आयनीकरण विकिरण-प्रेरित मस्तिष्क कोशिका की उम्र बढ़ना और संभावित अंतर्निहित आणविक तंत्र भाग 3

ऑटोफैगी जिस तरह से प्रोटीन उत्पादन को बनाए रखती है, उसमें एकत्रित प्रोटीन के मिसफोल्डिंग और गिरावट को बढ़ावा देना शामिल है। माइटोकॉन्ड्रियल गुणवत्ता नियंत्रण में ऑटोफैगी के माध्यम से क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया को हटाना शामिल है।

शरीर के स्वास्थ्य को बनाए रखने में ऑटोफैगी के महत्व को अकादमिक हलकों द्वारा व्यापक रूप से मान्यता दी गई है। स्वास्थ्य को बनाए रखने में अपनी भूमिका के अलावा, यह याददाश्त को बनाए रखने में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।

ऑटोफैगी तंत्र कोशिकाओं में चयापचय उत्पादों को हटाने के लिए एक महत्वपूर्ण प्रक्रिया है। यह कोशिकाओं के मृत भागों को तोड़कर और उपयोगी नए पोषक तत्वों को जारी करके शरीर को स्वस्थ रखता है। अध्ययनों से पता चला है कि ऑटोफैगी न्यूरोनल अस्तित्व को भी बढ़ावा देता है और विषाक्त एकत्रीकरण के परिणामस्वरूप प्रोटीन पट्टिकाओं को समाप्त करता है। ये पट्टिकाएँ इस तरह कार्य करती हैं मानो वे न्यूरॉन्स के बीच संचार चैनलों को अवरुद्ध करती हैं, जिससे स्मृति हानि जैसी समस्याएं होती हैं।

जैसे-जैसे हमारी उम्र बढ़ती है, ऑटोफैगी मशीनरी का कार्य भी कम होता जाता है। यह गिरावट न केवल शरीर की प्रतिरक्षा और चयापचय को प्रभावित करती है, बल्कि न्यूरोनल फ़ंक्शन और स्वास्थ्य को भी नकारात्मक रूप से प्रभावित करती है। ये समस्याएं संज्ञानात्मक गिरावट और बुजुर्गों में न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों की घटना को जन्म देंगी। इसलिए, यदि ऑटोफैगी को बढ़ाया जा सकता है, तो यह मानव अंगों और मस्तिष्क की उम्र बढ़ने में देरी कर सकता है, कोशिका स्वास्थ्य को बढ़ावा दे सकता है, और स्मृति और संज्ञानात्मक क्षमताओं को बढ़ा सकता है।

ऑटोफैगी फ़ंक्शन को बेहतर बनाने के लिए, हम कुछ सरल जीवनशैली में बदलाव कर सकते हैं, जैसे कि खाने की आदतों में बदलाव, व्यायाम बढ़ाना और पर्याप्त नींद बनाए रखना। इसके अलावा, कुछ दवाएं भी ऑटोफैगी तंत्र की गतिविधि को बढ़ावा देने के लिए सिद्ध हुई हैं, जैसे कि ऑटोफैगी को बढ़ावा देने और मस्तिष्क के कार्य को बढ़ाने के लिए विटामिन डी की बड़ी खुराक का उपयोग करना।

संक्षेप में, ऑटोफैगी तंत्र शारीरिक स्वास्थ्य और स्मृति के रखरखाव में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। ऑटोफैगी को बढ़ाने वाले तरीके लोगों को शरीर की उम्र बढ़ने में देरी करने और न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों के जोखिम को कम करने में मदद कर सकते हैं। लाभकारी जीवनशैली और औषधीय उपचारों के माध्यम से ऑटोफैगी तंत्र की गतिविधि को बढ़ावा देकर, हम शारीरिक स्वास्थ्य और स्मृति को बेहतर बनाए रख सकते हैं और बेहतर जीवन जी सकते हैं। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टांचे डेजर्टिकोला स्मृति में काफी सुधार कर सकता है, क्योंकि सिस्टांचे डेजर्टिकोला न्यूरोट्रांसमीटर के संतुलन को भी नियंत्रित कर सकता है, जैसे कि एसिटाइलकोलाइन और विकास कारकों के स्तर को बढ़ाना। ये पदार्थ स्मृति और सीखने के लिए बहुत महत्वपूर्ण हैं। इसके अलावा, सिस्टांचे डेजर्टिकोला रक्त प्रवाह में भी सुधार कर सकता है और ऑक्सीजन वितरण को बढ़ावा दे सकता है, जो यह सुनिश्चित कर सकता है कि मस्तिष्क को पर्याप्त पोषक तत्व और ऊर्जा मिले, जिससे मस्तिष्क की जीवन शक्ति और धीरज में सुधार हो।

याददाश्त बढ़ाने के लिए सप्लीमेंट्स के बारे में जानें

ऑटोफैगी कार्गो रिसेप्टर्स यूबिक्विटिन-संशोधित माइटोकॉन्ड्रिया को पहचानते हैं, ऑटोफैगोसोम और लाइसोसोम-मध्यस्थता वाले टूटने के भीतर उनके पृथक्करण की सुविधा प्रदान करते हैं। माइटोकॉन्ड्रियल क्षति से संबंधित आणविक पैटर्न भी भड़काऊ साइटोकिन्स के उत्पादन को ट्रिगर करने के कारणों में से एक है।

जीर्णता को विनियमित करने के लिए ऑटोफैगी की विधि परमाणु पटल के विघटन और गिरावट को बढ़ावा देना है। जीर्णता के दौरान लाइसोसोम से निकलने वाले मुक्त अमीनो एसिड एनाबोलिक गतिविधियों का समर्थन करते हैं, जिसमें एसएएसपी (चित्र 2) बनाने वाले भड़काऊ साइटोकाइन्स का उत्पादन शामिल है।

3.1. ऑक्सीडेटिव तनाव

अंतर्जात ROS उत्पादन नियमित कोशिका चयापचय का एक उपोत्पाद है, लेकिन बहिर्जात ROS उत्पादन विकिरण और रासायनिक यौगिकों के कारण भी हो सकता है [107]। विकिरण के बाद ROS का उत्पादन कई स्रोतों से किया जा सकता है [108]। शास्त्रीय रेडियोबायोलॉजी से पता चलता है कि अधिकांश अन्य ऑक्सीडेटिव तनावों की तुलना में, पानी के रेडियोलिसिस द्वारा उत्पादित ROS की मात्रा कम होती है और रखरखाव का समय कम होता है। आयनकारी विकिरण के संपर्क में आने से डीएनए की 2 एनएम रेंज में ROS उत्पन्न होगा और जटिल DSBs बनेंगे, जिससे उच्च साइटोटॉक्सिसिटी शुरू हो जाएगी।

माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली-बद्ध निकोटिनामाइड एडेनिनडिन्यूक्लियोटाइड फॉस्फेट ऑक्सीडेस (एनओएक्स) या अन्य ऑक्सीडेस का डीडीआर मार्ग के साथ अप्रत्यक्ष संबंध हो सकता है।

ये ऑक्सीडेस ऑक्सीडेटिव तनाव के कारण सेलुलर आरओएस का मुख्य स्रोत हैं। [109-111]। विकिरण इन स्रोतों से माइटोकॉन्ड्रिया को नुकसान पहुँचाकर और NOX या अन्य ऑक्सीडेस को उत्तेजित करके ROS उत्पादन का कारण भी बन सकता है [110,111], जिससे ATP रिलीज़, आयन चैनल सक्रियण [112] और प्यूरीनर्जिक सिग्नलिंग [113] होता है। विकिरण के बाद देखे गए क्षति-संबंधी आणविक पैटर्न (DAMP) का एक उदाहरण उच्च-गतिशीलता समूह बॉक्स 1 (HMGB1) प्रोटीन की अभिव्यक्ति है, एक क्रोमेटिन-बाइंडिंग परमाणु प्रोटीन जो टोल-लाइक रिसेप्टर 4 (TLR4) सिग्नलिंग के माध्यम से आगे ROS उत्पादन को बढ़ावा देने के लिए कार्य करता है [114]।

उच्च ROS गतिविधि सीधे लिपिड, न्यूक्लिक एसिड और प्रोटीन जैसे मैक्रोमोलेक्यूल्स को नष्ट कर सकती है। डीएनए क्षति, आमतौर पर स्ट्रैंड ब्रेक और क्रॉस-लिंक के रूप में, जीनोमिक उत्परिवर्तन की ओर ले जाती है। इसके अलावा, ROS प्रभावित कोशिकाओं में उच्च ऑक्सीडेटिव तनाव का कारण बनता है। कोशिकाओं में, ऑक्सीडेटिव क्षति ROS सांद्रता और ROS और एंटीऑक्सीडेंट के सापेक्ष स्तरों के बीच संतुलन पर निर्भर करती है।

जब ऑक्सीडेंट-एंटीऑक्सीडेंट संतुलन खो जाता है, तो ऑक्सीडेटिव तनाव होता है, जो कई इंट्रासेल्युलर मैक्रोमोलेक्यूल्स को बदल देता है और नष्ट कर देता है, जैसा कि पहले बताया गया है [115]। उम्र बढ़ने के फ्री-रेडिकल सिद्धांत को 1956 में हरमन ने सामने रखा था, और उन्होंने बाद में प्रदर्शित किया कि माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन ऑक्सीडेटिव तनाव का प्राथमिक अंतर्जात स्रोत है [116]। उम्र बढ़ने के साथ ROS के स्तर में वृद्धि होती है और सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेस, कैटेलेज और ग्लूटाथियोन पेरोक्सीडेज सहित एंटीऑक्सीडेंट एंजाइमों की गतिविधि और अभिव्यक्ति में कमी आती है [117,118]।

इसके अतिरिक्त, विकिरण-प्रेरित क्षति कई विशेषताओं को दर्शाती है जो अक्सर सेलुलर टूट-फूट की विशेषता होती है, जैसे कि दैहिक उत्परिवर्तन, जो उम्र बढ़ने से संबंधित बीमारियों के विकास को ट्रिगर कर सकते हैं [119]। ROS और प्रतिक्रियाशील नाइट्रोजन प्रजातियाँ (RNS) मैक्रोमोलेक्यूल्स पर हमला करती हैं और ऑक्सीडेटिव तनाव का कारण बनती हैं, और इस प्रक्रिया को कई बीमारियों में शामिल किया गया है। यह भी पाया गया है कि ROS और RNS के निम्न स्तर भी मस्तिष्क की उम्र बढ़ने का कारण बन सकते हैं [120]। विकिरण के प्रति कोशिकाओं की अंतर्निहित संवेदनशीलता परिणामी ROS उत्पादन पर निर्भर मानी जाती है।

उम्र बढ़ने वाली कोशिकाओं का विकिरण, जिसमें पहले से ही बड़ी मात्रा में सक्रिय ऑक्सीजन मौजूद है, निस्संदेह एंटीऑक्सीडेंट सिस्टम को प्रभावित करेगा जो ऑक्सीजन मेटाबोलाइट्स की अतिरिक्त मात्रा को हटाने के लिए जिम्मेदार है [121]। मानव रक्त में आईआर की चिकित्सीय और राहत वाली खुराक के खिलाफ एंटीऑक्सीडेंट सुरक्षा उम्र के साथ कम हो जाती है [122]। ये अध्ययन सेनेसेंट कोशिकाओं की विकिरण संवेदनशीलता को निर्धारित करने में ऑक्सीडेटिव तनाव विनियमन प्रणालियों की भूमिका को दर्शाते हैं।

3.2. माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन

माइटोकॉन्ड्रिया न्यूरोनल डेंड्राइट्स और न्यूरॉन्स के अक्षतंतुओं में मौजूद होते हैं, और वे इलेक्ट्रोकेमिकल न्यूरोट्रांसमिशन और सेल रखरखाव और मरम्मत के लिए आवश्यक एडेनोसिन ट्राइफॉस्फेट (एटीपी) का उत्पादन करते हैं [123]।

कोशिकाओं और जीवों की उम्र बढ़ने के साथ, इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला (ETC) की दक्षता कम होने लगती है, जिससे इलेक्ट्रॉन रिसाव बढ़ता है और ATP उत्पादन कम होता है [124]। अधिकांश मस्तिष्क कोशिकाओं में शिथिल माइटोकॉन्ड्रिया का क्रमिक संचय दिखाई देता है, जैसा कि विभिन्न आयु समूहों के चूहों में न्यूरॉन्स और एस्ट्रोसाइट्स के तुलनात्मक अध्ययनों में देखा गया है [125,126]। बढ़ती उम्र के साथ, माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता से ROS उत्पादन में वृद्धि होती है, जिसके परिणामस्वरूप माइटोकॉन्ड्रियल गिरावट और समग्र कोशिका क्षति होती है [127]।

सक्रिय ऑक्सीजन की मुख्य भूमिका प्रतिपूरक स्थिर-अवस्था प्रतिक्रिया को सक्रिय करना है। यदि ROS का स्तर एक निश्चित सीमा से अधिक बढ़ जाता है, तो ROS होमियोस्टेसिस में असंतुलन होता है, जो अंततः उम्र से संबंधित क्षति को बढ़ाता है [128]। माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन भी ROS-स्वतंत्र मार्गों के माध्यम से उम्र बढ़ने का कारण बन सकता है। माइटोकॉन्ड्रियल दोष तनाव प्रतिक्रियाओं के लिए माइटोकॉन्ड्रिया की संवेदनशीलता को बढ़ाकर एपोप्टोसिस संकेतों को प्रभावित कर सकते हैं [129] और ROS-मध्यस्थता और/या पारगम्यता-संबंधित इन्फ्लेमसोम सक्रियण को बढ़ावा देकर भड़काऊ प्रतिक्रिया को ट्रिगर कर सकते हैं [124]।

इसके अलावा, डिसफंक्शनल माइटोकॉन्ड्रिया बाहरी माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली-एंडोप्लाज़मिक रेटिकुलम इंटरफ़ेस पर नकारात्मक प्रभावों के माध्यम से सेल सिग्नलिंग और इंटर-ऑर्गन क्रॉसस्टॉक पर सीधा प्रभाव डाल सकता है [130]।

जानवरों के मस्तिष्क के ऊतकों से अलग किए गए माइटोकॉन्ड्रिया में कई आयु-संबंधी परिवर्तन दिखाई देते हैं, जिसमें माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए ऑक्सीडेटिव क्षति [131], माइटोकॉन्ड्रियल वृद्धि या विखंडन [132], विध्रुवीकरण झिल्ली वाले माइटोकॉन्ड्रिया की संख्या में वृद्धि [133], और बिगड़ा हुआ ईटीसी फ़ंक्शन [134] शामिल हैं। वृद्ध व्यक्तियों में माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए (एमटीडीएनए) के उत्परिवर्तन और विलोपन भी उम्र बढ़ने का कारण बन सकते हैं [135]।

माइटोकॉन्ड्रिया में ऑक्सीडेटिव माइक्रोएनवायरनमेंट के कारण, mtDNA में सुरक्षात्मक हिस्टोन की कमी होती है। mtDNA मरम्मत तंत्र की दक्षता भी परमाणु DNA मरम्मत तंत्र की तुलना में कम है। इसलिए, mtDNA को उम्र बढ़ने से संबंधित दैहिक उत्परिवर्तन का मुख्य लक्ष्य माना जाता है [136]।

मस्तिष्क के विकास के दौरान, असामान्य माइटोकॉन्ड्रियल टूटने से माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और अत्यधिक आरओएस उत्पादन हो सकता है, जिसके परिणामस्वरूप अंततः मस्तिष्क कोशिका की उम्र बढ़ने, संज्ञानात्मक हानि और असामान्य व्यवहार होता है [137]। आईआर एक्सपोजर माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन को प्रेरित कर सकता है, जो अप्रत्यक्ष रूप से उम्र बढ़ने को ट्रिगर करता है। पांच गीगा - विकिरण के संपर्क में आने के बाद होने वाले परिवर्तनों का समय निम्नानुसार है।

सबसे पहले, सेलुलर आरओएस का स्तर पहले कुछ मिनटों के दौरान काफी बढ़ जाता है, लेकिन 30 मिनट के भीतर कम हो जाता है। इसके बाद, विकिरण के 12 घंटे बाद माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन का पता चलता है, जैसा कि निकोटिनामाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड (एनएडीएच) डिहाइड्रोजनेज की गतिविधि में कमी से प्रदर्शित होता है, जो ईटीसी से आरओएस रिलीज का प्राथमिक नियामक है [138]। लिमोली एट अल। ने विकिरण जोखिम के बाद अस्थिर जीएम 10115 कोशिकाओं में माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली क्षमता की जांच की।

 उन्होंने पाया कि निष्क्रिय माइटोकॉन्ड्रिया की संख्या में वृद्धि हुई थी, और माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली क्षमता में कमी आई थी [139]। IR पानी के अणुओं (H2O) को आयनित करता है, जिसके परिणामस्वरूप मुख्य रूप से •OH का उत्पादन होता है, जो सबसे अधिक नुकसान पहुँचाने वाली क्षमता वाला ROS है [140]। •OH जैविक अणुओं, जैसे प्रोटीन और लिपिड को ऑक्सीकृत कर सकता है [121,141]।

आंतरिक माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली में फॉस्फोलिपिड्स होते हैं, जैसे कि फॉस्फेटिडिलकोलाइन, फॉस्फेटिडिलएथेनॉलमाइन और कार्डियोलिपिन, जो अनुकूलन के लिए आवश्यक हैं और माइटोकॉन्ड्रियल आदि के विभिन्न एंजाइमों के कार्यों में सहायता करते हैं [142,143]।

झिल्ली के लिपिड प्रोफाइल में कोई भी बदलाव, जैसे कि लिपिड सामग्री और पेरोक्सीडेशन में कमी, ETC एंजाइमों से इलेक्ट्रॉन रिसाव के माध्यम से O2− के उत्पादन को बढ़ा सकता है या बढ़ा सकता है। इसलिए, विकिरण के कारण उत्पादित •OH फॉस्फोलिपिड पेरोक्सीडेशन के माध्यम से माइटोकॉन्ड्रियल ऑक्सीकरण को प्रेरित करता है, जिससे O2− उत्पादन को बढ़ावा मिलता है।

3.3. टेलोमेयर एट्रिशन

टेलोमेरेस विशेष परमाणु प्रोटीन कॉम्प्लेक्स होते हैं जो यूकेरियोटिक कोशिकाओं में रैखिक गुणसूत्रों के सिरों की रक्षा करते हैं। टेलोमेरेस एक विशिष्ट पॉलीप्रोटीन कॉम्प्लेक्स से बंधे होते हैं जिसे शेल्टरिन [144] कहा जाता है जो टेलोमेरेस में डीएनए की मरम्मत के प्रवेश को रोकता है जिसे अन्यथा स्पष्ट डीएनए ब्रेक की उपस्थिति के कारण "मरम्मत" की जाती है, जिससे इस क्षेत्र में डीएनए क्षति की मरम्मत की कम क्षमता होती है।

इसलिए, टेलोमेर क्षति अक्सर सेलुलर सेनेसेंस और/या एपोप्टोसिस को प्रेरित करती है [145,146]। शेल्टरिन घटकों के कार्य की हानि ऊतक पुनर्जनन की तेजी से कमजोरी को प्रेरित करती है और उम्र बढ़ने को तेज करती है, तब भी जब टेलोमेर सामान्य लंबाई के होते हैं [147]। आईआर ऑक्सीडेटिव क्षति और डीएनए विघटन के माध्यम से सेल प्रसार, एपोप्टोसिस और सेनेसेंस को प्रेरित कर सकता है, जो सभी टेलोमेर से जुड़े हैं।

83 चर्नोबिल क्लीनर से प्राप्त परिधीय रक्त पर किए गए एक अध्ययन से पता चला है कि स्वस्थ रक्त दाताओं की तुलना में, चर्नोबिल क्लीनर में टेलोमेरेस की सापेक्ष लंबाई काफी कम थी। इस अध्ययन ने सुझाव दिया कि कम खुराक वाले विकिरण से टेलोमेरेस छोटा हो गया, और विकिरण के 20 साल बाद भी परिवर्तन जारी रहा [148]।

माइक्रोग्लियल सेनेसेंस टेलोमेरेस के छोटे होने से भी संबंधित हो सकता है। माइक्रोग्लिया में टेलोमेरेस की लंबाई में कमी से इन कोशिकाओं की सीएनएस क्षति या संक्रमण के प्रति उचित प्रतिक्रिया करने की क्षमता कम हो सकती है, जिससे एपोप्टोसिस हो सकता है [149]।

यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि अल्जाइमर रोग वाले रोगियों के मस्तिष्क में, माइक्रोग्लिया का कुपोषण टाउ-पॉजिटिव न्यूरॉन्स के अध:पतन के साथ सबसे मजबूत संबंध दर्शाता है, अर्थात, टाउ विकृति माइक्रोग्लिअल कुपोषण से जुड़ी है।

इस प्रकार, मस्तिष्क की सूजन के बजाय, माइक्रोग्लियल समर्थन की कमी न्यूरोडीजनरेशन का आवश्यक कारण बन सकती है। माइक्रोग्लिया की उम्र टेलोमेर के छोटे होने से संबंधित हो सकती है। टेलोमेर यूकेरियोटिक गुणसूत्रों के सिरे होते हैं और उम्र के साथ छोटे होते जाते हैं, जिससे माइक्रोग्लिया में स्व-नवीनीकरण क्षमताओं के साथ "प्रतिकृति" की भावना पैदा होती है [150].

अनरिन एट अल द्वारा उन्नत सिर और गर्दन के कैंसर वाले 20 बुजुर्ग रोगियों के एक अध्ययन से पता चला कि विकिरण चिकित्सा के परिणामस्वरूप सभी रोगियों में टेलोमेर की लंबाई में गंभीर कमी आई [151]।

झांग एट अल. ने न्यूरॉन्स और माइटोटिक तंत्रिका कोशिकाओं (एस्ट्रोसाइट्स और न्यूरोब्लास्टोमा कोशिकाओं) के टेलोमेरिक रिपीटबाइंडिंग फैक्टर 2 (TRF2)-मध्यस्थ अवरोध के माध्यम से टेलोमेर डिसफंक्शन के प्रभावों की जांच की। उन्होंने प्रदर्शित किया कि टेलोमेर डिसफंक्शन डीडीआर को ट्रिगर करता है और पी53 और पी21 और सेनेसेंस की सक्रियता को प्रेरित करता है [152]। आईआर के लिए सेलुलर प्रतिक्रियाओं में सेल साइकिल चेकपॉइंट गिरफ्तारी और प्रोग्राम्ड सेल डेथ शामिल हैं। चूंकि विकिरण के परिणामस्वरूप डीएनए में डबल-स्ट्रैंड ब्रेक होता है जिससे टेलोमेर की लंबाई में कमी आती है, इसलिए विकिरण प्रतिक्रिया अनुचित रूप से प्रेरित सेलुलर सेनेसेंस के परिणामस्वरूप प्रतीत होती है [153]।

आईआर के कारण त्वरित उम्र बढ़ने के पीछे का तंत्र वही है जो आरओएस-मध्यस्थ उम्र बढ़ने के पीछे है। टेलोमेरेस को होने वाली विकिरण क्षति भी इन क्षेत्रों में देखी गई ऑक्सीडेटिव क्षति के समान है और टेलोमेरेस को और छोटा कर देती है तथा कोशिकाओं की उम्र बढ़ने में तेजी लाती है। आईआर की एक बड़ी खुराक से कोशिका की भारी मृत्यु हो सकती है, जिसके परिणामस्वरूप कोशिका विभाजन में कमी आती है। त्वरित प्रसार से टेलोमेरेस छोटा हो जाता है, जिससे पूरे जीव में उम्र बढ़ने की प्रक्रिया तेज हो जाती है, जैसा कि आईआर के संपर्क में आने वाले व्यक्तियों में देखा गया है [154]। इसलिए, टेलोमेरेस छोटा होना विकिरण-प्रेरित उम्र बढ़ने के पीछे के तंत्रों में से एक माना जा सकता है [155]।

3.4. डीएनए क्षति

आईआर प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष दोनों मार्गों से डीएनए क्षति को प्रेरित करता है। प्रत्यक्ष मार्ग विकिरण ऊर्जा के माध्यम से डीएनए आयनीकरण को संदर्भित करता है, और अप्रत्यक्ष मार्ग पानी के अणुओं के रेडियोलिसिस के बाद बड़ी संख्या में आरओएस की पीढ़ी को संदर्भित करता है। उत्तरार्द्ध मार्ग विभिन्न तंत्रों के माध्यम से डीएनए क्षति को प्रेरित कर सकता है, जिसमें बेस डैमेज और रिलीज, डीपोलीमराइजेशन, क्रॉस-लिंकिंग और चेन-ब्रेकिंग शामिल हैं [156]।

इस तरह की डीएनए क्षति, विशेष रूप से डीएसबी, जटिल और अत्यधिक विनियमित डीडीआर और मरम्मत मार्गों को सक्रिय करती है। डीएनए आयनीकरण सीधे आनुवंशिक मैक्रोमोलेक्यूल्स को नुकसान पहुंचाता है, जबकि साइटोसोल आयनीकरण •OH जैसे सक्रिय पदार्थों की पीढ़ी की ओर जाता है। हाइड्रेटेड इलेक्ट्रॉन और हाइड्रोजन परमाणु, जो आयनीकरण घटनाओं के आसपास नैनोस्केल क्षेत्र में फैलते हैं, अनिवार्य रूप से डीएनए घटकों के साथ प्रतिक्रिया करते हैं और अप्रत्यक्ष रूप से उन्हें नुकसान पहुंचाते हैं। इस क्षति का कुछ हिस्सा आनुवंशिक आणविक श्रृंखला पर होता है, जिससे एकत्रित डीएनए क्षति या कई क्षति स्थलों की पीढ़ी होती है।

इस तरह के नुकसान की अंतर्जात प्रकृति के कारण, यह विरल रूप से वितरित क्षति की तुलना में त्रुटि-प्रवण मरम्मत से गुजरने की अधिक संभावना है, जिससे अपरिवर्तनीय कोशिका क्षति होती है [157]। आणविक स्तर पर, विकिरणित माइक्रोग्लिया डीडीआर, सेलुलर तनाव, सेल चक्र गिरफ्तारी और ऑक्सीडेटिव तनाव मार्गों से जुड़े जीनों के उत्थान को दर्शाता है [158,159]। कोशिकाओं में एक अत्यधिक संरक्षित और जटिल डीएनए क्षति पहचान और मरम्मत नेटवर्क (डीडीआर) होता है जिसका उपयोग वे विभिन्न प्रकार के डीएनए क्षति का जवाब देने के लिए करते हैं [160]। वाणिज्यिक सेल लाइनों और प्राथमिक संस्कृति का उपयोग करने वाले अध्ययनों से पता चला है कि डीएनए क्षति से स्थायी सेल चक्र गिरफ्तारी हो सकती है [161], जिसके परिणामस्वरूप एक अपरिवर्तनीय स्थिति होती है जिसमें क्षतिग्रस्त कोशिकाएं जीवित रह सकती हैं लेकिन बढ़ नहीं सकती हैं, जिसे सेलुलर सेनेसेंस [162] के रूप में जाना जाता है।

परिपक्व न्यूरॉन्स में, समजातीय पुनर्संयोजन और गैर-समजातीय टर्मिनल जंक्शन डीएसबी को उचित रूप से मरम्मत करने के लिए पर्याप्त नहीं हैं, संभवतः इसलिए क्योंकि ये कोशिकाएँ विभाजित नहीं होती हैं। इसलिए, यह आम तौर पर माना जाता है कि न्यूरॉन्स समय के साथ अपूरित डीएनए क्षति को बढ़ाते हैं, जो न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में योगदान दे सकता है [163]। विकिरण जोखिम के बाद तीव्र चरणों में, विकिरण शीर्ष53-मध्यस्थता वाले तेज़ प्राथमिक एपोप्टोसिस और विलंबित द्वितीयक एपोप्टोसिस (माइटोटिक उत्परिवर्तन से जुड़े) की ओर जाता है, जिससे गंभीर रूप से क्षतिग्रस्त कोशिकाएँ नष्ट हो जाती हैं।

मस्तिष्क में कोशिकाएँ अक्सर एपोप्टोसिस के बजाय स्थायी कोशिका चक्र गिरफ्तारी के माध्यम से p53 सक्रियण का जवाब देती हैं [164]। उम्र बढ़ने के साथ, डीएनए क्षति जमा होती है, जिससे सेलुलर फ़ंक्शन की हानि और कोशिकाओं और ऊतकों का अध:पतन होता है। हालाँकि, दोषपूर्ण मरम्मत के परिणामस्वरूप उत्परिवर्तन और गुणसूत्र संबंधी विपथन हो सकते हैं। बिना मरम्मत के डीएनए क्षति अक्सर सेल डिसफंक्शन या जीर्णता का कारण बनती है, जिससे उम्र बढ़ने के दौरान कई विकृतियाँ और कोशिका मृत्यु होती है [165,166]। आईआर द्वारा डीडीआर की उत्तेजना जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा विनियमन को ट्रिगर करती है। डीडीआर का निरंतर सक्रियण भड़काऊ साइटोकिन्स के उत्पादन को बढ़ावा देता है, जिसमें आईएल-6 और आईएल-8 शामिल हैं [167], भड़काऊ प्रतिक्रियाओं की शुरुआत करते हैं जो आसपास के ऊतकों को नुकसान पहुंचा सकते हैं।

उल्लेखनीय रूप से, डीएनए क्षति न केवल नाभिक में बल्कि माइटोकॉन्ड्रिया में भी हो सकती है, और एमटीडीएनए परमाणु डीएनए की तुलना में क्षति के लिए अधिक संवेदनशील है। आरओएस एमटीडीएनए उत्परिवर्तन का प्राथमिक स्रोत है, जो उम्र और बीमारी की प्रगति के साथ जमा हो सकता है [168,169]। इसके अलावा, डीडीआर सेल जीर्णता की ओर ले जाता है, और निरंतर जीर्णता एसएएसपी को प्रेरित करती है, जिसमें भड़काऊ साइटोकिन्स जारी होते हैं।

ये मध्यस्थ पड़ोसी कोशिकाओं को प्रभावित करते हैं और विभिन्न विकृतियों को ट्रिगर करते हैं [170]। बिना मरम्मत के डीडीआर p53 मार्ग के माध्यम से सेल सेनेसेंस को प्रेरित करता है, एसएएसपी को सक्रिय करता है, प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के स्राव का कारण बनता है, और आगे चलकर सहज प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को सक्रिय करता है, जिसके परिणामस्वरूप ऊतक सेनेसेंस और उम्र से संबंधित बीमारियाँ होती हैं [171-173]। सेनेसेंट कोशिकाओं की विशेषता सबसे आम सेनेसेंस मार्कर, SA- -gal, की बढ़ी हुई गतिविधि और p21WAF1/Cip1 की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति है। जबकि p21 IR के संपर्क में सेलुलर सेनेसेंस को बढ़ावा दे सकता है, यह G1 सेल चक्र गिरफ्तारी को भी बढ़ावा दे सकता है।

हालाँकि, यह हमेशा p53 गतिविधि से संबंधित नहीं होता है। वृद्ध कोशिकाओं में p53 और p21 दोनों सक्रियण अस्थायी होते हैं क्योंकि p53 और p21 अभिव्यक्ति अंततः कम हो जाती है और p16Ink4A वृद्ध कोशिकाओं में वृद्धि को रोकता है [174]। प्रतिकृति जीर्णता के सीधे विपरीत, डीएनए क्षति के कारण तनाव-प्रेरित समयपूर्व जीर्णता (एसआईपीएस) टेलोमेयर की लंबाई या कार्य से स्वतंत्र है [175,176]।

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