अंतःसम्बन्धित और सूक्ष्म रूप से संतुलित: एंडोप्लाज़मिक रेटिकुलम आकृति विज्ञान, गतिशीलता, कार्य और रोग भाग 7

3.4. ईआर डायनेमिक्स का कम्प्यूटेशनल विश्लेषण

ईआर की गतिशीलता का विश्लेषण करना चुनौतीपूर्ण है क्योंकि इसकी जटिल रूपरेखा और तीव्र गतिशीलता के साथ-साथ फ्लोरोसेंस माइक्रोस्कोपी प्रयोगों की फोटोटॉक्सिसिटी भी है। नेटवर्क का गणितीय मॉडलिंग एक अलग दृष्टिकोण से इस जटिल प्रणाली में और अधिक जानकारी प्राप्त करने का अवसर है।

जटिल रूप प्रभावित करते हैं और यहां तक ​​कि बहुत रुचि भी जगाते हैं। हालांकि, क्या ये ग्राफिक्स, टेक्स्ट या अन्य रूप याद रखने में आसान हैं, यह एक ऐसा सवाल है जिसकी खोज की जानी चाहिए।

आम तौर पर, जटिल आकृतियों को याद रखने के लिए ज़्यादा मेमोरी की ज़रूरत होती है। उदाहरण के लिए, एक जटिल गणितीय सूत्र, एक जटिल पैटर्न या एक जटिल पासवर्ड को याद रखने के लिए हमें ज़्यादा समय और प्रयास खर्च करने पड़ते हैं। हालाँकि, इसका मतलब यह नहीं है कि जटिल आकृतियों को याद रखना मुश्किल होना चाहिए।

इसके विपरीत, यदि हम सक्रिय रूप से जटिल रूपों का सामना करते हैं और सही स्मृति पद्धति अपनाते हैं, तो हम उन्हें आसानी से याद कर सकते हैं। उदाहरण के लिए, जब हम किसी जटिल सूत्र को याद करना चाहते हैं, तो हम "चरण-दर-चरण स्मृति" पद्धति का उपयोग कर सकते हैं, यानी पहले सूत्र को छोटी इकाइयों में विघटित करें, प्रत्येक इकाई को याद करें, और अंत में इन इकाइयों को एक साथ जोड़ दें।

इसके अलावा, हम जटिल आकृतियों को याद रखने में मदद के लिए विभिन्न स्मृति तकनीकों का उपयोग कर सकते हैं। उदाहरण के लिए, आकृति को उन चीज़ों से जोड़ने के लिए संघ बनाना जिनसे हम पहले से परिचित हैं, स्मृति को मजबूत करता है। या, हम आकृतियों को चित्रों में बदलने के लिए छवि स्मृति सहायक का उपयोग कर सकते हैं, जिससे उन्हें याद रखना आसान हो जाता है।

संक्षेप में, जटिल आकृतियों का मतलब यह नहीं है कि उन्हें याद रखना मुश्किल है। जब तक हम उनका सही तरीके से सामना करते हैं और सकारात्मक दृष्टिकोण बनाए रखते हैं, हम उन्हें आसानी से याद रख सकते हैं। इस तरह के प्रयासों से, हम न केवल जटिल रूपों को बेहतर ढंग से याद रख सकते हैं, बल्कि अपनी याददाश्त में भी सुधार कर सकते हैं और खुद के बेहतर संस्करण बन सकते हैं। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टांचे डेज़र्टिकोला याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टांचे डेज़र्टिकोला एक पारंपरिक चीनी औषधीय सामग्री है जिसके कई अनोखे प्रभाव हैं, जिनमें से एक याददाश्त में सुधार करना है। सिस्टांचे डेज़र्टिकोला की प्रभावकारिता इसमें मौजूद कई सक्रिय तत्वों से आती है, जिसमें टैनिक एसिड, पॉलीसेकेराइड, फ्लेवोनोइड ग्लाइकोसाइड आदि शामिल हैं। ये तत्व विभिन्न मार्गों के माध्यम से मस्तिष्क के स्वास्थ्य को बढ़ावा दे सकते हैं।

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ईआर नलिकाओं को अर्ध-लचीले पॉलिमर के रूप में माना जा सकता है, जिसमें जंक्शन क्रॉस-लिंक द्वारा दर्शाए जाते हैं। हाल ही में, कई समूहों ने अर्ध-लचीले पॉलिमर [263-266] के ऐसे क्रॉस-लिंक्ड नेटवर्क की गतिशीलता का मॉडल तैयार किया है, जिसमें आणविक मोटर्स [267-270] जैसे सक्रिय बलों से प्रभावित होने वाले भी शामिल हैं। ऐसे मॉडल सिस्टम को सरल बनाकर और केवल माइक्रोट्यूब्यूल्स के साथ बातचीत पर विचार करके ईआर नेटवर्क की गतिशीलता में अंतर्दृष्टि प्रदान कर सकते हैं।

हाल ही में अर्ध-लचीले पॉलिमर के नेटवर्क से घिरे एक कण की गति का मॉडलिंग करने वाला एक अध्ययन ईआर के सक्रिय पुनर्व्यवस्था के कार्यात्मक कारण में अंतर्दृष्टि प्रदान कर सकता है। गोंग एट अल. [270] ने पाया कि अर्ध-लचीले पॉलिमर के नेटवर्क में एम्बेडेड एक कण का प्रसार सक्रिय मोटर्स की उपस्थिति से बढ़ा था।

सक्रिय मोटरों वाले नेटवर्क में कणों का प्रसार अति-प्रसारक था, जबकि सक्रिय मोटरों के बिना, उप-प्रसारक देखा गया। इस बढ़ी हुई गति के लिए एक संभावित स्पष्टीकरण यह दिया गया कि सक्रिय मोटरों की उपस्थिति में कण और नेटवर्क के बीच टकराव की संख्या अधिक थी।

यह परिणाम ईआर के लुमेन में कणों की गतिशीलता से संबंधित हो सकता है। नेटवर्क के नलिकाओं और चादरों में उतार-चढ़ाव लिपिड बिलेयर के लुमेनल चेहरे के साथ अधिक लगातार टकराव के कारण लुमेन के भीतर कणों की तेज गतिशीलता को प्रेरित कर सकता है।

यह भी दिखाया गया है कि पौधे की ईआर आकृति विज्ञान और गतिशीलता के कुछ पहलुओं को ईआर को न्यूनतम नेटवर्क [271-273] के रूप में मानकर दोहराया जा सकता है, जहाँ बिंदुओं को नलिकाओं की न्यूनतम लंबाई का उपयोग करके जोड़ा जाता है। यह मॉडल ईआर आकृति विज्ञान और गतिशीलता के पहलुओं को सटीक रूप से फिर से बनाता है। नेटवर्क के ट्यूबलर क्षेत्रों की संरचना को सटीक रूप से फिर से बनाया गया है, जैसा कि रिंग क्लोजर की गतिशीलता है।

हालाँकि, यह दृष्टिकोण अभी तक मॉडल का उपयोग करके पाए गए नेटवर्क की तीव्र पुनर्व्यवस्था गतिशीलता को प्रयोगात्मक रूप से देखे गए लोगों से जोड़ने में असमर्थ है [273]। लुमेनल कणों की गति का भी हाल ही में अनुकरण किया गया है।

प्रतिक्रिया भागीदारों की खोज करने वाले ईआर के लुमेन के भीतर कणों की गतिशीलता का वर्णन करने वाले एक मॉडल ने निष्कर्ष निकाला कि नेटवर्क के रूपात्मक गुण अणुओं के अन्वेषण समय को निर्धारित करने में सबसे प्रभावशाली कारक हैं [274]।

इमेजिंग डेटा में भविष्य में सुधार, साथ ही ईआर नेटवर्क का प्रतिनिधित्व करने के लिए उपयोग किए जाने वाले मॉडल में, प्रयोगात्मक डेटा का विश्लेषण करने के लिए कम्प्यूटेशनल मॉडल और वर्कफ़्लो के निष्कर्षों में सुधार होगा।

हाल ही में, कई समूहों ने जीवित कोशिकाओं में ईआर के वीडियो से गतिशील चर निकालने के लिए डिज़ाइन किए गए ओपन-सोर्स सॉफ़्टवेयर जारी किए हैं [24,27]। ईआर नेटवर्क की आकृति विज्ञान और गतिशीलता को मापने के लिए इस तरह के तरीके इस अंग की हमारी समझ को आगे बढ़ाने के लिए आवश्यक हैं।

विभिन्न कोशिकीय स्थितियों के अंतर्गत गतिशीलता और आकारिकी में परिवर्तनों का विश्लेषण करना होगाईआर गतिशीलता के अंतर्निहित कारण पर प्रकाश डालें और जानें कि कैसे परिवर्तित गतिशीलता नैदानिक ​​विकृति को जन्म दे सकती है।

4. आकृति विज्ञान, गतिशीलता और रोग

यह आश्चर्य की बात नहीं है कि ईआर जैसे अंग, अपने महत्वपूर्ण और विविध कार्यों के साथ, कई बीमारियों में शामिल होंगे। ईआर के कार्यात्मक उप-डोमेन की आकृति विज्ञान और वितरण का असंयम (जैसा कि अनुभाग 2.2 में वर्णित है) इसलिए उनके कार्य को प्रभावित करने की संभावना है और इसके परिणामस्वरूप रोग की स्थिति हो सकती है, विशेष रूप से न्यूरॉन्स में [32]।

कई ईआर आकृति विज्ञान-विनियमन प्रोटीन मानव रोगों में उत्परिवर्तित होने के लिए जाने जाते हैं [227]। ईआर और माइटोकॉन्ड्रिया के बीच गलत संचार को भी कई बीमारियों में योगदानकर्ता के रूप में पहचाना गया है, या तो कैल्शियम आयन हस्तांतरण, इंसुलिन सिग्नलिंग या माइटोकॉन्ड्रियल विभाजन के विनियमन के माध्यम से।

ईआर और एंडोसोम्स/लाइसोसोम्स के बीच की अंतःक्रियाएं सामान्य सेलुलर फ़ंक्शन के लिए समान रूप से महत्वपूर्ण हैं, जब इन अंतःक्रियाओं में शामिल प्रोटीन उत्परिवर्तित होते हैं तो न्यूरॉन्स में विशेष समस्याएं देखी जाती हैं [195,227]।

इसके अतिरिक्त, रोगजनक संक्रमणों को जन्म देने वाले कई जीव अपनी प्रतिकृति या कोशिका में प्रवेश के लिए ER मशीनरी पर निर्भर करते हैं। रोगों और ER रखरखाव दोनों में शामिल सबसे अच्छे लक्षण वाले प्रोटीन को तालिका 1 में संक्षेपित किया गया है।

कई बीमारियों, खास तौर पर हृदय संबंधी बीमारियों में एक और प्रमुख कारक ईआर तनाव है। एमसीएस कई अन्य प्रकार के तनाव से प्रभावित होते हैं [85,275], और इसलिए यह बीमारी में एक महत्वपूर्ण कारक साबित होने की संभावना है। ईआर आकृति विज्ञान और ईआर तनाव के बीच परस्पर क्रिया का पूरी तरह से पता लगाने के लिए आगे काम करने की आवश्यकता है। अत्यधिक ईआर तनाव, यूपीआर सक्रियण और बीमारियों की शुरुआत के बीच संबंधों की हाल ही में समीक्षा की गई थी [276-278], लेकिन यहां संबोधित नहीं किया गया है।

ईआर आकृति विज्ञान-विनियमन प्रोटीन कई बीमारियों में शामिल हैं, जिसमें कई न्यूरोडीजेनेरेटिव विकार शामिल हैं (एक उत्कृष्ट, विस्तृत समीक्षा के लिए [227] देखें)। एटलस्टिन, प्रोटीन का एक परिवार जो ईआर नलिकाओं के नेटवर्क में संलयन की मध्यस्थता करता है [4,348], वंशानुगत स्पास्टिक पैराप्लेजिया (एचएसपी) [285] और वंशानुगत संवेदी और स्वायत्त न्यूरोपैथी (एचएसएएन) [346,347] में उत्परिवर्तित होने के लिए जाना जाता है।

आरईईपी और प्रोट्रूडिन, जो ईआर [2,281] में उच्च झिल्ली वक्रता वाले क्षेत्रों को स्थिर करने के लिए जाने जाते हैं, एचएसपी [280,286] के कुछ रूपों में भी उत्परिवर्तित होते हैं, जो यह दर्शाता है कि असामान्य ईआर आकृति विज्ञान रोग में एक भूमिका निभाता है। ईआर-लेट एंडोसोम / लाइसोसोम एमसीएस अक्सर न्यूरॉन्स में देखे जाते हैं [70] और यह देखते हुए महत्वपूर्ण हैं कि वे आमतौर पर रोग पैदा करने वाले उत्परिवर्तनों से प्रभावित होते हैं (तालिका 1; [227])। प्रोट्रूडिन उत्परिवर्तन अक्षतंतुओं में ईआर वितरण को प्रभावित कर सकते हैं, इसकी वजह किनेसिन-1 के साथ इसकी अंतर्क्रिया और गतिशील ईआर ट्यूब्यूल-लेट एंडोसोम एमसीएस [205] उत्पन्न करने में इसकी भूमिका है।
यह कार्य कुशल न्यूराइट विस्तार के लिए महत्वपूर्ण है [129,195,204,227]। KIF5A में उत्परिवर्तन संभवतः इस मार्ग को प्रभावित कर सकते हैं। ER-एंडोसोमल इंटरैक्शन का विघटन एंडोसोमल सॉर्टिंग को भी प्रभावित करता है और लाइसोसोमल दोषों (अनुभाग 2.2.6 और 3.1.2) की ओर ले जाता है, और यह अक्सर HSP और ALS (तालिका 1) जैसी बीमारियों से जुड़ा होता है, जहाँ यह स्पैस्टिन, स्ट्रम्पेलिन, REEP1 [177] और VAPB में उत्परिवर्तन के कारण हो सकता है, जैसा कि इस विशेष अंक में कहीं और वर्णित है [291]।

ईआर आकृति विज्ञान और गतिशीलता को विनियमित करने वाले प्रोटीन में उत्परिवर्तन भी एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (एएलएस), अल्जाइमर रोग, वारबर्ग माइक्रोसिंड्रोम और स्पिनोसेरेबेलर अटैक्सिया टाइप 2 से जुड़े पाए गए हैं।

रेटिकुलन 3 और 4 क्रमशः अल्जाइमर रोग [336] और एएलएस [299] में उत्परिवर्तित होते हैं। रेटिकुलन ईआर झिल्ली वक्रता को नियंत्रित करते हैं [2] और एएलएस में उनका उत्परिवर्तन ईआर के भीतर चैपरोन प्रोटीन के वितरण को बदलता है [299] और इसलिए ईआर फ़ंक्शन को नकारात्मक रूप से प्रभावित करने की संभावना है। हाल ही में, मुखर्जी एट अल ने पाया कि साइटोप्लाज्म में प्रोटीन एकत्रीकरण, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों की एक सामान्य पहचान, ईआर आकृति विज्ञान और गतिशीलता दोनों को प्रभावित करता है [359]।

रेटिकुलन 4 को साइटोप्लाज्मिक एग्रीगेट्स से जुड़ते हुए पाया गया, जो असामान्य ईआर संरचना का कारण हो सकता है। प्रोटीन एग्रीगेट्स वाली कोशिकाओं में कम तीन-तरफ़ा जंक्शन, धीमी ल्यूमेनल गतिशीलता और बिगड़ा हुआ ट्यूब्यूल फ़्यूज़न दक्षता देखी गई।

इसलिए, न केवल आकृति-विनियमन प्रोटीन रोग की शुरुआत में भूमिका निभाते हैं, बल्कि रोग के बढ़ने पर वे कोशिकीय प्रक्रियाओं को भी प्रभावित कर सकते हैं।

वारबर्ग माइक्रो सिंड्रोम, एक दुर्लभ विकार जिसके परिणामस्वरूप न्यूरोडेवलपमेंटल दोष होते हैं, रब18 में उत्परिवर्तन के कारण हो सकता है [29]। रब18 कई ईआर-संबंधित प्रक्रियाओं में शामिल है, जिसमें एनआरजेड कॉम्प्लेक्स और एसएनएआरई प्रोटीन [343,360] (लेकिन सभी स्थितियों में नहीं [8]) और सामान्य ईआर आकृति विज्ञान [8] का रखरखाव शामिल है। जैसा कि अनुभाग 3.1.1 में वर्णित है, रब18 को हाल ही में किनेक्टिन के साथ अपनी बातचीत के माध्यम से एंटरोग्रेड ईआर ट्यूब्यूल परिवहन को बढ़ावा देने के लिए भी दिखाया गया है -1 [198] और इस परिणाम के साथ असहमति में, नेटवर्क के गतिशील ट्यूबलर क्षेत्र रब18 से रहित कोशिकाओं में अनुपस्थित थे [8]।

आकृति विज्ञान-विनियमन प्रोटीन, ईआर गतिशीलता और बीमारी के बीच एक समान संबंध स्पिनोसेरेबेलर अटैक्सिया टाइप 2 (एससीए2) में एटैक्सिन-2 के साथ देखा जाता है। एटैक्सिन-2 में उत्परिवर्तन एससीए2 [350] का कारण बनते हैं। एटैक्सिन-2 की कमी से ईआर नेटवर्क में शीट्स का अनुपात बढ़ गया और साथ ही ट्यूबलर और लुमेनल गतिशीलता दोनों में बाधा उत्पन्न हुई [28]। नलिकाओं का एकतरफा, लंबी दूरी का स्थानांतरण कम हो गया और एफआरएपी प्रयोगों से पता चला कि एटैक्सिन-2 की अनुपस्थिति में लुमेनल घटकों का परिवहन बहुत धीमा था [28]।

आरबी18 और एटैक्सिन-2 में उत्परिवर्तन, प्रोटीन जो ईआर नलिकाओं को विस्तारित करने में भूमिका निभाने के लिए जाने जाते हैं, दोनों ही नलिका आकारिकी के साथ-साथ गतिशीलता में दोष पैदा करते हैं। झिल्ली को आकार देने वाले प्रोटीन और ईआर-लेट एंडोसोम/लाइसोसोम एमसीएस में शामिल प्रोटीन के साथ-साथ, बीमारियों का एक और संभावित कारण ईआर और माइटोकॉन्ड्रिया के बीच गलत संचार है। ईआर-माइटोकॉन्ड्रिया एमसीएस सीए2+ आयन स्थानांतरण के महत्वपूर्ण स्थल हैं [275]। बिगड़ा हुआ कैल्शियम होमियोस्टेसिस पहली बार 1994 में खाचटुरियन द्वारा न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों के संभावित कारण के रूप में प्रस्तावित किया गया था [361]।

तब से, ER-माइटोकॉन्ड्रिया MCS को विनियमित करने वाले कई प्रोटीन में उत्परिवर्तन मानव रोगों में शामिल हैं। छह प्रोटीन में उत्परिवर्तन पाए गए हैं जो पार्किंसंस रोग में ER-माइटोकॉन्ड्रियल MCS बनाने में शामिल हैं या इसमें शामिल हैं: मिरो1 [318], पार्किन [321], डीजे-1 [323], -सिन्यूक्लिन [325], पिंक1 [327], और LRRK2 [329]। ये सभी उत्परिवर्तन अंगों के बीच कैल्शियम आयन हस्तांतरण को बदलने, ER-माइटोकॉन्ड्रियल MCS को बाधित करने या दोनों (तालिका 1 देखें) के लिए पाए गए थे। यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि मिरो1 माइटोकॉन्ड्रिया में काइनेसिन-1 को भी भर्ती करता है, और KIF5A उत्परिवर्तन को माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता को प्रभावित करने के लिए दिखाया गया है [362]। अल्जाइमर रोग में, प्रीसेनिलिन में उत्परिवर्तन कैल्शियम आयन होमियोस्टेसिस को भी बाधित करते हैं [335]।

हालाँकि, इस मामले में, यह रयानोडाइन रिसेप्टर्स (RyR) और इनोसिटोल 1,4,5-ट्राइफॉस्फेट रिसेप्टर्स (IP3R) का संचालन है जो MCSs [333,334,363] के बजाय अव्यवस्थित है। चारकोट मैरी टूथ (CMT) रोग को ER-माइटोकॉन्ड्रिया MCS-फॉर्मिंग प्रोटीन [303,306] में उत्परिवर्तन से भी जोड़ा गया है, हालाँकि CMT और कैल्शियम डायनेमिक्स के बीच कोई लिंक नहीं पाया गया है।

ईआर और माइटोकॉन्ड्रिया के बीच झिल्ली संपर्क स्थलों के असंयम को अन्य गैर-न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में भी शामिल किया गया है। बिगड़ा हुआ इंसुलिन सिग्नलिंग, मधुमेह की एक पहचान, माइटोफ्यूसिन 2 [308,309] और वीडीएसी-1/जीआरपी75/आईपी3आर-1 सीए2+ ट्रांसफर कॉम्प्लेक्स [310] में उत्परिवर्तन वाली कोशिकाओं में देखा जाता है, जो दोनों ईआर और माइटोकॉन्ड्रिया को एमसीएस पर बांधते हैं।

इसके अतिरिक्त, ER-माइटोकॉन्ड्रिया इंटरफेस पर कई प्रोटीन विभिन्न कैंसर में शामिल हैं (समीक्षा [345] में की गई है)। डायनामिन-संबंधित प्रोटीन 1 में उत्परिवर्तन के कारण ER-ER-माइटोकॉन्ड्रियल MCS में असामान्य माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन भी एन्सेफैलोपैथी [340] की ओर ले जाता है। इसके अतिरिक्त, ER-माइटोकॉन्ड्रियल MCS को सिग्मा-1 रिसेप्टर [300] में उत्परिवर्तन के माध्यम से ALS से जोड़ा गया है, जो MCS में Ca2+ होमियोस्टेसिस में शामिल है। ये MCS उत्परिवर्ती कोशिकाओं में बाधित थे [302]। ALS उत्परिवर्तन को ER-माइटोकॉन्ड्रियल MCS में परिवर्तित Ca2+ गतिशीलता से भी जोड़ा गया है। वीएपीबी का एएलएस उत्परिवर्ती रूप बाहरी माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली प्रोटीन पीटीपीआईपी51 के साथ एक परिवर्तित एमसीएस की ओर जाता है, जो इन एमसीएस में सीए2+अपटेक को बाधित करता है [296]।

कई अन्य एएलएस उत्परिवर्तन ईआर-माइटोकॉन्ड्रियल संपर्कों को प्रभावित करते हैं, जैसे कि वीएपीबी में (इस अंक में चेन एट अल. और बोर्गेस एट अल. द्वारा समीक्षा देखें [275,291])। इंट्रासेल्युलर कैल्शियम होमियोस्टेसिस में ईआर और प्लाज़्मा मेम्ब्रेन के बीच एमसीएस भी शामिल है। ईआर कैल्शियम भंडार के समाप्त होने पर, बाह्यकोशिकीय सीए2+ को प्लाज्मा झिल्ली के पार एसओसीई के माध्यम से एमसीएस में ईआर में स्थानांतरित किया जाता है।

ईआर-निवासी प्रोटीन STIM1 और प्लाज्मा झिल्ली-निवासी प्रोटीन Orai1 एक जटिल संरचना बनाते हैं, जो SOCE को सुविधाजनक बनाता है (अनुभाग 2.2.4 देखें)। इनमें से किसी एक या दोनों प्रोटीन में उत्परिवर्तन ट्यूबलर एग्रीगेट मायोपैथी (TAM) और कैल्शियम होमियोस्टेसिस के डिसरेगुलेशन के माध्यम से संबंधित स्थिति स्टॉर्मोर्केन सिंड्रोम का कारण बनता है [311–315]। चूंकि STIM1 EB प्रोटीन से जुड़कर TAC उत्पन्न करता है, इसलिए यह निर्धारित करना दिलचस्प होगा कि इन उत्परिवर्तनों का TAC-आधारित ER नलिका विस्तार पर क्या प्रभाव पड़ता है। रोगजनक संक्रमण भी ER-संबंधित प्रोटीन से जुड़े होते हैं।

रोगजनक अपनी प्रतिकृति को आगे बढ़ाने के लिए मेजबान कोशिका में ER को हाईजैक करते हैं (समीक्षा [364,365] में की गई है)। इनमें से कई रोगजनकों के लिए, ऐसे प्रोटीन की खोज की गई है जो ER-निवासी प्रोटीन से जुड़कर MCS बनाते हैं। ये साइटें रोगजनक प्रतिकृति के लिए महत्वपूर्ण हैं।

ज्ञात ईआर-इंटरैक्टिंग रोगजनकों में लीजियोनेला न्यूमोफिला [352], ब्रोम मोजेक वायरस (बीएमवी) [356], नॉन-एनवेलप्ड पॉलीओमावायरस एसवी40 [206], एंटरोवायरस 71 [357], ज़ीका वायरस जैसे फ्लेविवायरस [358] और क्लैमाइडिया ट्रैकोमैटिस शामिल हैं। रेटिकुलन को लीजियोनेला न्यूमोफिला द्वारा सीईजी9 [352], बीएमवी द्वारा वायरल प्रोटीन 1ए [356] और एंटरोवायरस प्रोटीन 2सी [357] के माध्यम से लक्षित किया जाता है।

इन तीनों मामलों में रेटिकुलन के बंधन द्वारा रोगजनक प्रतिकृति को बढ़ावा दिया जाता है [351,356,357]। लीजियोनेला न्यूमोफिला भी प्रतिकृति को बढ़ावा देने के लिए एटलस्टिन [352] के साथ बातचीत करता है [351], जैसा कि फ्लेविवायरस परिवार के सदस्य करते हैं: डेंगू वायरस, जीका वायरस और वेस्ट नाइल वायरस [358]। क्लैमाइडिया ट्रैकोमैटिस प्रोटीन ईआर के साथ झिल्ली संपर्क साइट बनाने के लिए वीएपीए, वीएपीबी [353] और सीईआरटी [354] से जुड़ते हैं।

सीईआरटी या वीएपी प्रोटीन की कमी से बैक्टीरिया की प्रतिकृति कम हो गई [354], एक बार फिर यह दर्शाता है कि ईआर-रोगज़नक़ एमसीएस रोगजनक प्रतिकृति के लिए महत्वपूर्ण हैं। दिलचस्प बात यह है कि ईआर झिल्ली-आकार देने वाले प्रोटीन भी वायरल प्रतिकृति को दबाने के लिए पाए गए हैं। रेटिकुलन 3 हेपेटाइटिस सी वायरस के गैर-संरचनात्मक प्रोटीन 4बी (एनएस4बी) से बंधता हुआ पाया गया [366]। एनएस4बी का स्व-ऑलिगोमेराइजेशन वायरल प्रतिकृति को सुगम बनाता है [367]।

हालांकि, जब रेटिकुलन 3 बंधा होता है, तो NS4B का स्व-ऑलिगोमेराइजेशन रोका जाता है, और इसलिए वायरल प्रतिकृति को दबा दिया जाता है [366]। एसवी40 ईआरएडी मशीनरी का उपयोग करके ईआर झिल्ली के माध्यम से प्रवेश करके साइटोप्लाज्म में प्रवेश करता है [368], सबसे अधिक संभावना एक विस्तारित पेरिन्यूक्लियर ईआरक्यूसी (धारा 2.2.1) में होती है, और यह बी14, एक ईआर-स्थानीयकृत डीएनए-जे डोमेन-युक्त झिल्ली प्रोटीन [206] से बंधन के माध्यम से किनेसिन-1 फ़ंक्शन को शामिल करने का सुझाव दिया गया है।

संक्षेप में, एकल प्रोटीन में उत्परिवर्तन ईआर आकृति विज्ञान, गतिशीलता और एमसीएस पर विनाशकारी प्रभाव डाल सकते हैं, जिससे नैदानिक ​​विकृति हो सकती है। कई मामलों में, आकृति विज्ञान, गतिशीलता और एमसीएस एक दूसरे से बहुत करीब से जुड़े होते हैं, इन तीन विशेषताओं में से किसी एक को प्रभावित करने वाले उत्परिवर्तन अक्सर दूसरों के लिए नॉक-ऑन प्रभाव पैदा करते हैं। रोग पैदा करने वाले उत्परिवर्तनों पर हाल के शोध में ईआर आकृति विज्ञान और गतिशीलता को संबंधित विषयों के रूप में माना जाने लगा है, न कि उन्हें स्वतंत्र रूप से देखने के विपरीत।

इस क्षेत्र में भविष्य में किए जाने वाले कार्य से आकृति विज्ञान और गतिशीलता के बीच के संबंध के बारे में जानकारी मिलने की संभावना है, साथ ही यह भी पता चलेगा कि किस प्रकार ईआर गतिशीलता उन रोगों में शामिल होती है, जो आकृति विज्ञान को बदलने के लिए जाने जाते हैं।

5. चर्चा

ईआर आकृति विज्ञान को विनियमित करने के लिए जिम्मेदार कई प्रोटीन की पहचान की गई है और आकृति विज्ञान और कार्य के बीच संबंध अब स्पष्ट हो रहे हैं। हम अभी ईआर गतिशीलता को मापना शुरू कर रहे हैं और यह समझना चाहते हैं कि गतिशीलता का अंग द्वारा निष्पादित प्रक्रियाओं पर क्या प्रभाव हो सकता है।

आकृति विज्ञान-विनियमन प्रोटीन में उत्परिवर्तन कई मानव रोगों (तालिका 1) का कारण पाया गया है और कई मामलों में, ईआर की संरचना असामान्य थी, जो दर्शाता है कि ईआर की आकृति विज्ञान, गतिशीलता और कार्य आंतरिक रूप से जुड़े हुए हैं। ईआर गतिशीलता भी ईआर और इसके कई एमसीएस के संगठन की स्थापना और रखरखाव में स्पष्ट रूप से महत्वपूर्ण है। फिर से, शामिल प्रोटीन आमतौर पर बीमारी में उत्परिवर्तित होते हैं। भविष्य के लिए एक महत्वपूर्ण चुनौती इन गतिशीलता द्वारा निभाई गई भूमिकाओं को परिभाषित करना और विभिन्न प्रकार की गतिशीलता के योगदान को अलग करना है।

इसके लिए तेज़ फ़्रेम दर इमेजिंग की आवश्यकता होगी जिसका आमतौर पर उपयोग किया जाता है, क्योंकि अत्यधिक गतिशील ईआर नलिकाएं और संभावित रूप से परस्पर क्रिया करने वाले अंग 5 µm/s तक की गति से चलते हैं, और हर 1.5-5 सेकंड में एक फ़्रेम पर इमेजिंग करते समय विश्वसनीय रूप से पता नहीं लगाया जा सकता है, जैसा कि आमतौर पर उपयोग किया जाता है (उदाहरण के लिए, [22,38,75,176,219])। यह भी ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि ईआर गतिशीलता का अध्ययन करने के लिए जाने वाली सेल लाइन, कॉस-7 सेल, में अन्य सेल लाइनों की तुलना में बहुत कम गतिशील ईआर है [20]।

स्थिर और जीवित कोशिकाओं की सुपर-रिज़ॉल्यूशन माइक्रोस्कोपी के आगमन से ईआर संरचना और गतिशीलता की नई समझ का खजाना मिलता रहेगा। हम उम्मीद करते हैं कि ईआर गतिशीलता का विश्लेषण और मात्रा निर्धारित करने के लिए कई तरीकों के हाल ही में प्रकाशन के साथ, अनियमित ईआर गतिशीलता और बीमारी के बीच और अधिक संबंधों की खोज की जाएगी। उम्मीद है कि इन खोजों से ईआर आंदोलन के कार्यात्मक आधार की और अधिक समझ विकसित होगी। ईआर गतिशीलता अनुसंधान का भविष्य उज्ज्वल दिखता है!
लेखक योगदान: एचटीपी और वीए ने पांडुलिपि लिखी है। सभी लेखकों ने पांडुलिपि के प्रकाशित संस्करण को पढ़ा है और उससे सहमत हैं।

वित्तपोषण: एचटीपी को इंजीनियरिंग और भौतिकी अनुसंधान परिषद पीएच.डी. डीटीपी छात्रवृत्ति, अनुदान संख्या ईपी/एन509565/1 द्वारा वित्त पोषित किया गया था।

संस्थागत समीक्षा बोर्ड का कथन: लागू नहीं।

सूचित सहमति कथन: लागू नहीं।

डेटा उपलब्धता विवरण: लागू नहीं.

आभार: इस समीक्षा में एक अत्यंत जटिल विषय को शामिल किया गया है, और हम अपने उन सहकर्मियों से क्षमा चाहते हैं जिनके कार्य को हम इसमें शामिल नहीं कर पाए।
हितों का टकराव: लेखक किसी भी तरह के हितों के टकराव की घोषणा नहीं करते हैं। पांडुलिपि के लेखन या परिणामों को प्रकाशित करने के निर्णय में फंड देने वालों की कोई भूमिका नहीं थी।

संदर्भ

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