्दे की विफलता को रोकने और उलटने के लिए इनमें से कई अणुओं को स्वतंत्र रूप से लक्षित किया जा सकता है। ल्यूपस नेफ्रैटिस के रोगियों के गुर्दे में सच्चे जर्मिनल केंद्रों के साथ तृतीयक लिम्फोइड संरचनाएं मौजूद हैं और उन्हें गरीब लोगों के साथ संबद्ध करने के लिए तेजी से पहचाना गया है।गुर्देपरिणाम। स्ट्रोमल कोशिकाएं, ट्यूबलर एपिथेलियल कोशिकाएं, उच्च एंडोथेलियल वाहिकाएं, और लसीका शिरापरक कोशिकाएं केमोकाइन का उत्पादन करती हैं जो एक टी-सेल-समृद्ध क्षेत्र से बनी संरचनाओं के निर्माण को सक्षम करती हैं, जिसमें एक बी-सेल कूप के बगल में एक रोगाणु केंद्र की विशेषताओं के साथ परिपक्व वृक्ष के समान कोशिकाएं होती हैं। प्लाज्मा कोशिकाओं से घिरा हुआ। गुर्दे की निवासी कोशिकाओं के साथ प्रतिरक्षा कोशिकाओं की बातचीत पर एक सिंहावलोकन के बाद, हम सेलुलर और आणविक घटनाओं पर चर्चा करते हैं जो अंतःस्रावी में तृतीयक लिम्फोइड संरचनाओं के गठन की ओर ले जाते हैं।गुर्देचूहों और ल्यूपस नेफ्रैटिस के रोगियों की। समानांतर में, अणुओं और प्रक्रियाओं को प्रस्तुत किया जाता है जिन्हें चिकित्सीय रूप से लक्षित किया जा सकता है।

गुर्दे की बीमारी के लिए सिस्टैंच डीएचटी पर क्लिक करें

परिचय

सिस्टमिक ल्यूपस एरिथेमेटोसस (एसएलई) प्रभावशाली नैदानिक ​​​​विविधता के साथ एक ऑटोइम्यून बीमारी है जो कई अंगों से अभिव्यक्तियों के साथ प्रस्तुत करता है। आनुवंशिक, एपिजेनेटिक, हार्मोनल, पर्यावरण, और इम्यूनोरेगुलेटरी कारकों से उत्पन्न होने वाले रोगजनक मार्गों की एक भीड़ की पहचान की गई है और सभी ऊतकों की सूजन और अंग क्षति [1,2] का कारण बनते हैं। जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के हर पहलू को एसएलई के रोगियों में शामिल होने की सूचना दी गई है और वे रोगियों के अलग-अलग सबसेट में रोग की अभिव्यक्ति में योगदान करते हैं। स्वप्रतिपिंडों के ढेरों की उपस्थिति ने बीमारी को टाइप किया है, जबकि परमाणु प्रतिजनों, छोटे परमाणु राइबोन्यूक्लियोप्रोटीन, डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए (dsDNA) और न्यूक्लियोसोम के खिलाफ निर्देशित लोगों का उत्पादन रोग की पहचान का प्रतिनिधित्व करता है [1,3]। स्वप्रतिपिंडों (जैसे न्यूक्लियोसोम) के साथ घुलनशील प्रतिरक्षा परिसरों (आईसी) से स्वप्रतिपिंड एसएलई वाले रोगियों के संचलन में प्रचुर मात्रा में जारी होते हैं, जो विभिन्न अंगों में बेसल झिल्ली पर जमा हो सकते हैं।गुर्दा, और सूजन शुरू करें। स्वप्रतिपिंड सीधे से आबद्ध हो सकते हैंगुर्देएंटीजन और फॉर्म इन सीटू आईसी जैसा कि cationic एंटी-dsDNA एंटीबॉडी द्वारा टाइप किया जाता है जो ग्लोमेरुलर बेसमेंट मेम्ब्रेन [4–6] से बंधते हैं। समानांतर में, टाइप I इंटरफेरॉन (आईएफएन), इंटरल्यूकिन (आईएल) -17, और आईएल -23 सहित साइटोकिन्स का अत्यधिक उत्पादन प्रतिरक्षा सेल असामान्यताओं को आगे बढ़ाता है या सीधे कार्य करता हैगुर्दानिवासी कोशिकाओं को नुकसान पहुंचाना [7]। अंतिम, लेकिन कम से कम, ऑटोरिएक्टिव टी कोशिकाएं घुसपैठ नहीं करती हैंगुर्दाजहां वे तृतीयक लिम्फोइड संरचना (टीएलएस) बना सकते हैं और अंग क्षति का कारण बन सकते हैं।

ऑटोएंटीबॉडी या आईसी बयान के भीतरगुर्दा, साइटोकिन्स की कार्रवाई के साथ और प्रतिरक्षा कोशिकाओं की घुसपैठ एसएलई के रोगियों में गुर्दे की सूजन के विकास में योगदान करती है जो महत्वपूर्ण रुग्णता और मृत्यु दर [8,9] के साथ ल्यूपस नेफ्रैटिस (एलएन) के रूप में प्रकट होती है। निवासी और प्रतिरक्षा गुर्दा कोशिकाओं की बातचीत पर एक अद्यतन के बाद, हम टीएलएस के गठन के बारे में विस्तार से चर्चा करेंगेगुर्देइंटरस्टिटियम और गुर्दे के कार्य पर इसका प्रभाव।

गुर्दा निवासी कोशिकाएं

2.1. पोडोसाइट्स

पोडोसाइट्स बोमन कैप्सूल के आंत की तरफ विशेष कोशिकाएं हैं जो ग्लोमेरुलर केशिकाओं को घेरती हैं। वे ग्लोमेर्युलर निस्पंदन मशीनरी का हिस्सा हैं और बनाए रखने के लिए महत्वपूर्ण हैंगुर्देसमारोह [10]। वे सिनैप्टोपोडिन, नेफ्रिन [11], पॉडोसिन [12], और विल्म्स ट्यूमर प्रोटीन [13] सहित अद्वितीय प्रोटीन व्यक्त करते हैं, जो सभी उनकी संरचना और कार्य [14] के रखरखाव के लिए आवश्यक हैं। प्रमुख पॉडोसाइट अणुओं की अभिव्यक्ति में आनुवंशिक या अधिग्रहित दोष हमेशा उनके अलगाव और विकास की ओर ले जाते हैंगुर्देविफलता [15]। एलएन वाले लोगों में पोडोसाइट की चोट उल्लेखनीय है और प्रोटीनुरिया और ग्लोमेरुलर क्षति [16,17] के विकास के लिए जिम्मेदार है।

पोडोसाइट्स पूरक मार्ग के घटकों का उत्पादन और व्यक्त करने के लिए जाने जाते हैं जो संचलन से पूरक के जमाव और सक्रियण के साथ पॉडोसाइट चोट में योगदान करते हैं। एलएन [18] के साथ लोगों के इलाज के लिए नैदानिक ​​परीक्षणों में पूरक मार्ग के निषेध का मनोरंजन किया गया है। इसके अलावा, पोडोसाइट्स सभी टोल-जैसे रिसेप्टर्स (टीएलआर) और नोड-जैसे रिसेप्टर प्रोटीन -3 (एनएलआरपी 3) और कास्पेज़ 1 [19] व्यक्त करते हैं। होमोसिस्टीन ल्यूपस-प्रवण चूहों और एलएन [20] के रोगियों के पोडोसाइट्स में एनएलआरपी3 इन्फ्लामेसोम को सक्रिय करता है और इसके दमन से प्रोटीनूरिया, हिस्टोलॉजिक कम हो जाता हैगुर्देघाव, और पॉडोसाइट पैर प्रक्रिया अपक्षय [16] यह सुझाव देता है कि NLRP3 को चिकित्सीय रूप से लक्षित किया जा सकता है।

ल्यूपस-प्रवण चूहों से पोडोसाइट्स और एलएन एक्सप्रेस वाले लोगों ने प्रमुख हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी अणुओं के स्तर में वृद्धि की, साथ ही कॉस्टिमुलिटरी अणु सीडी 80 और सीडी 86 जो कोशिका की चोट के मार्कर माने जाते हैं, लेकिन साथ ही साथ वे राहगीर लिम्फोसाइटों को सक्रिय कर सकते हैं और उनके संचय में योगदान कर सकते हैं।गुर्देपैरेन्काइमा इसके विपरीत, मानव अर्धचंद्राकार ग्लोमेरुलोनेफ्राइटिस में बोमन के कैप्सूल में उल्लंघन सीडी 8 प्लस टी कोशिकाओं को ग्लोमेरुलर टफ्ट और पॉडोसाइट्स तक पहुंचने और उनके विनाश का कारण बन सकता है [21]।

पोडोसाइट्स नवजात एफसी रिसेप्टर (एफसीआरएन) को व्यक्त करते हैं जो आईजीजी को केशिका से मूत्र स्थान में स्थानांतरित करने में सक्षम बनाता है। एलएन के रोगियों से आईजीजी एफसीआरएन का उपयोग करके पोडोसाइट्स में प्रवेश करता है और कैल्शियम / शांतोडुलिन-आश्रित प्रोटीन किनसे IV (CaMK4) के अपग्रेडेशन का कारण बनता है, जो सिनैप्टोपोडिन के मचान प्रोटीन 14-3-3 को फास्फोराइलेट करता है, जो इसके रिलीज होने पर नीचा हो जाता है। पोडोसाइट संरचना [22] के रखरखाव में सिनैप्टोपोडिन महत्वपूर्ण है। समानांतर में, CaMK4 NFkB को सक्रिय करता है जो ट्रांसक्रिप्शनल रेप्रेसर SNAIL [23] के कार्य को बढ़ावा देकर, विभाजित डायाफ्राम के एक महत्वपूर्ण प्रोटीन नेफ्रिन की अभिव्यक्ति को दबा देता है। सक्रिय एलएन वाले रोगियों से आईजीजी सीएएमके 4 के अपग्रेडेशन को अंडर-गैलेक्टोसिलेटेड [23] के तहत करता है। MRLlpr ल्यूपस-प्रवण चूहों में Camk4 का वैश्विक विलोपन प्रभावी रूप से LN [24] को दबा देता है। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि CaMK4 अवरोधक का पॉडोसाइट-लक्षित वितरण LN के सभी तत्वों को दबा देता है और IC [22] के बयान को रोकता है, यह सुझाव देता है कि CaMK4 IC की गतिविधि को दबाकर पोडोसाइट्स की संरचना और कार्य का रखरखाव जमा नहीं किया जाता है। सूचना की यह पंक्ति अंग क्षति के विकास में स्थानीय कारकों के महत्व और ऑटोइम्यूनिटी में अंग क्षति को सीमित करने के लिए दवाओं के सेल/अंग-विशिष्ट वितरण के मूल्य को बताती है।

Cistanche के लिए अच्छा हैगुर्दा

2.2. मेसेंजियल कोशिकाएं

मेसेंजियल कोशिकाएं और मेसेंजियल मैट्रिक्स बनाते हैंगुर्देकॉर्पसकल के संवहनी ध्रुव और बेसमेंट झिल्ली [19] से एकत्रित प्रोटीन और छोटे आईसी को हटाने में महत्वपूर्ण हैं। वे एलएन के रोगजनन में शामिल हैं क्योंकि मेसेंजियल सेल प्रसार और मेसेंजियल मैट्रिक्स एलएन में हमेशा मौजूद होते हैं।गुर्दे[25]। मेसेंजियल कोशिकाएं टोल-जैसे रिसेप्टर्स (टीएलआर) [25,26] व्यक्त करती हैं, और जब एक टीएलआर 3 लिगैंड (डीएसआरएनए) से प्रेरित होती हैं तो वे टाइप I आईएफएन [25] का उत्पादन करती हैं - एक साइटोकिन जिसे एसएलई [25] के रोगजनन में महत्वपूर्ण होने का दावा किया जाता है। , 27]।

डीएसडीएनए के लिए एंटीबॉडी मेसेंजियल कोशिकाओं से जुड़ते हैं और भड़काऊ और फाइब्रोटिक मार्गों को सक्रिय करते हैं, विशेष रूप से वे जिनमें माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनेज (एमएपीके) और प्रोटीन किनेज सी (पीकेसी) सिग्नलिंग मार्ग शामिल होते हैं, जिससे प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स [27,28] का उत्पादन होता है। मेसेंजियल कोशिकाएं इंटरल्यूकिन (IL) -6 का स्राव करती हैं, जो अपने आप ही ग्लोमेरुलोनेफ्राइटिस [29] के विकास को प्रेरित कर सकती हैं। सीएएमके4 मेसेंजियल कोशिकाओं के प्रसार और साइटोकिन्स के उत्पादन के लिए आवश्यक है। विशेष रूप से, ल्यूपस-प्रवण MRLlpr चूहों से मेसेंजियल कोशिकाएं जिनमें आनुवंशिक रूप से CaMK4 की कमी होती है, प्लेटलेट-व्युत्पन्न वृद्धि कारकों के जवाब में प्रसार नहीं करते हैं और IL-6 [30] का उत्पादन नहीं करते हैं।

2.3. वृक्क नलिकाकार उपकला कोशिकाएं

गुर्देट्यूबलर उपकला कोशिकाएं एलएन के पैथोफिजियोलॉजी में शामिल हैं। वे टाइप I IFN [31] और बी सेल-एक्टिवेटिंग फैक्टर (BAFF) [32] सहित रोगजनक साइटोकिन्स का स्राव करते हैं, दोनों की SLE (चित्र 1) के विकास में महत्वपूर्ण भूमिकाएँ हैं। आगे,गुर्देएलएन रोगियों से ट्यूबलर उपकला कोशिकाएं कॉस्टिम्युलेटरी अणु बी7-H4 व्यक्त करती हैं, यह सुझाव देती हैं कि वे टी कोशिकाओं को सक्रिय कर सकती हैं। संस्कृति में वृक्क ट्यूबलर उपकला कोशिकाओं के लिए एंटी-डीएसडीएनए एंटीबॉडी के अलावा ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (टीएनएफ), आईएल -1, और आईएल -6 [33] के अनुक्रमिक उत्थान की ओर जाता है, जो सुझाव देता है कि कोशिकाएं योगदान करती हैं एलएन [34] में ट्यूबलोइंटरस्टिटियम में भड़काऊ प्रक्रियाओं के लिए।गुर्दाट्यूबलर एपिथेलियल कोशिकाएं एपोप्टोटिक एंडोन्यूक्लिअस [35] को व्यक्त करती हैं जो स्पष्ट रूप से अभी तक अज्ञात तंत्र के माध्यम से सक्रिय होने पर कोशिका मृत्यु का कारण बन सकती हैं [36]। हाल ही में, यह दिखाया गया था कि ट्यूबलर एपिथेलियल कोशिकाएं आईएल -23 के जवाब में CXCL12 का उत्पादन कर सकती हैं ताकि अंतरालीय और इसके आनुवंशिक विलोपन को बढ़ावा दिया जा सके, केवल इन कोशिकाओं में ल्यूपस-प्रवण चूहों [7] में सीमित ग्लोमेरुलोनेफ्राइटिस।

BAFF, एक सुस्थापित बी कोशिका वृद्धि और विभेदन कारक है जो ऑटो-रिएक्टिव बी कोशिकाओं को जीवित रहने और परिधीय सहिष्णुता [37,38] से बचने में मदद करता है। एंटीबॉडी (बेनलीस्टा) के साथ बीएएफएफ नाकाबंदी को एसएलई [39] और एलएन [40] के साथ इलाज के लिए अनुमोदित किया गया है। बीएएफएफ को प्रोलिफेरेटिव एलएन वाले लोगों के ट्यूबलर एपिथेलियल कोशिकाओं द्वारा भी व्यक्त किया जाता है और अभिव्यक्ति के स्तर हिस्टोपैथोलॉजी-परिभाषित गतिविधि सूचकांक [32] के साथ सहसंबंधित होते हैं। BAFF B कोशिकाओं के और विभेदीकरण को बढ़ावा दे सकता है जो के अंतरालीय स्थान में मौजूद हैंगुर्देएलएन [41] के रोगियों से। इसके अलावा, बीएएफएफ पर टीएलएस के गठन को बढ़ावा देने का दावा किया गया हैगुर्दाग्लोमेरुली के अंदर स्थित टी कोशिकाओं की संख्या में वृद्धि और चूहों में सूजन में वृद्धि [42] जो एलएन [40] के रोगियों में बेनीस्टा के चिकित्सीय प्रभाव की व्याख्या कर सकती है। बेनीस्टा बी कोशिकाओं के अस्तित्व को बाधित करके और एलएन [43] के रोगियों में आईजी-उत्पादक प्लाज्मा कोशिकाओं के भेदभाव को कम करके बी कोशिकाओं की परिपक्वता और सिग्नलिंग को लक्षित करता है।

2.4. मेसेनकाइमल स्टेम सेल

मेसेनकाइमल स्टेम सेल (MSCs) सभी ऊतकों में मौजूद बहुशक्तिशाली पूर्वज इम्यूनोमॉड्यूलेटरी कोशिकाएं हैं [44]। ऐसा प्रतीत होता है कि डेंड्रिटिक और टी-सेल दमन [45] में उनकी भूमिका है। पिछले अध्ययनों से पता चला है कि जब प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स की सांद्रता कम होती है, तो MSCs में इम्यूनोस्टिम्युलेटरी क्षमता [45,46] हो सकती है। श्रोणि की दीवार के भीतर MSCs का पता लगाया जा सकता है और TLS मेंगुर्देएक प्रकार का वृक्ष-प्रवण चूहों [47] के। भड़काऊ साइटोकिन्स के साथ MSCs के उत्तेजना से TNF-, IL-1, CCL19, और ICAM [47] की अभिव्यक्ति होती है। हालांकि अस्पष्ट, MSCs की भूमिका लिम्फोइड टिशू ऑर्गनाइज़र (LTo) कोशिकाओं के समान होती है और यह कि निवासी ऊतक-विशिष्ट MSCs लिम्फोइड टिशू इंड्यूसर (LTi) कोशिकाओं की तरह कार्य करते हैं। वे पुन: प्रोग्राम कर सकते हैं और टी कोशिकाओं के साथ बातचीत करके एक प्रारंभिक भड़काऊ कैस्केड शुरू कर सकते हैं [47]। MSC विभेदन और प्रतिरक्षा कोशिका संचय लसीका वाहिकाओं के विस्तार का कारण बनता है और इसलिए TLS [48] का निर्माण होता है।

Cistanche के लिए अच्छा हैगुर्दा

2.5. मैक्रोफेज

में निवासी मैक्रोफेजगुर्दाआम तौर पर ग्लोमेरुली [49] के आसपास के इंटरस्टिटियम में देखा जाता है। प्रवेश के बाद परिधीय मोनोसाइट्सगुर्दाऊतक और मैक्रोफेज के लिए भेदभाव तीव्र और पुरानी किडनी विकारों में सूजन, चोट और फाइब्रोसिस में मुख्य खिलाड़ियों के रूप में कार्य करता है [50]। सीडी16 प्लस या सीडी14 प्लस मैक्रोफेज घायलों के लिए भर्ती किए जाते हैंगुर्देसाइटोकिन्स और केमोकाइन्स [50] की उपस्थिति में। मैक्रोफेज के कई उपप्रकार (M1, M2a-c) [51] अज्ञात उत्पत्ति और कार्य [49,50,52] के साथ एलएन ऊतकों में मौजूद दर्ज किए गए हैं। सामान्य तौर पर, ऐसा लगता है कि यदि निवासी मैक्रोफेज एंडोसोमल टीएलआर लिगैंड्स और क्षति से जुड़े आणविक पैटर्न अणुओं (डीएएमपी) [53] के संपर्क में हैं, तो वे एक संकल्प चरण से एक भड़काऊ चरण में स्थानांतरित हो जाते हैं। सूजन के चरण के दौरान, मैक्रोफेज अपने फेनोटाइप को M1 में बदल देते हैं और Ly6C/Gr1 और गुप्त प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स [54,55] व्यक्त करते हैं। इसके विपरीत, मरम्मत या संकल्प चरण के दौरान, वे एम 2 फेनोटाइप [56,57] में ध्रुवीकरण करते हैं। इसलिए, ऐसा लगता है कि मैक्रोफेज में दोहरी कार्यक्षमता होती है और गुर्दे की बीमारी के दौरान उच्च प्लास्टिसिटी प्रदर्शित करते हैं।

3. तृतीयक लिम्फोइड संरचनाएं

गैर-लिम्फोइड ऊतकों में अतिरिक्त-लिम्फोइड साइटों को समझाने के लिए 'तृतीयक लिम्फोइड' शब्द पिकर और बुचर [58] द्वारा पेश किया गया था। टीएलएस को कई तरह से संदर्भित किया गया है, जिसमें तृतीयक लिम्फोइड अंग, तृतीयक लिम्फोइड ऊतक और एक्टोपिक लिम्फोइड संरचनाएं शामिल हैं। परिधीय गैर-लिम्फोइड ऊतकों में लिम्फोसाइटों का संचय, और जिस डिग्री तक वे व्यवस्थित हो जाते हैं, एंटीजेनिक भड़काऊ उत्तेजनाओं के प्रकार और अवधि के अनुसार भिन्न होता है [59]। नतीजतन, लिम्फोइड समुच्चय ढीले संग्रह से लेकर, कुछ टी या बी कोशिकाओं से युक्त, टीएलएस [60-63] के हॉलमार्क प्रदर्शित करने वाले संगठित ऊतकों तक होते हैं।

टीएलएस एक टी-सेल-समृद्ध क्षेत्र से बना है जिसमें परिपक्व डीसी के साथ बी सेल कूप के बगल में प्लाज्मा कोशिकाओं से घिरे एक रोगाणु केंद्र की विशेषताएं हैं। कार्यात्मक टीएलएस बनाने के लिए आवश्यक न्यूनतम गुण ज्ञात नहीं हैं, लेकिन टीएलएस को एक लिम्फोइड समुच्चय के रूप में परिभाषित किया गया है जिसमें संगठित स्ट्रोमल घटकों के साथ कूपिक डेंड्राइटिक कोशिकाएं (एफडीसी) और फाइब्रोब्लास्टिक जालीदार कोशिकाएं (एफआरसी) शामिल हैं, और विशेष रूप से, उच्च एंडोथेलियल वेन्यूल्स (एचईवी) के साथ। और लसीका वाहिकाओं (LVs) [64,65]। इन मानदंडों के आधार पर एक परिभाषा विभेदित स्ट्रोमल डिब्बों (बॉक्स 1) की कमी वाली सूजन के जवाब में बी या टी कोशिकाओं के समुच्चय को बाहर कर देगी।

टीएलएस विभिन्न में विकसित होता हैगुर्देपैथोलॉजी, जिसमें आईजीए नेफ्रोपैथी [66], प्रारंभिक चरण आईजीजी4-संबंधित ट्यूबलोइंटरस्टीशियल नेफ्रैटिस [67], एक्यूटगुर्दाचोट [68,69], कैंसर [70], पायलोनेफ्राइटिस [71], प्रत्यारोपण और एलएन [41,72,73]। ल्यूपस-प्रवण चूहों में, टीएलएस श्रोणि की दीवार के करीब, बड़ी धमनियों और नसों के बगल में पाए जाते हैं [74]। ऑटोइम्यून बीमारियों जैसे रुमेटीइड गठिया, सोजोग्रेन सिंड्रोम, मल्टीपल स्केलेरोसिस, मधुमेह, हाशिमोटो के थायरॉयडिटिस, प्राथमिक स्केलेरोजिंग हैजांगाइटिस और प्राथमिक पित्त सिरोसिस, और मायस्थेनिया ग्रेविस में, टीएलएस ऑटोरिएक्टिव टी और बी कोशिकाओं की स्वस्थानी पीढ़ियों और ऑटोएंटीबॉडी के उत्पादन को सक्षम कर सकता है। रोगजनक प्रक्रिया को बनाए रखना [63,70,75,76]।

3.1. तृतीयक लिम्फोइड संरचनाओं के साथ गुर्दे की प्रतिरक्षा कोशिकाओं का क्रॉसस्टॉक

टी कोशिकाएं शारीरिक स्थितियों के तहत प्रतिरक्षा होमियोस्टेसिस को बनाए रखती हैं और स्व-प्रतिजनों के प्रति सहिष्णुता को बढ़ावा देती हैं। ऑटोइम्यून मेंगुर्दाऑटोएंटिजेन्स के प्रति टी-सेल सहिष्णुता के विकार की खराबी से ऑटोएंटिबॉडी, सूजन, प्रतिरक्षा सेल घुसपैठ, और विभिन्न प्रकार के नेफ्रैटिस का विकास हो सकता है [77,78]।

टी कोशिकाएं घुसपैठ कर सकती हैंगुर्दाऊतक या तो इसलिए कि वे परिधि में सक्रिय हो गए हैं और आसंजन अणुओं को व्यक्त करते हैं या वे भोले हो सकते हैं और प्रवेश करने के बाद सक्रिय हो सकते हैंगुर्दापोडोसाइट्स या ट्यूबलर एपिथेलियल कोशिकाओं द्वारा पैरेन्काइमा जैसा कि ऊपर चर्चा की गई है। सक्रिय कोशिकाएं CD44 जैसे आसंजन अणुओं को व्यक्त करती हैं, जो जब फॉस्फोराइलेटेड ESRIN/redesign/moesin [79] से जुड़े होते हैं, तो इसके लिगैंड हाइलूरोनिक एसिड से जुड़ जाते हैं, जिसका संश्लेषण ल्यूपस-प्रवण चूहों [80] के गुर्दे में बढ़ जाता है। चूंकि esrin/redesign/moesin को Rho-kinase द्वारा फॉस्फोराइलेट किया जाता है, इसकी गतिविधि का निषेध टी कोशिकाओं के प्रवेश को सीमित करता है।गुर्दा[81]. इसी तरह, हयालूरोनिक एसिड संश्लेषण के निषेध से ल्यूपस-प्रवण चूहों के गुर्दे में टी कोशिकाओं का प्रवेश कम हो जाता है [80] दिलचस्प बात यह है कि एसएलई वाले लोगों के परिधीय रक्त में सीडी3 प्लस सीडी44 प्लस कोशिकाओं की संख्या गुर्दे की बीमारी की गतिविधि से संबंधित है [82] .

टीएलएस में अधिकांश कोशिकाएं सीडी3 प्लस टी कोशिकाएं हैं [74] और उनमें साइटोटोक्सिक ग्रेन्युल-एक्सप्रेसिंग सीडी8 प्लस टी कोशिकाएं और सीडी4 प्लस टी कोशिकाएं शामिल हैं जो एक टीएच1 सेल फेनोटाइप और सीडी4 प्लस ट्रेग कोशिकाओं को प्रदर्शित करती हैं [83-86 ]. यह माना जाता है कि परिपक्व वृक्ष के समान कोशिकाएं (डीसी) टीएलएस [87] के टी-सेल क्षेत्र में सीडी4 प्लस टी कोशिकाओं के प्रतिजन को प्रस्तुत करती हैं, लेकिन डीसी-एलएएमपी प्लस डीसी को भी जर्मिनल केंद्रों में पाया गया है, यह सुझाव देते हुए कि उनकी भूमिका है। बी कोशिकाओं के लिए प्रतिजन प्रस्तुति [88]। बी कोशिकाएं प्लाज्मा कोशिकाओं के साथ जनन केंद्रों में व्यवस्थित होती हैं। बी-सेल क्षेत्रों में सीडी 21 प्लस एफडीसी होते हैं जबकि टी सेल क्षेत्रों में एमआईडीसी -8 प्लस डीसी [74] होते हैं।

डबल-नकारात्मक (डीएन) टी कोशिकाओं को टी-सेल रिसेप्टर (टीसीआर) प्लस की उपस्थिति और सीडी 4 और सीडी 8 अणुओं की अनुपस्थिति से परिभाषित किया जाता है। वे एसएलई के साथ रोगियों के परिधीय रक्त में विस्तारित होते हैं, बी कोशिकाओं को ऑटोएंटीबॉडी [89] का उत्पादन करने में मदद करते हैं, और आईएल -17 [90] का उत्पादन करते हैं। ऐसा लगता है कि वे स्वप्रतिजन के साथ उत्तेजना और आईएल-23 [93] की उपस्थिति के जवाब में सीडी8 प्लस टी कोशिकाओं [91,92] से प्राप्त होते हैं। यंत्रवत् रूप से, सीडी 8 लोकस को दमनकारी सीएमपी प्रतिक्रिया-तत्व न्यूनाधिक (सीआरईएम) [94] द्वारा लगाए गए एपिजेनेटिक संशोधनों के माध्यम से बंद कर दिया गया है। अधिक दिलचस्प बात यह है कि डीएन टी कोशिकाएं मौजूद हैंगुर्देएलएन वाले रोगियों की संख्या और वे आईएल का उत्पादन करते हैं-17 [90] जो उनके प्रत्यक्ष योगदान की ओर इशारा करते हैंगुर्दासूजन और जलन।

टी सेल के TH17 उपसमुच्चय को प्रतिलेखन कारक ROR t का निर्धारण करने वाले वंश की अभिव्यक्ति द्वारा परिभाषित किया गया है। वे ग्रैनुलोसाइट-मैक्रोफेज कॉलोनी-उत्तेजक कारक (जीएम-सीएसएफ), आईएफएन, और आईएल -17, - 21 और - 22 [95,96] का उत्पादन करके मनुष्यों और चूहों में एक ऑटोइम्यून प्रतिक्रिया को बढ़ावा देते हैं। TH17 कोशिकाएं C-C मोटिफ केमोकाइन रिसेप्टर टाइप 6 (CCR6) को व्यक्त करती हैं और उन्हें भर्ती किया जाता हैगुर्दासी-सी मोटिफ केमोकाइन 20 (सीसीएल20) द्वारा, जो आईएल द्वारा उत्तेजना के बाद मेसेंजियल कोशिकाओं द्वारा निर्मित होता है -17 (न्यूट्रोफिल या T कोशिकाओं द्वारा भी निर्मित) [97] और टीईसी द्वारा आईएल के संपर्क में -23 [ 7]। में मौजूद TH17 कोशिकाएंगुर्दागुप्त आईएल-17 और टीएलएस [98] उत्पन्न करके सूजन को बढ़ावा देते हैं, बी-सेल सक्रियण और सहनशीलता के नुकसान को बढ़ावा देते हैं [99,100]।

कूपिक टी-हेल्पर (टीएफएच) कोशिकाएं सीडी 4 प्लस टी कोशिकाएं हैं जो प्रतिलेखन कारक बीसीएल 6 और सीएक्ससी मोटिफ केमोकाइन रिसेप्टर टाइप 5 (सीएक्ससीआर 5) को व्यक्त करती हैं। ये कोशिकाएं CXC मोटिफ केमोकाइन 13 (CXCL13) के जवाब में जर्मिनल केंद्रों में चली जाती हैं। वे तीन सतह रिसेप्टर्स भी व्यक्त करते हैं, जिनमें इंड्यूसिबल टी-सेल कॉस्टिमुलिटरी, सीडी40एल, पीडी-1 शामिल हैं, और बी-सेल सक्रियण को आगे बढ़ाने के लिए आईएल -21 का उत्पादन करते हैं और बी कोशिकाओं को मेमोरी बी कोशिकाओं और प्लास्मबलास्ट में विभेदित करते हैं। 101-103]।

एसएलई सहित ऑटोइम्यून बीमारियों वाले लोगों में टीएफएच कोशिकाओं के प्रसार के स्तर में वृद्धि हुई है और ल्यूपस-प्रवण चूहों में अध्ययन ने उनकी रोगजनक भूमिका [102] की पुष्टि की है। एसएलई रोगियों में, इन कोशिकाओं के एक सबसेट की आवृत्ति - एक्स्ट्राफॉलिक्युलर टीएच कोशिकाएं - एंटी-डीएसडीएनए एंटीबॉडी के स्तर और प्लास्मबलास्ट बी कोशिकाओं की मात्रा से संबंधित होती हैं। अतिरिक्त कूपिक TH कोशिकाएं एक CCR6 प्लस उपसमुच्चय को परिभाषित करती हैं, जो CXCR5 को व्यक्त करता है लेकिन BCL6 को नहीं और IL -17 का स्राव कर सकता है और B कोशिकाओं द्वारा इम्युनोग्लोबुलिन उत्पादन की सुविधा प्रदान कर सकता है [103,104]।

Treg कोशिकाएँ TCR plus Foxp3 plus CD4 plus T कोशिकाएँ हैं जो थाइमस या परिधि में विकसित होती हैं। वे दमनात्मक गतिविधि प्रदर्शित करते हैं और विभिन्न तंत्रों के माध्यम से अधिकांश प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित करते हैं [105]। में उनकी सबसे प्रसिद्ध भूमिकाओं में से एकगुर्दाविरोधी भड़काऊ साइटोकाइन IL-10 [106] का स्राव है। कुछ आणविक घटनाएं जो Treg कोशिकाओं की शिथिलता की ओर ले जाती हैं, उन्हें स्पष्ट किया गया है। शामिल अणुओं में प्रोटीन फॉस्फेट 2ए (पीपी2ए), रैपामाइसिन कॉम्प्लेक्स 1 (एमटीओआरसी1) का स्तनधारी लक्ष्य, फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 3,4,5-ट्राइसफॉस्फेट 3- फॉस्फेट, दोहरी विशिष्टता प्रोटीन फॉस्फेट (पीटीएन), और कैल्शियम शामिल हैं। / शांतोडुलिन-आश्रित प्रोटीन किनसे IV (CaMK4)। इन्हें लक्षित करना Treg सेल फ़ंक्शन को बचा सकता है या दबा सकता है और मॉड्यूलेट कर सकता हैगुर्दासूजन [107]।

एलएन चूहों के विभिन्न ऊतकों के साथ-साथ परिधीय रक्त से टी-सेल क्लोनोटाइप का विश्लेषणगुर्देएसएलई के रोगियों की संख्या, ने टीसीआर प्रदर्शनों की सूची के एक प्रतिबंधित उपसमुच्चय के विस्तार का खुलासा किया है, जो स्वप्रतिजनों की परिभाषित संख्या के प्रति प्रतिक्रिया का संकेत देता है [93]। यह प्रदर्शनों की सूची महीनों या वर्षों तक स्थिर रहती है [108,109]। एसएलई रोगियों में, परिधीय रक्त में क्लोन गुर्दे से अलग होते हैं [110], यह सुझाव देते हैं कि भोले टी कोशिकाएं परिधि में स्वतंत्र रूप से सक्रिय होती हैं औरगुर्दा.

टीएलएस के गठन में एंटीबॉडी का स्थानीय उत्पादन महत्वपूर्ण है। दिलचस्प बात यह है किगुर्दाल्यूपस-प्रवण चूहों में प्रतिरक्षा प्रणाली से संबंधित टीएलएस जीन प्रोफाइल एलएन [74] के सक्रिय चरणों के दौरान लिम्फ नोड्स के समान है। टीएलएस टी- और बी-सेल अस्तित्व कारक आईएल -7 और बीएएफएफ प्रदान करता है जो लिम्फोसाइटों की भर्ती करता है और एक सीमित वातावरण में टी और बी कोशिकाओं के बीच बातचीत का पक्ष लेता है [111]। टीएलएस में स्थानीय बी-सेल सक्रियण को सक्रियण प्रेरित साइटिडीन डेमिनमिनस (एआईसीडीए) की अभिव्यक्ति द्वारा प्रदर्शित किया गया है, जो एक एंजाइम है जो वर्ग स्विच पुनर्संयोजन और दैहिक अतिपरिवर्तन [112] और सक्रिय प्रसार के लिए जिम्मेदार है। ऑटोरिएक्टिव प्लाज्मा कोशिकाओं का स्थानीय विभेदन भी देखा गया है [113]।

प्रिस्टेन-प्रेरित मुराइन एसएलई के एक मॉडल में, बी कोशिकाएं टीएलएस के भीतर फैलती हैं और क्लास-स्विच होती हैं, और एसएम/आरएनए एंटीबॉडी-उत्पादक प्लाज्मा कोशिकाएं और प्लास्मबलास्ट स्थानीय रूप से स्वप्रतिपिंड [114,115] का उत्पादन करती हैं। इसके अतिरिक्त,गुर्देएलएन के रोगियों में एफडीसी युक्त जर्मिनल सेंटर जैसी संरचनाएं होती हैं। सक्रिय स्थानीय ऊतक-विशिष्ट प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं [41] में इन केंद्रों की भूमिका हो सकती है। टीएलएस के गठन की शुरुआत करने वाली घटनाओं की पहचान करना हमारी समझ को आगे बढ़ाना चाहिएगुर्दाएलएन के रोगियों में नुकसान। बीएएफएफ और सीरम ऑटोएंटीबॉडी स्तर टीएलएस गठन के साथ सहसंबद्ध हैंगुर्दे[42]। बीएएफएफ के स्तर को कम करने से ग्लोमेरुली में टी-सेल संख्या कम हो गई और एलएन और टीएलएस के गठन या रखरखाव को रोका गया [42]।

इसके अलावा, FDCs की उपस्थिति, या Fc RIIB के लिए IgG-ICs का बंधन, B कोशिकाओं के विस्तार और सक्रियण और लिम्फोटॉक्सिन 1 2 के उत्पादन के लिए अक्षुण्ण प्रतिजन [41,116,117] का स्रोत प्रदान कर सकता है, जो आगे चलकर आगे बढ़ सकता है। टीएलएस [118,119] के विकास को बढ़ावा देना। वैकल्पिक रूप से, सीडी11बी प्लस मायलोइड कोशिकाएं बीएएफएफ के उच्च स्तर का स्राव करती हैं और केमोकाइन-प्रेरित सिग्नलिंग [120] को संशोधित करके बी कोशिकाओं की केमोटैक्टिक क्षमता को बढ़ाती हैं, इस प्रकार टीएलएस के सेल एकत्रीकरण और कंपार्टमेंटलाइज़ेशन की ओर अग्रसर होती हैं। चूंकि बीएएफएफ के बढ़े हुए स्तर स्थानीय टी-सेल सक्रियण को बढ़ाते हैं [121], वे टीएफएच की गतिविधि को बढ़ावा दे सकते हैं और सीटू जर्मिनल सेंटर प्रतिक्रियाओं को लम्बा खींच सकते हैं।गुर्दाटीएलएस। इसके अलावा, एलएन के रोगियों में, टीएफएच कोशिकाओं और बी कोशिकाओं के बीच केवल सेल-टू-सेल इंटरैक्शन इंटरस्टिटियम [122] में बीसीएल -6 और आईएल -21 के उच्च स्तर को प्रेरित करते हैं। यह BAFF के प्रभाव का प्रतिनिधित्व कर सकता है जो सक्रिय B कोशिकाओं [123] पर ICOSL की अभिव्यक्ति को बढ़ावा देता है और TFH कोशिकाओं के गठन को प्रेरित करता है [124,125]। इस प्रकार,गुर्देटीएलएस एलएन में हेमटोपोइएटिक सेल घुसपैठ के कारण बन सकता हैगुर्दा, लेकिन सही ढंग से विभाजित टीएलएस बनाने या बनाए रखने के लिए उच्च बीएएफएफ स्तरों की आवश्यकता होती है। इससे पता चलता है कि बीएएफएफ का उच्च स्तर या लंबे समय तक उत्पादन कंपार्टमेंटलाइज्ड टीएलएस के निर्माण में एक महत्वपूर्ण घटना हो सकती है।

Cistanche के लिए अच्छा हैगुर्दा

3.2. तृतीयक लिम्फोइड संरचनाओं के निर्माण के लिए आणविक संकेत

CXCL13 जो फाइब्रोब्लास्टिक स्ट्रोमल कोशिकाओं द्वारा निर्मित होता है, B और लिम्फोइड-टिशू इंड्यूसर (LTi) कोशिकाओं के लिए एक महत्वपूर्ण रसायन है। CXCL13 की कमी वाले चूहे फेशियल, सर्वाइकल और मेसेंटेरिक वाले [126] को छोड़कर लिम्फ नोड्स नहीं बनाते हैं। चूहों में टीएलएस गठन [127] की प्रेरण चूहे इंसुलिन प्रमोटर (आरआईपी) द्वारा संचालित सीएक्ससीएल13 को ओवरएक्सप्रेस करके पूरा किया जा सकता है, जो अग्न्याशय में सक्रिय है औरगुर्दा. यह टीएलएस के गठन की ओर जाता है जो अलग-अलग बी- और टी-सेल ज़ोन, पारंपरिक डीसी की उपस्थिति, और स्ट्रोमल कोशिकाओं और उच्च एंडोथेलियल वेन्यूल्स (एचईवी) -टाइप रक्त वाहिकाओं [128] के घने नेटवर्क की विशेषता है। CXCL12 (या स्ट्रोमल सेल-व्युत्पन्न कारक 1 (SDF1)) अस्थि मज्जा की स्ट्रोमल कोशिकाओं द्वारा व्यक्त किया जाता है और अस्थि-मज्जा हेमटोपोइजिस और बी-सेल विकास [129] में महत्वपूर्ण है। CXCL12 को HEVs द्वारा द्वितीयक लिम्फोइड अंगों (SLO) में व्यक्त किया जाता है और एक आवश्यक B-सेल भर्ती केमोकाइन के रूप में कार्य करता है, जबकि T कोशिकाएँ ज्यादातर अनुत्तरदायी होती हैं [130] (तालिका 1)।

ल्यूपस-प्रवण चूहों से ट्यूबलर उपकला कोशिकाएं IL-23 रिसेप्टर्स को व्यक्त कर सकती हैं और केमोकाइन CCL20 का उत्पादन कर सकती हैं जो लिम्फोसाइटों को आकर्षित कर सकती हैंगुर्दाइंटरस्टिटियम (चित्र। 1) [7]। इसके अलावा, ट्यूबलर एपिथेलियल कोशिकाओं पर कार्य करने वाला आईएल -23 आर्गिनेज 1 के उत्पादन को दबा सकता है जो आर्गिनिन को अपचयित करता है और इसलिए आर्गिनिन की बढ़ी हुई सांद्रता की ओर जाता है जो लिम्फोसाइटों के स्थानीय विकास के लिए आवश्यक है [7]। पहले तंत्र के माध्यम से, ट्यूबलर उपकला कोशिकाएं लिम्फोसाइटों को आकर्षित करने के लिए प्रिनफ्लेमेटरी केमोकाइन का उत्पादन करने में सक्षम होती हैं जिन्हें स्थानीय रूप से सक्रिय किया जा सकता है। दूसरे तंत्र के माध्यम से, ट्यूबलर उपकला कोशिकाएं प्रतिरक्षादमनकारी क्षमता प्रदर्शित कर सकती हैं जिसे आईएल -23 और संभवतः अन्य उत्तेजक की उपस्थिति में कम किया जा सकता है।

CCL19 और CCL21 HEV और कुछ स्ट्रोमल कोशिकाओं द्वारा व्यक्त किए जाते हैं। वे T कोशिकाओं, DC और LTi कोशिकाओं पर मौजूद CCR7 के लिए लिगैंड हैं। पीएलटी चूहों जिनमें लसीका वाहिकाओं में लिम्फोइड ऊतक द्वारा व्यक्त CCL19 जीन और CCL21 की कमी होती है, ने T-सेल होमिंग में CCR7 और CCL19 / CCL21 के लिए एक महत्वपूर्ण भूमिका का खुलासा किया। RIP-overexpression मॉडल में, CCL21, TLS गठन को प्रेरित करने में CCL19 की तुलना में अधिक प्रभावी साबित हुआ [131,132]। हालाँकि, CCL21 ओवरएक्प्रेशन के साथ भी, बी-सेल फॉलिकल्स [131] का कोई स्पष्ट गठन नहीं होता है। CCL28 की बी और टी कोशिकाओं की भर्ती और होमिंग में भूमिका है और अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को बढ़ावा देता है [133-135]। CCL28 और CCR3/CCR10 के बीच बातचीत से संकेत इन प्रक्रियाओं को चलाते हैं और स्थानीय पड़ोस से विभिन्न प्रतिरक्षा कोशिकाओं को आकर्षित करते हैं [135,136]। हाल ही में, CCL28 द्वारा Treg कोशिकाओं की भर्ती देखी गई है, यह दर्शाता है कि प्रतिरक्षा प्रणाली के मॉड्यूलेशन में इसकी भूमिका है, स्व-प्रतिजनों के प्रति सहिष्णुता बनाए रखना और ऑटोइम्यून बीमारियों के विकास को रोकना [137,138] (तालिका 1)।

टीएनएफ सुपरफैमिली (टीएनएफएसएफ) के सदस्य, अर्थात् टीएनएफ, लिम्फोटॉक्सिन (एलटी), और, और उनके सिग्नलिंग रिसेप्टर्स टीएनएफआरआई / II और एलटी आर, को टीएलएस के गठन को बढ़ावा देने का सुझाव दिया गया था। इसके अलावा, TNF या LT की अस्थानिक अभिव्यक्ति, लेकिन LT नहीं, RIP के नियंत्रण में, TLS [139,140] का गठन हुआ। सबसे महत्वपूर्ण प्रभाव तब देखा गया जब एलटी और एलटी को सह-व्यक्त किया गया, जिसके परिणामस्वरूप अग्नाशयी आइलेट्स में आक्रामक ल्यूकोसाइट संचय हुआ, और एलटी ट्रांसजेनिक चूहों [139] में बनने वाले टीएलएस की तुलना में काफी बड़ा था। TNFR-I, TNFR-II [141] के बजाय लिम्फोइड टिशू ऑर्गेनोजेनेसिस और जर्मिनल-सेंटर गठन का मौलिक नियामक है, और यह LT-प्रेरित अग्नाशय TLS [142] की मध्यस्थता करता है। TNFR-I और LT R के सक्रियण को महाधमनी TLS में भी फंसाया गया है, जिसमें LT R सिग्नलिंग के विचलन से CCL21 और CXCL13 अभिव्यक्ति का दमन होता है, जिसके परिणामस्वरूप HEV गठन कम हो जाता है और TLS विकास बाधित हो जाता है [143,144] (अंजीर। 2))।

जबकि एलटी का प्रभाव, अकेले या एलटी के साथ, स्पष्ट प्रतीत होता है, टीएनएफ की भूमिका विवादित है। कुछ सूजन संबंधी बीमारियों में, जिनमें टीएलएस शामिल है, टीएनएफ में सूजन-रोधी गतिविधि होती है [144]; एनओडी चूहों में इंसुलिटिस और न्यूजीलैंड में ल्यूपस चूहों में टीएनएफ [144,145] के इंजेक्शन के बाद सुधार होता है।

IL-6 और IL-6R के ट्रांसजेनिक ओवरएक्प्रेशन से B कोशिकाओं और परिपक्व प्लाज्मा B कोशिकाओं का पेरिवास्कुलर संचय होता है [146]। MSCs द्वारा निर्मित IL -1 ल्यूपस-प्रवण चूहों में अतिप्रवाहित है और TLS के गठन में योगदान कर सकता है [47]। आईएल -4 या आईएल -7 एलटी की प्रेरित अभिव्यक्ति के साथ टी कोशिकाओं की उत्तेजना; IL-7 CD4 plus T कोशिकाओं के लिए सबसे शक्तिशाली था [131]। आईएल -17 जीन परिवार रोगजनकों के खिलाफ रक्षा में महत्वपूर्ण है और इसे विभिन्न पुरानी सूजन परिदृश्यों में फंसाया गया है। टीएनएफआरएसएफ के सदस्यों की तरह, एनएफ-κबी और आईएल के माध्यम से आईएल -17 रिसेप्टर सिग्नल -17 टी कोशिकाएं आईएल -6, टीजीएफ और आईएल -23 से प्रेरित होती हैं, लेकिन इसके द्वारा बाधित होती हैं आईएल-27. इसलिए, IL-17 लिपोपॉलेसेकेराइड-प्रेरित के लिए एक आवश्यक मध्यस्थ है [147]। IL-7R को LTi कोशिकाओं द्वारा व्यक्त किया जाता है और CXCR5 के साथ-साथ IL-7 SLOs [126] में उनके गठन को बढ़ावा देता है।

बीएएफएफ टी-सेल संचालित साइटोकिन्स जैसे आईएल -17, आईएल -4, और आईएफएन की गुणवत्ता और मात्रा को प्रभावित करके ऊतक की चोट को बढ़ावा दे सकता है। में BAFF का बढ़ा हुआ स्तरगुर्देग्लोमेरुली के अंदर टी कोशिकाओं पर आक्रमण करके, या TH17 कोशिकाओं के गठन को प्रेरित करके ग्लोमेरुलर क्षति का संकेत दे सकता है। यह स्पष्ट नहीं है कि टी कोशिकाओं की स्थिति एक समानांतर या कोडपेंडेंट प्रक्रिया है जो ग्लोमेरुलोनेफ्राइटिस और ट्यूबलोइन्टरस्टीशियल नेफ्रैटिस को बढ़ावा देती है। यह दिखाया गया है कि टी-सेल सह-उत्तेजना को अवरुद्ध करना [148] या आईएफएन और आईएल को निष्क्रिय करना -4 [149,150], में सुधार या देरी की ओर जाता हैगुर्देविकृति विज्ञान। तुलनात्मक रूप से, टी-सेल घुसपैठ और एकत्रीकरण पाया गया हैगुर्दाएसएलई रोगियों की बायोप्सी [151]। एसएलई में ट्यूबलोइन्टरस्टीशियल क्षेत्रों में प्रतिरक्षा-कोशिका घुसपैठ एलएन [41] के साथ जुड़ा हुआ है, यह सुझाव देता है कि गुर्दे के भीतर टी कोशिकाओं की स्थिति रोग में महत्वपूर्ण है।

3.3. तृतीयक लिम्फोइड संरचनाओं में वेसल्स

टीएलएस संरचना, वास्कुलचर, सेलुलर संरचना और केमोकाइन प्रोफाइल के मामले में लिम्फ नोड्स के समान है। प्रतिरक्षा कोशिकाओं में एफडीसी और परिपक्व डीसी सहित टी और बी-सेल ज़ोन और एंटीजन-प्रेजेंटिंग सेल शामिल हैं। टीएलएस में वाहिकाएं मुख्य रूप से लसीका और रक्त वाहिकाओं में विभाजित होती हैं (चित्र 3)।

गुर्देलसीका वाहिकाओं (LVs) को इंटरस्टिटियम का हिस्सा माना जाता है क्योंकि उनके पास एक तहखाने की झिल्ली नहीं होती है, और वे नेत्रहीन होते हैं और उनमें पेरिसाइट्स की कमी होती है [152]। लसीका केशिकाएं PROX-1, LYVE-1, CCL21, podoplanin, VEGFR-2, और VEGFR-3 [153] को व्यक्त करती हैं। TLS की लसीका वाहिकाएँ लसीका मार्करों जैसे LYVE-1, PROX-1, पोडोप्लैनिन (चूहों और मनुष्यों दोनों में), और D2–40 (मनुष्यों में) [154] को व्यक्त करती हैं, जैसा कि विभिन्न अध्ययनों द्वारा रिपोर्ट किया गया है। जीर्ण कागुर्दाअस्वीकृति [155,156], कार्डिएक एलोग्राफ़्ट्स [157], ट्रांसजेनिक माउस मॉडल [158] और उम्र से संबंधित प्राथमिक Sjogren's-like रोग [159] का एक माउस मॉडल। फिर भी, अभी भी बहुत कुछ स्पष्ट किया जाना बाकी है।

यह ज्ञात नहीं है कि क्या टीएलएस वाहिकाएं लिम्फ नोड्स के समान कार्य करती हैं। ऐसा लगता है कि वे द्रव जल निकासी में योगदान करते हैं, लेकिन इसका पूरी तरह से पता नहीं चला है। यह भी ज्ञात नहीं है कि क्या एलवी टीएलएस के भीतर एंटीजन और कोशिकाओं को ले जाते हैं और कोशिकाओं को टीएलएस से दूर ले जाते हैं, जैसे लिम्फ नोड्स में अभिवाही और अपवाही वाहिकाओं। टीएलएस एलवी में अक्सर कोशिकाएं होती हैं [159,160], यह सुझाव देता है कि सीसीएल21 की अभिव्यक्ति के माध्यम से ट्रांसपोर्टर के रूप में उनकी भूमिका है, जो सीसीआर7-कोशिकाओं को व्यक्त करने के साथ इंटरैक्ट करता है। हालांकि, कुछ टीएलएस में एलवी कोशिकाओं को जमा करते हैं, यह सुझाव देते हैं कि वे सेलुलर जल निकासी की सुविधा नहीं देते हैं और खराब अपवाही कार्य करते हैं।

लिम्फ नोड निवासी कोशिकाएं स्फिंगोसिन को व्यक्त करती हैं-1 फॉस्फेट (S1P) और लिम्फोसाइटों पर S1P1 रिसेप्टर के साथ इसकी बातचीत लिम्फ नोड्स से उनके निष्कासन के लिए महत्वपूर्ण है। FTY720 (फिंगोलीमॉड) एक S1P1 एगोनिस्ट है जो लिम्फ नोड्स [161] में इसके आंतरिककरण और लिम्फोसाइटों के संचय का कारण बनता है, इस प्रकार एक इम्यूनोसप्रेसेन्ट के रूप में कार्य करता है। जब अग्नाशयी टीएलएस वाले एनओडी चूहों का एफटीवाई720 के साथ इलाज किया जाता है, तो वे आइलेट विनाश और मधुमेह विकसित नहीं करते हैं [162]। FTY720 केवल उस समय रोग की प्रगति को रोकता है जब चूहे TLS [163] प्रदर्शित करते हैं। उनके अग्नाशयी टीएलएस FTY720 उपचार के बाद उच्च इंसुलिटिस स्कोर से जुड़े थे, यह दर्शाता है कि कोशिकाएं उनके भीतर फंस गई हैं। एफटीवाई720 उपचार [162,164] को रोकने के कुछ दिनों के भीतर ही आइलेट का विनाश और मधुमेह हो गया। इस प्रकार, ऐसा लगता है कि S1P ग्रेडिएंट TLS LVs में लिम्फोसाइट तस्करी को प्रभावित करता है। फिंगोलिमोड टीएलएस को रोगियों और चूहों में ल्यूपस के साथ घुलने के लिए मजबूर कर सकता है।

एलवी घुलनशील या सेल से जुड़े एंटीजन को लिम्फ नोड्स में ले जाते हैं। Plasmalemma vesicle- संबंधित प्रोटीन (PLVAP) लिम्फ नोड्स में लसीका साइनस में रक्त वाहिकाओं लसीका एंडोथेलियल कोशिकाओं द्वारा व्यक्त किया जाता है। पीएलवीएपी-पॉजिटिव लिम्फैटिक एंडोथेलियल कोशिकाएं लिम्फोसाइट्स और उच्च-आणविक-भार एंटीजन को लिम्फ नोड्स में प्रवेश करने में योगदान देती हैं [165]। चूंकि टीएलएस में एक नाली प्रणाली होती है [166], यह सवाल करना वाजिब है कि क्या टीएलएस और लिम्फ नोड्स में एलवी समान रूप से कार्य करते हैं। एसएलओ की तुलना में एंटीजन परिवहन कम महत्वपूर्ण हो सकता है क्योंकि एंटीजन टीएलएस का एक वास्तविक घटक है। हालांकि, चूंकि एंटीजन-प्रेजेंटिंग सेल आमतौर पर टीएलएस में मौजूद होते हैं, यह बहस का विषय है।

जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, लिम्फ नोड्स में एलवी स्वयं-प्रतिजन [167-169] या तो सीधे प्रमुख हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स (एमएचसी) अणुओं की अभिव्यक्ति या 'शास्त्रीय' एंटीजन-प्रेजेंटिंग कोशिकाओं पर एंटीजन के माध्यम से प्रस्तुत करते हैं। एलवी द्वारा स्व-प्रतिजन की प्रस्तुति [167] लिम्फ नोड्स या टीएलएस में सहिष्णुता या टी-सेल सक्रियण को शामिल करने की सुविधा प्रदान कर सकती है। टीएलएस एलवी की एंटीजन पेश करने और इनमें से किसी भी परिणाम को प्रेरित करने की क्षमता की जांच करने वाले अध्ययन आयोजित नहीं किए गए हैं।

HEV एक विशिष्ट संरचना के साथ विशेष परिधीय-नोड एड्रेसिन (PNAd) -पॉजिटिव रक्त वाहिकाएं हैं। टीएलएस में रक्त-जनित लिम्फोसाइटों के परिवहन में एचईवी की भूमिका दिखाई देती है। यह घटना एक प्रकार की विशेष घुसपैठ है जो मुख्य रूप से एल-सेलेक्टिन (संभवतः पीएनएडी की अभिव्यक्ति के कारण) की कम अभिव्यक्ति वाली मेमोरी टी कोशिकाओं में प्रवेश कर सकती है।गुर्दा[139]. LT या LT LN में चूहों की कमी के एक प्रायोगिक अध्ययन में पाया गया कि PNAd-व्यक्त करने वाले HEV का विकास अवरुद्ध है, जिससे लिम्फोइड घुसपैठ के आकार और सेल्युलरिटी में कमी आई है [139]। इस प्रकार, संगठित लिम्फोइड एकत्रीकरण और एचईवी गठन के लिए एलटी आर सिग्नलिंग की आवश्यकता हो सकती है।

4. निष्कर्ष और खुले प्रश्न

हालांकि एसएलओ में उत्पन्न प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं रोगजनकों के खिलाफ सुरक्षा उत्पन्न कर सकती हैं, टीएलएस में ऑटो-प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाएं विनाशकारी हो सकती हैं। टीएलएस में जर्मिनल केंद्रों में एसएलओ में जर्मिनल केंद्रों के समान लक्षण होते हैं और प्रतिरक्षा सेल क्लोनल विस्तार और दैहिक अतिपरिवर्तन [41] के लिए एक आधार प्रदान करते हैं। यद्यपि टीएलएस के निर्माण में प्रतिरक्षा परिसरों की उपस्थिति को महत्वपूर्ण माना गया है, हाल के साक्ष्य बताते हैं कि साइटोकिन्स के प्रभाव में ट्यूबलर उपकला कोशिकाएं टी कोशिकाओं को आकर्षित करने में सक्षम साइटोकिन्स का उत्पादन कर सकती हैं [7]।

टीएलएस में मौजूद बी कोशिकाओं को दैहिक अतिपरिवर्तन [41] से गुजरना दिखाया गया है और इसलिए स्वप्रतिपिंडों का स्थानीय उत्पादन और स्वस्थानी आईसी का संभावित गठन निश्चित है। Th17 कोशिकाएँ उपस्थित होती हैंगुर्देल्यूपस वाले लोगों और चूहों की सूजन प्रतिक्रिया में इन कोशिकाओं के प्रत्यक्ष योगदान का संकेत देते हैं औरगुर्दाक्षति [101,170-172]। तथ्य यह है कि टीसीआर प्रदर्शनों की सूचीगुर्दाचूहों और ल्यूपस वाले लोगों में घुसपैठ करने वाली कोशिकाओं को प्रतिबंधित किया गया है [93] इंगित करता है कि गुर्दे-विशिष्ट प्रतिजन, अभी भी बड़े पैमाने पर, पहचाने जा रहे हैं। केंद्रीय तंत्रिका तंत्र और नवजात फेफड़ों [173-175] में सूजन के प्रसार में टीएलएस गठन में Th17 कोशिकाएं महत्वपूर्ण हैं। एलएन में सूजन की स्थापना और रखरखाव में कोशिकाओं के लिए एक समान भूमिका का अनुमान लगाया जा सकता है।

में Treg कोशिकाओं की उपस्थितिगुर्दाटीएलएस और उनके संभावित कार्य अज्ञात हैं। यह संभव है कि उन्हें अज्ञात तंत्र के माध्यम से बाहर रखा गया हो या यदि वे मौजूद हों तो वे अपने अपेक्षित कार्य से वंचित हो जाते हैं। यह ज्ञात है कि एक भड़काऊ वातावरण की उपस्थिति में Treg कोशिकाएं अपना नियामक कार्य खो देती हैं [78]।

हालांकि यह दावा किया गया है कि अंतरालीय सूजन की तीव्रता एक अशुभ संकेत का प्रतिनिधित्व करती हैगुर्देकार्य यह अभी भी अज्ञात है कि टीएलएस कैसे योगदान देता हैगुर्दाक्षति। टी कोशिकाएं नष्ट हो सकती हैंगुर्दाइसके जैसी निवासी कोशिकाओं को पॉडोसाइट्स [21] के लिए प्रत्यक्ष साइटोटोक्सिसिटी के माध्यम से या साइटोकिन्स की क्रिया के माध्यम से गुर्दे की कोशिकाओं के कार्य से समझौता करके दिखाया गया है जैसा कि IL-23 [7] और BAFF [123] के लिए दिखाया गया था।

के विकास में टीएलएस के योगदान का क्षेत्र पूरी तरह से अज्ञात हैगुर्दाफाइब्रोसिस जो अपरिवर्तनीय है और कार्य के अंत को परिभाषित करता है। गुर्दा निवासी कोशिकाओं द्वारा उत्पादित अन्य कारकों के योगदान के साथ घुसपैठ करने वाली कोशिकाओं द्वारा उत्पादित साइटोकिन्स फाइब्रोब्लास्ट द्वारा कोलेजन उत्पादन को बढ़ावा दे सकते हैं।

एकल-कोशिका आरएनए अनुक्रमण [176] और स्थानिक ट्रांसक्रिपटॉमिक्स सहित आगामी प्रौद्योगिकियां टीएलएस और शामिल कोशिकाओं के बीच बातचीत के लक्षण वर्णन को सक्षम करेंगी।गुर्दानिवासी कोशिकाएं। वे एलएन के रोगियों के बीच उपसमुच्चय के लक्षण वर्णन की अनुमति भी दे सकते हैं, क्योंकि यह निश्चित है कि एलएन चिकित्सकीय और रोगजनक रूप से विषम है। को दवाएं पहुंचाकर गुर्दे की विकृति को उलटने का प्रयासगुर्दानिवासी कोशिकाओं (पोडोसाइट्स [22], ट्यूबलर एपिथेलियल कोशिकाओं [7]) को गुर्दे की कोशिकाओं के कार्य की अधिक प्रभावी बहाली की अनुमति देनी चाहिए, जबकि प्रणालीगत प्रशासन के परिणामस्वरूप होने वाले दुष्प्रभाव से बचा जाता है।

स्वीकृतियाँ

उत्तरी नॉर्वे क्षेत्रीय स्वास्थ्य प्राधिकरण अनुसंधान अनुदान एचएनएफ द्वारा समर्थित 1427-18।

से: 'प्रतिरक्षा की परस्पर क्रिया औरगुर्दाल्यूपस नेफ्रैटिस में तृतीयक लिम्फोइड संरचनाओं के निर्माण में निवासी कोशिकाएंसिमिन जमाली एट अल

---1568-9972/© 2021 लेखक। Elsevier BV द्वारा प्रकाशित यह CC BY लाइसेंस के तहत एक ओपन-एक्सेस लेख है।