गुर्दा अनुसंधान: एक ही दाता से अनुक्रमिक एचएससीटी और गुर्दा प्रत्यारोपण के बाद एलोग्राफ़्ट और रोगी जीवन रक्षा-एक बहुकेंद्र विश्लेषण

अधिक जानकारी के लिए:ali.ma@wecistanche.com

सार:

समकालिक हेमटोपोइएटिक स्टेम सेल के माध्यम से सहिष्णुता प्रेरण औरगुर्देप्रत्यारोपण ने आशाजनक परिणाम दिखाए हैं, लेकिन यह प्रीकॉन्डिशनिंग थेरेपी और ग्राफ्ट-बनाम-होस्ट रोग (जीवीएचडी) की विषाक्तता से बाधित है। इसके अतिरिक्त,गुर्देफ़ंक्शन की तुलना पारंपरिक रूप से प्रत्यारोपित रोगियों से कभी नहीं की गई है, इस प्रकार, क्या बेहतर परिणामों में दाता-विशिष्ट सहिष्णुता के परिणाम अनुत्तरित रहते हैं। हमने प्रकाशित मामलों का अनुवर्ती डेटा एकत्र कियागुर्देएक ही दाता से हेमटोपोइएटिक स्टेम सेल प्रत्यारोपण के बाद प्रत्यारोपण और रोगी और प्रत्यारोपण की तुलना की गईगुर्दा अस्तित्वसाथ ही ऑस्ट्रियाई डायलिसिस और ट्रांसप्लांट रजिस्ट्री से कैलीपर-मैचेड लिविंग-डोनर रीनल ट्रांसप्लांटेशन के साथ कार्य करता है। कुल मिलाकर, 22 सहिष्णु और 20 नियंत्रण रोगियों को शामिल किया गया (औसत अवलोकन अवधि 10 वर्ष [सीमा 11 महीने से 26 वर्ष])। सहिष्णु समूह में, नहींरेनlएलोग्राफ़्ट हानि की सूचना मिली थी, जबकि 3 नियंत्रण समूह में खो गए थे। मेडियन क्रिएटिनिन का स्तर सहिष्णु समूह में 85 μmol / l (इंटरक्वेर्टाइल रेंज [IQR] 72-99) और नियंत्रण समूह में 118 μmol / l (IQR 99-143) था। मिश्रित रैखिक मॉडल ने सहिष्णु समूह (पी <.01) में="" अनुवर्ती="" के="" दौरान="" लगभग="" 29="" प्रतिशत="" कम="" औसत="" क्रिएटिनिन="" स्तर="" दिखाया।="" हमारा="" डेटा="" स्पष्ट="" रूप="" से="" स्थिर="" दिखाता="">गुर्देकई वर्षों तक लंबे समय तक इम्युनोसुप्रेशन के बिना ग्राफ्ट फ़ंक्शन, स्थायी दाता-विशिष्ट सहिष्णुता का सुझाव देता है। इस प्रकार अनुक्रमिक प्रत्यारोपण भविष्य के अध्ययन के लिए एक वैकल्पिक दृष्टिकोण हो सकता है जो सहिष्णुता प्रेरण को लक्षित करता हैगुर्देअलोग्राफ़्ट प्राप्तकर्ता।

खोजशब्द अस्थि मज्जा/हेमटोपोइएटिक स्टेम सेल प्रत्यारोपण, नैदानिक ​​अनुसंधान/अभ्यास,गुर्दा(एलोग्राफ़्ट) फ़ंक्शन / डिसफंक्शन,गुर्दाप्रत्यारोपण/नेफ्रोलॉजी, सहिष्णुता: नैदानिक

सिस्टैंचेबेहतर हो सकता हैअधिवृक्क ग्रंथि समारोह

1 परिचय

गुर्देअंतिम चरण के पात्र रोगियों के लिए प्रत्यारोपण (आरटी) पसंद का उपचार हैगुर्देरोग (ईएसआरडी)। जबकि के लघु और मध्यवर्ती अवधि के परिणामगुर्देकम प्रारंभिक अस्वीकृति के कारण और अंततः बेहतर मानकीकृत प्रतिरक्षादमनकारी उपचार रणनीतियों के माध्यम से अलोग्राफ़्ट में सुधार किया गया है, इस बात का प्रमाण है कि इन प्रभावों ने दीर्घकालिक प्रत्यारोपण को काफी बढ़ाया है।गुर्दाउत्तरजीविता अभी भी गायब है। 1,2 इसलिए, सहिष्णुता को शामिल करना प्रत्यारोपण के क्षेत्र में अंतिम लक्ष्य माना जाता है। वर्तमान में, दाता-विशिष्ट सहिष्णुता को प्रेरित करने का एकमात्र चिकित्सकीय रूप से सफल तरीका हेमटोपोइएटिक स्टेम सेल प्रत्यारोपण (एचएससीटी) के माध्यम से पूर्ण या मिश्रित चिमरवाद स्थापित करना है।3

चूंकि पिछली शताब्दी में बिलिंगम, मेडावर और उनके सहयोगियों द्वारा चयनात्मक दाता-विशिष्ट सहिष्णुता की ओर ले जाने वाली चिमरवाद की अवधारणा विकसित की गई है, इसलिए पूर्व शर्त और यहां शामिल प्रासंगिक मार्गों की समझ के मामले में पर्याप्त प्रगति हुई है। हालांकि, इसके बावजूद murine अध्ययनों में आशाजनक परिणाम, इसके व्यापक उपयोग को साइटोटोक्सिक प्री-कंडीशनिंग द्वारा बाधित किया गया है, जो वर्तमान में अस्थि मज्जा प्रत्यारोपण के लिए आवश्यक है। चिकित्सकीय रूप से, HSCT के माध्यम से सहिष्णुता का पहला प्रमाण 1991 में Sayegh et al द्वारा दिया गया था, जिसने एक 30- वर्षीय व्यक्ति का वर्णन किया था, जिसे तीव्र मायलोमोनोसाइटिक ल्यूकेमिया का निदान किया गया था और एक 14-एक्यूट गैर-लिम्फोसाइटिक के साथ एक वर्षीय लड़की ल्यूकेमिया। दोनों ने अपने एचएलए-समान भाइयों से एचएससीटी प्राप्त किया। कुछ वर्षों के बाद और उनका धीरे-धीरे बिगड़नागुर्दे समारोह, मूल स्टेम सेल दाता भी दान करने के लिए सहमत हुए aगुर्दा।स्टेरॉयड की छोटी रखरखाव खुराक को छोड़कर, आगे के पाठ्यक्रम और प्रत्यारोपण में कोई इम्यूनोसप्रेशन नहीं दिया गया थागुर्दाकार्य स्थिर रहा। इस सफलता के आधार पर एचएलए-बेमेल दाताओं सहित अधिक केस रिपोर्ट का पालन किया गया, जिन्होंने सफलतापूर्वक दान कियागुर्देHSCT.6–21 . के बाद प्रत्यारोपण

इन रोगियों में पूर्ण दाता चिमरवाद के कारण, दान किए गए अंग के लिए एक मजबूत सहनशीलता की स्थिति की उम्मीद है। फिर भी, इनमें से अधिकांश रोगियों को प्रत्यारोपण के बाद कम से कम अल्पकालिक प्रतिरक्षादमन प्राप्त हुआ। यह न केवल रोकने के लिए किया गया थागुर्देअलोग्राफ़्ट अस्वीकृति लेकिन भ्रष्टाचार-बनाम-होस्ट रोग (जीवीएचडी) को रोकने के लिए, जिसे सैद्धांतिक रूप से ठोस अंग प्रत्यारोपण द्वारा ट्रिगर किया जा सकता है। 22,23 हालांकि, भले ही एचएससीटी के माध्यम से सहिष्णुता प्रेरण की अवधारणा 2 दशक से अधिक पहले स्थापित की गई थी, लंबे समय से- हेमटोपोइएटिक स्टेम कोशिकाओं के क्रमिक प्रत्यारोपण के बाद रोगियों से अनुवर्ती डेटा औरगुर्देएक ही दाता से अललोग्राफ़्ट ज्यादातर मोनोकेंट्रिक होते हैं और छोटे रोगी संख्या या छोटे अनुवर्ती द्वारा सीमित होते हैं। इसके अलावा, सीमित रोगी संख्या के कारण, पारंपरिक रूप से प्रत्यारोपित रोगियों की तुलना संभव नहीं थी और अब तक, अनिश्चितता बनी हुई है कि क्या सहनशीलता वास्तव में सुधारती हैगुर्देएलोग्राफ़्ट उत्तरजीविता।

इस अध्ययन में, हमने एक ही दाता से क्रमिक एचएससीटी और आरटी के बाद रोगियों के दीर्घकालिक परिणामों की तुलना करके विश्लेषण करने का लक्ष्य रखा है।गुर्देपारंपरिक रूप से प्रतिरोपित जीवित दाता के मिलान सहवास के साथ एलोग्राफ़्ट फ़ंक्शन और रोगी का अस्तित्वगुर्दाऑस्ट्रियाई डायलिसिस और ट्रांसप्लांट रजिस्ट्री (OEDTR) से प्राप्तकर्ता।

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2 तरीके

2.1 व्यवस्थित साहित्य अनुसंधान

एक ही दाता से क्रमिक एचएससीटी और आरटी के बाद रोगियों के दीर्घकालिक परिणाम का विश्लेषण करने के लिए, हमने पबमेड और कोक्रेन डेटाबेस में एक व्यवस्थित साहित्य खोज की। इसके अलावा, आगे की रिपोर्ट के लिए सभी प्रासंगिक कागजात के संदर्भों की मैन्युअल रूप से समीक्षा की गई थी। संयुक्त एचएससीटी और आरटी का वर्णन करने वाले अध्ययनों को अलग-अलग नैदानिक ​​स्थितियों (मिश्रित चिमरवाद बनाम पूर्ण चिमरवाद, ईएसआरडी वाले रोगी लेकिन पहले से मौजूद घातक कॉमरेडिटी के बिना) और विभिन्न अध्ययन डिजाइनों के कारण शामिल नहीं किया गया था।

2.2 डेटा पुनर्प्राप्ति

सबसे पहले, साहित्य खोज में पहचाने गए कागजात के संबंधित लेखकों से संपर्क किया गया और उनसे अनुवर्ती डेटा मांगा गया। डेटा को पूरी तरह से गुमनाम कर दिया गया था, या रिसेप्शन के तुरंत बाद गुमनामी का प्रदर्शन किया गया था। मरीजों को विश्लेषण में शामिल किया गया था यदि अनुवर्ती अवधि मूल रूप से केस रिपोर्ट में वर्णित की तुलना में लंबी थी या रोगी या गुर्दे के भ्रष्टाचार के अस्तित्व से संबंधित अतिरिक्त जानकारी उपलब्ध थी। कुछ लेखकों ने बताया कि आगे, एक ही दाता से पिछले एचएससीटी वाले अप्रकाशित रोगियों को प्रत्यारोपित किया गया। ये मरीज भी हमारे विश्लेषण में शामिल थे। विश्लेषण अच्छे नैदानिक ​​​​अभ्यास के दिशानिर्देशों का पालन करते हुए आयोजित किया गया था और वियना के चिकित्सा विश्वविद्यालय की आचार समिति द्वारा अनुमोदित किया गया था।

2.3 अनुरोधित पैरामीटर

मूल जनसांख्यिकीय और नैदानिक ​​​​विशेषताओं को रिपोर्ट से निकाला गया था: लिंग, दाता का संबंध, प्रत्येक प्रत्यारोपण पर उम्र, एचएससीटी के लिए संकेत, ईएसआरडी का कारण, एचएलए-बेमेल, आरटी के बाद इम्यूनोसप्रेसेरिव रेजिमेन, प्रत्येक अनुवर्ती पर क्रिएटिनिन (μmol / एल), जीवीएचडी के एपिसोड, रीनल एलोग्राफ़्ट की अस्वीकृति की घटना और अंतिम अनुवर्ती की तारीख।

2.4 पारंपरिक रूप से प्रतिरोपित जीवित-दाता प्राप्तकर्ताओं का नियंत्रण समूह

दीर्घकालिक रोगी और प्रत्यारोपण की तुलना करने के लिएगुर्दापारंपरिक रूप से प्रत्यारोपित रोगियों के साथ क्रमिक रूप से जीवित रहने के लिए, गुर्दे के प्रत्यारोपण के प्राप्तकर्ताओं के डेटा को OEDTR.25 से निकाला गया था। OEDTR को ऑस्ट्रियन सोसाइटी ऑफ नेफ्रोलॉजी द्वारा 1970 में स्थापित किया गया था और इसका लगभग पूर्ण अनुवर्ती है। रजिस्ट्री में मूल मेडिकल रिकॉर्ड से निकाले गए डेटा शामिल होते हैं, जो एक मरीज की अनुवर्ती यात्रा के समय जिम्मेदार चिकित्सक द्वारा बनाए गए थे। सभी रिकॉर्ड किए गए ईएसआरडी रोगी जिन्होंने अपना पहला एकल-अंग प्राप्त कियागुर्दा1990 और 2012 के बीच एक जीवित दाता से प्रत्यारोपण, इस अध्ययन के लिए पात्र थे और 2014 (एन=724) तक इस अध्ययन के लिए पात्र थे। लंबी अवधि के वृक्क अललोग्राफ़्ट फ़ंक्शन के अधिक संतुलित विश्लेषण को प्राप्त करने के लिए, हमने उन रोगियों को बाहर कर दिया, जिन्होंने पहले 3 महीनों (चित्रा 1) के भीतर अपना वृक्क अललोग्राफ़्ट खो दिया था। चूंकि यह सामान्य रोगी आबादी उनके चिकित्सा इतिहास के कारण सहिष्णु रोगियों की आबादी से भिन्न होती है, इसलिए हमने प्रत्येक समूह के रोगियों को प्रतिरक्षाविज्ञानी और नैदानिक ​​​​प्रमुख विशेषताओं (तालिका 1) के अनुसार मिलान करने का निर्णय लिया। लंबी अवधि के प्रत्यारोपण पर उन मापदंडों के पहले वर्णित प्रभाव को दर्शाते हुए कैलिपर-मिलान मानदंड चुने गए थेगुर्दाअस्तित्व और साहित्य डेटा और ओईडीटीआर में सामान्य रोगी जानकारी की उपलब्धता।26-28 हमने ओईडीटीआर से संभावित मिलान करने वाले उम्मीदवारों के सीमित पूल के कारण सभी मानदंडों, विशेष रूप से इष्टतम एचएलए मैच के लिए 1:1 मिलान का लक्ष्य रखा है, और लापता डेटा को ध्यान में रखा गया था। ओईडीटीआर से मरीजों को बिना प्रतिस्थापन के चुना गया था, जैसे कि प्रत्येक नियंत्रण रोगी केवल एक बार हुआ। केवल अगर किसी दिए गए अनुक्रमिक रोगी के लिए रजिस्ट्री डेटा में कोई अन्य उपयुक्त मिलान भागीदार नहीं मिला, तो हमने अनुमति दी कि OEDTR के एक एकल व्यक्ति ने एक से अधिक अनुक्रमिक रोगी के लिए भागीदार के रूप में कार्य किया। इसके लिए तर्क OEDTR से एक उपसमूह का निष्कर्षण था जो चयनित उपसमूह के भीतर उचित परिवर्तनशीलता को बनाए रखते हुए यथासंभव साहित्य रोगियों के समूह के करीब है। कई प्रमुख विशेषताओं के लिए समूहों के बीच अंतर को मानकीकृत माध्य अंतर (एसएमडी) के रूप में निर्धारित किया जाता है, जो कि पूल किए गए मानक विचलन की इकाइयों में समूहों के बीच के साधनों के अंतर को व्यक्त करते हैं।

चित्र 1 मिलान प्रक्रिया के लिए डेटा पुनर्प्राप्ति और आगे रोगी चयन को दर्शाने वाला फ़्लो चार्ट

तालिका 1 अनुक्रमिक और पारंपरिक समूह के बीच तुलना की गई रोगी विशेषताएँ

2.5 सांख्यिकीय विश्लेषण

मीट्रिक चर को माध्य और मानक विचलन या माध्यिका और श्रेणी (अंतःचतुर्थक या निरपेक्ष) के रूप में व्यक्त किया जाता है। श्रेणीबद्ध चर निरपेक्ष और सापेक्ष आवृत्तियों के रूप में व्यक्त किए जाते हैं। प्रत्यारोपणगुर्दाऔर रोगी के जीवित रहने को कापलान-मायर ग्राफ का उपयोग करके दर्शाया गया है। कुल मिलाकर घटनाओं की कम संख्या के साथ-साथ कपलान मीयर वक्रों को पार करने के कारण, हमने मिलान किए गए सहिष्णु और पारंपरिक समूहों की तुलना करने के लिए यूनो सी-इंडेक्स का उपयोग किया। 29 इसे एक सशर्त संभावना के रूप में व्याख्या की जा सकती है कि सहिष्णु और पारंपरिक रोगियों की किसी भी जोड़ी के लिए , नियंत्रण रोगी के लिए एक घटना (भ्रष्टाचार हानि या मृत्यु) का जोखिम अधिक होता है। सीरम क्रिएटिनिन के स्तर के अनुदैर्ध्य माप की जांच एक रैखिक मिश्रित मॉडल का उपयोग करके की गई जिसमें समूह की स्थिति को ब्याज के मुख्य चर के रूप में दर्ज किया गया है। हमने क्रिएटिनिन के स्तर के रोगी-विशिष्ट प्रक्षेपवक्र को समायोजित करने के लिए एक यादृच्छिक अवरोधन और यादृच्छिक ढलान का उपयोग किया। अनुवर्ती समय के साथ बातचीत की शर्तें, प्राकृतिक स्प्लिन का उपयोग करते हुए समय के गैर-रेखीय प्रभाव, और विभिन्न यादृच्छिक प्रभाव संरचनाओं का मूल्यांकन मॉडल फिट में सुधार के लिए एकाइके सूचना मानदंड (एआईसी) का उपयोग करके किया गया था। मॉडल की वैधता सुनिश्चित करने के लिए अवशेषों की सामान्यता की जाँच की गई। अन्य चर जैसे आरटी पर प्राप्तकर्ता की उम्र, एचएलए-बेमेल (एचएससीटी रोगियों के लिए 0 पर सेट), दाता और प्राप्तकर्ता के बीच सेक्स मैच, और दाता की उम्र को मॉडल में शामिल किया गया था ताकि यह आकलन किया जा सके कि सहिष्णु के बीच रोगी विशेषताओं में अंतर है या नहीं। और पारंपरिक समूह को मिलान प्रक्रिया द्वारा पर्याप्त रूप से नियंत्रित किया गया था। किए गए सभी परीक्षण दो तरफा थे और एक P <.05 को="" सांख्यिकीय="" रूप="" से="" महत्वपूर्ण="" माना="" जाता="" था।="" डेटा="" प्रबंधन="" और="" विश्लेषण="" एसएएस="" सॉफ्टवेयर="" (एसएएस="" इंस्टीट्यूट="" इंक,="" कैरी,="" यूएसए)="" और="" आर="" सांख्यिकीय="" सॉफ्टवेयर="" (आर="" कोर="" टीम,="" वियना,="" ऑस्ट्रिया)="" द्वारा="" किया="" गया="">

तालिका 2 विस्तृत जनसांख्यिकीय, नैदानिक, और प्रत्यारोपण से जुड़े रोगी निष्कर्ष

2.6 अनुक्रमिक समूह में डेटा पुनर्प्राप्ति और रोगी विशेषताएँ

After examination of all search results, 18 relevant reports (published 1991-2017) were found, describing 29 patients with sequential renal and hematopoietic stem cell transplantation (Figure 1).5–21,24 Authors of 15 reports sent follow-up data for a total of 18 patients. Despite intensive efforts, data from the other reports were not available because patients were lost to follow-up soon after the transplantation or publication. Four patients (N7, N8, N19, N21), not described in the literature before was included. Patient N19 was transplanted and followed up at our clinic. The median observation period was 10 years (range 11 months to 26 years). Demographic, clinical, and transplant-associated parameters are summarized and compared to the conventional group in Table 1. A more detailed description of all tolerant patients is shown in Tables 2 and 3. Except for one patient, all indications for HSCT were of hematologic origin. Two patients received their renal transplants from unrelated but fully HLA-matched donors. Compared to the conventional group, the tolerant patients did not receive any immunosuppressive treatment during >संपूर्ण अनुवर्ती अवधि का 90 प्रतिशत।

तालिका 3 विस्तृत नैदानिक ​​रोगी और अनुवर्ती निष्कर्ष

चित्र 2 कपलान-मीयर प्रत्यारोपण गुर्दा अस्तित्व की साजिश; छायांकित क्षेत्र और धराशायी रेखाएं 95 प्रतिशत विश्वास अंतराल का प्रतिनिधित्व करती हैं। क्रमिक रूप से प्रतिरोपित रोगियों के समूह में कोई प्रतिरोपित गुर्दा नष्ट नहीं हुआ। आरटी, गुर्दा प्रत्यारोपण

2.7 ओईडीटीआर नियंत्रण समूह का मिलान

सभी 22 रोगियों को मिलान की गई तुलना में शामिल किया जा सकता है। हमने ओईडीटीआर से 707 रोगियों की पहचान की जो हमारे समावेशन मानदंडों को पूरा करते थे। सहिष्णु समूह (तालिका 1) के लिए मिलान करने वाले भागीदारों के रूप में बीस रोगियों का चयन किया गया था। इन रोगियों में ईएसआरडी के कारण संवहनी नेफ्रोपैथी (एन=1), ग्लोमेरुलोनेफ्राइटिस (एन=5) थे, और 14 रोगियों को ईएसआरडी के "अन्य" कारणों के रूप में लेबल किया गया था। चार रोगियों को टाइप 2 मधुमेह था, और उनमें से 2 को प्रत्यारोपण के बाद मधुमेह हो गया था। मिलान प्रक्रिया ने लगभग सभी एसएमडी को स्वीकार्य श्रेणियों में घटा दिया। एचएलए बेमेल में एसएमडी मिलान के बाद भी उच्च बना रहा, जो क्रमिक रूप से प्रत्यारोपित रोगियों के समूह में बेमेल की कमी के कारण है।

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2.8 रखरखाव प्रतिरक्षादमन

सहनशील समूह में प्रतिरक्षादमन की वापसी: सात रोगियों को गुर्दे के प्रत्यारोपण के बाद कोई प्रतिरक्षादमन नहीं मिला। अन्य सभी रोगियों को शुरू में आरटी (तालिका 2 देखें) के बाद कम से कम अल्पकालिक इम्यूनोसप्रेशन प्राप्त हुआ, जिसे बाद के पाठ्यक्रम में सफलतापूर्वक वापस ले लिया गया। अंतिम अनुवर्ती कार्रवाई के समय, 21 में से 20 रोगी (एक रोगी में रिकॉर्ड उपलब्ध नहीं थे) इम्यूनोसप्रेशन से मुक्त थे। रोगी एन 2 ने आरटी के बाद आईएस को सफलतापूर्वक वापस ले लिया लेकिन बाद के पाठ्यक्रम में विकिरण-प्रेरित फुफ्फुसीय फाइब्रोसिस विकसित किया और स्टेरॉयड और एज़ैथियोप्रिन सहित आईएस को फिर से शुरू करना पड़ा। 2011 में, फेफड़ों का सफल प्रत्यारोपण किया गया और टैक्रोलिमस जोड़ा गया। नियंत्रण समूह में रखरखाव आईएस को स्थानीय केंद्र मानकों के अनुसार दिया गया था, अर्थात, एक कैल्सीनुरिन अवरोधक (सीएनआई), माइकोफेनोलेट मोफेटिल (एमएमएफ), और सभी रोगियों में स्टेरॉयड जो टैक्रोलिमस (टीएसी) को 4 और 8 एनजी / एमएल के बीच लक्षित करते हैं। पहले वर्षों के बाद।

3। परिणाम

3.1 पारंपरिक प्रतिरोपित रोगियों की तुलना में क्रमिक रूप से प्रतिरोपित रोगियों में समग्र वृक्क अललोग्राफ़्ट उत्तरजीविता और भ्रष्टाचार कार्य

सहिष्णु समूह में कोई भ्रष्टाचार हानि की सूचना नहीं दी गई थी, जबकि नियंत्रण समूह में 3 (15 प्रतिशत) खो गए थे (चित्र 2 में दर्शाए गए कपलान-मीयर विश्लेषण)। 2 समूहों की तुलना करने वाला संबंधित यूनो सी-इंडेक्स 0.81 था, जो अध्ययन अवधि के भीतर सहिष्णु समूह में एक बेहतर वृक्क ग्राफ्ट अस्तित्व का सुझाव देता है। 95 प्रतिशत विश्वास अंतराल (0.{{10}.96) ने समता (0.5) को बाहर कर दिया, इस परिकल्पना के खिलाफ सबूत प्रदान करते हुए कि दोनों समूहों में वृक्क अलोग्राफ़्ट उत्तरजीविता संभावनाएं समान हैं (P <>

संपूर्ण अध्ययन अवधि में सीरम क्रिएटिनिन का स्तर चित्र 3 में दर्शाया गया है, माध्य सीरम क्रिएटिनिन का स्तर 85 μmol/l (प्रथम चतुर्थक 72, तीसरा चतुर्थक 99) और 118 μmol/l (IQR 99-143) सहनशील और पारंपरिक के लिए था। समूह, क्रमशः। डेटा की अनुदैर्ध्य प्रकृति की अनदेखी करते हुए एक अपरिष्कृत तुलना में, पारंपरिक समूह में औसत स्तर सहिष्णु समूह (मान-व्हिटनी यू परीक्षण पी <.001) की="" तुलना="" में="" काफी="" अधिक="">

चित्रा 4 अध्ययन के डिजाइन को ध्यान में रखते हुए, लॉग के मिश्रित-मॉडल विश्लेषण 2- रूपांतरित सीरम क्रिएटिनिन स्तरों से परिणाम दिखाता है। 2 समूहों के बीच समय के साथ क्रिएटिनिन के स्तर में परिवर्तन में कोई प्रासंगिक अंतर नहीं पाया गया (अनुवर्ती समय के साथ बातचीत को मॉडल में शामिल नहीं किया गया था, या तो महत्व की जाँच करके या एआईसी द्वारा)। प्रत्यारोपण के तुरंत बाद क्रिएटिनिन के स्तर में कमी के साथ, समय का प्रभाव गैर-रेखीय पाया गया (3 समुद्री मील का उपयोग करते हुए समय की तख़्ता शर्तों सहित एक मॉडल ने एआईसी में सुधार दिखाया)। मॉडल (पी=.006) में समूह की स्थिति महत्वपूर्ण थी, जो इस बात का प्रमाण प्रदान करती है कि सहिष्णु समूह में सीरम क्रिएटिनिन का स्तर पारंपरिक समूह की तुलना में औसतन 29 प्रतिशत कम है। समय की मॉडलिंग की परवाह किए बिना समूह की स्थिति के अनुमानित प्रभाव स्थिर रहे। अन्य प्रासंगिक प्रमुख विशेषताओं को शामिल करने के बाद, समूह की स्थिति महत्वपूर्ण बनी रही (पी=.045), जबकि मॉडल में किसी भी अन्य चर के महत्वपूर्ण परिणाम नहीं थे। एक बेजोड़ विश्लेषण में, उपलब्ध क्रिएटिनिन माप (एन=273) और अध्ययन समूह के साथ ओईडीटीआर के सभी रोगियों की तुलना करते हुए, ओईडीटीआर रोगियों ने समय के साथ उच्च क्रिएटिनिन मूल्यों (चित्रा एस 1) की ओर रुझान प्रदर्शित किया।

चित्र 3 समूहों के बीच आरटी के बाद सीरम क्रिएटिनिन स्तर (लॉग 2 स्केल किए गए अक्ष पर) की तुलना; बॉक्सप्लॉट में माध्य को हीरे के आकार के रूप में दर्शाया गया है

रोगियों के एक सबसेट में, आगे इम्यूनोलॉजिक एसेज़ किए गए हैं। दोनों रोगियों में हास्य प्रतिरक्षा सक्रियण का कोई संकेत नहीं था (एक दाता- और प्राप्तकर्ता-विशिष्ट एंटीबॉडी के रूप में मापा गया)। इसके अलावा, प्रोटोकॉल बायोप्सी ने आरटी के एक और 12 महीने बाद एलोग्राफ़्ट अस्वीकृति का कोई संकेत नहीं दिखाया। विशेष रूप से, प्राप्तकर्ता-व्युत्पन्न टी कोशिकाओं को आरटी से पहले मापा गया और 1 वर्ष बाद वस्तुतः अपरिवर्तित रहा (चित्र 5)।

3.2 पारंपरिक रूप से प्रतिरोपित रोगियों की तुलना में क्रमिक रूप से प्रतिरोपित रोगियों में समग्र रोगी उत्तरजीविता

22 मरीजों में से 4 की मौत हो गई। रोगी N5 RT के 13 साल बाद फॉलो-अप के लिए खो गया था और बाद के पाठ्यक्रम में उसकी मृत्यु हो गई। मृत्यु का सही समय दर्ज नहीं किया जाता है और इसलिए रोगी को अंतिम अनुवर्ती मुलाकात में सेंसर के रूप में माना जाता है। रोगी N7 को अंतिम बार उपचार चिकित्सा केंद्र में प्रत्यारोपण के 5 साल बाद देखा गया था और गुर्दे के प्रत्यारोपण के 11 साल बाद उसकी मृत्यु हो गई थी। रोगी N9 को आखिरी बार 2012 में, गुर्दा प्रत्यारोपण के 17 साल बाद देखा गया था। उस समय उसकी क्रिएटिनिन सामान्य सीमा में थी। बाद में, आउट पेशेंट क्लिनिक में कोई और दौरा दर्ज नहीं किया गया। 2015 में उसकी मृत्यु हो गई। सभी 3 रोगियों की मृत्यु अज्ञात कारणों से हुई। आरटी के 12 साल बाद 2014 में रोगी एन10 की मृत्यु हो गई। उनकी मृत्यु का अनुमानित कारण हृदय की उत्पत्ति का था। विशेष रूप से, रोगी की एक कार्यशील किडनी प्रत्यारोपण के साथ मृत्यु हो गई।

OEDTR से पारंपरिक रूप से प्रतिरोपित रोगियों के मिलान उपसमुच्चय में दो मौतें दर्ज की गईं। 2 समूहों की तुलना करने वाले संबंधित कपलान-मीयर उत्तरजीविता वक्रों के लिए ऊनो सी-इंडेक्स 0.39 था, जो अध्ययन अवधि (चित्रा 6) के भीतर पारंपरिक समूह में कम मृत्यु दर का सुझाव देता है। हालांकि, घटनाओं की कम संख्या के कारण, 95 प्रतिशत विश्वास अंतराल व्यापक था (0.08-0.71) और इसमें समता (0.5) शामिल थी, इस प्रकार इसके खिलाफ सबूत की कमी थी। परिकल्पना है कि दोनों समूहों में समग्र अस्तित्व की संभावनाएं समान हैं (पी=.54)।

3.3 रोगियों में और उल्लेखनीय घटनाएं′ बाद के पाठ्यक्रम

HSCT के बाद, रोगी N15 को पूरी तरह से मेल खाने वाले मृत दाता से वृक्क अलोग्राफ़्ट प्राप्त हुआ। आठ साल बाद, संक्रमण के कारण एलोग्राफ़्ट खो गया था और दूसरा गुर्दा प्रत्यारोपण किया गया था, जिसमें पिछले एचएससीटी दाता (मां) ने एक गुर्दा दान किया था। 10 सप्ताह बाद सभी प्रतिरक्षादमनकारी दवाओं को वापस लेना सफल रहा। चार साल बाद, रोगी ने बिना अस्वीकृति के एक बच्चे को जन्म दिया। रोगी ने एचएलए एंटीबॉडी विकसित की लेकिन उन्हें एलोग्राफ़्ट के खिलाफ लक्षित नहीं किया गया। आगे के पाठ्यक्रम में इम्यूनोसप्रेसिव थेरेपी को फिर से शुरू करने की आवश्यकता नहीं थी।

Beitinjaneh et al द्वारा वर्णित एक रोगी से ग्राफ्ट फ़ंक्शन या रोगी के जीवित रहने के संबंध में अनुवर्ती डेटा (प्रकाशित रिपोर्ट से अधिक) उपलब्ध नहीं थे। 20 फिर भी, उपचार केंद्र ने 3 और रोगियों की सूचना दी, जिनका वर्णन पहले नहीं किया गया था, जिन्हें अनुक्रमिक HSCT और RT प्राप्त हुआ था। एचएससीटी 1982 और 1986 के बीच किए गए थे (संकेत: एक्यूट मायलॉइड ल्यूकेमिया [एएमएल], अप्लास्टिक एनीमिया, क्रोनिक मायलोइड ल्यूकेमिया [सीएमएल])। वृक्क अललोग्राफ़्ट को 6 से 20 वर्ष बाद (औसत 16 वर्ष) प्रतिरोपित किया गया। तीनों रोगियों की मृत्यु हो गई (33, 14 और एचएससीटी के 26 साल बाद)। आगे रोगी डेटा (दाता की आयु, क्रिएटिनिन का कोर्स, एचएलए बेमेल, इम्यूनोसप्रेसिव रेजिमेंस) की कमी के कारण, हमने इन रोगियों को अपने विश्लेषण में शामिल नहीं किया।

चित्र 4 लॉग के लिए मिश्रित मॉडल2-3 समुद्री मील के साथ प्राकृतिक स्प्लिन का उपयोग करके सीरम क्रिएटिनिन स्तर मॉडलिंग समय को रूपांतरित किया। अनुमानों को मूल पैमाने में बदल दिया गया। मॉडल अनुमानों के आस-पास छायांकित क्षेत्र 95 प्रतिशत विश्वास अंतराल बनाते हैं। 2 समूहों के बीच समग्र अंतर महत्वपूर्ण था। 2 समूहों के बीच समय के साथ क्रिएटिनिन के स्तर में परिवर्तन में कोई प्रासंगिक अंतर नहीं पाया गया। अनुदैर्ध्य सीरम क्रिएटिनिन माप लापता होने के कारण नियंत्रण समूह के चार रोगियों को बाहर करना पड़ा। इसके बाद अधिकांश ओईडीटीआर रोगियों के लिए सीरम क्रिएटिनिन माप की कमी के कारण हमने आरटी के बाद पहले 14 वर्षों में विश्लेषण को प्रतिबंधित कर दिया। आरटी, गुर्दा प्रत्यारोपण

4। चर्चा

प्रत्यारोपण में दाता-विशिष्ट सहिष्णुता का समावेश पवित्र कब्र बना हुआ है। वर्तमान में, गुर्दे के भ्रष्टाचार के लिए दाता-विशिष्ट सहिष्णुता स्थापित करने के लिए एकमात्र नैदानिक ​​रूप से सफल अवधारणा उसी दाता से एचएससीटी के माध्यम से है। हालांकि, अस्थि मज्जा प्रत्यारोपण से पहले मुख्य रूप से साइटोटोक्सिक पूर्व शर्त द्वारा व्यापक उपयोग में बाधा उत्पन्न होती है। इस प्रकार, साहित्य में कुछ रोगियों के बारे में बताया गया है जिन्होंने केवल सहिष्णुता प्रेरण के लिए एक ही दाता से संयुक्त एचएससीटी और आरटी प्राप्त किया है। हालांकि, कई रोगियों को सूचित किया गया है जिन्होंने एक पारंपरिक संकेत (जैसे, एक हेमटोलोगिक दुर्दमता) के लिए एचएससीटी प्राप्त किया था और बाद में उसी दाता से एक गुर्दा प्राप्त किया था। हमारे अध्ययन का उद्देश्य ऐसे सहनशील रोगियों के दीर्घकालिक डेटा का योगदान करना और उन निष्कर्षों की तुलना पारंपरिक आईएस के तहत मिलान किए गए दाता प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ताओं के साथ करना है।

पिछले अध्ययनों की तुलना में, हमारा विश्लेषण इस विशिष्ट रोगी आबादी के सबसे बड़े और सबसे लंबे अनुवर्ती अवलोकन का प्रतिनिधित्व करता है और इसमें अतिरिक्त रोगी शामिल हैं जो पहले साहित्य में वर्णित नहीं हैं। हमारे प्रमुख निष्कर्षों में से एक यह है कि 250 रोगी-वर्षों की कुल अवलोकन अवधि में एक भी एलोग्राफ़्ट हानि दर्ज नहीं की गई थी। इसके अलावा, पारंपरिक रूप से जीवित दाता प्राप्तकर्ताओं के हमारे मिलान समूह की तुलना में किडनी का कार्य काफी बेहतर था। इन परिणामों के लिए कई कारण जिम्मेदार हो सकते हैं। सबसे पहले, आरटी के तुरंत बाद प्रारंभिक आईएस प्राप्त करने के अलावा, अधिकांश सहनशील रोगियों को सफलतापूर्वक इम्यूनोसप्रेशन से वापस ले लिया गया था, इस प्रकार पारंपरिक आईएस रेजिमेंस के कारण होने वाले प्रतिकूल दुष्प्रभावों और नेफ्रोटॉक्सिसिटी से काफी हद तक बचा गया था। इसके अलावा, असहिष्णु रोगियों के लिए चल रहे इम्यूनोसप्रेसिव की आवश्यकता के बिना चिकित्सा, पालन, जो पुरानी एलोग्राफ़्ट हानि के लिए मुख्य जोखिम कारक है, कोई चिंता का विषय नहीं है, और संक्रमण की संभावना कम हो सकती है। इसके अलावा, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि ओईडीटीआर का यह अत्यधिक चयनित उप-समूह रोगियों का प्रतिनिधित्व करता है तुलनात्मक रूप से आशाजनक नैदानिक ​​​​मापदंडों (कम उम्र, कम एचएलए बेमेल) के साथ और इसलिए गुर्दा प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ताओं की सामान्य आबादी का प्रतिनिधि नहीं हो सकता है। दूसरी ओर, यह भी बताया जाना चाहिए कि आगे की अनुवर्ती अवधि में अध्ययन समूह के 4 रोगियों की मृत्यु हो गई। फिर भी, हमारे विश्लेषण के भीतर डेथ सेंसरिंग लागू की गई थी, यह देखते हुए कि हमारा प्राथमिक उद्देश्य वृक्क भ्रष्टाचार के अस्तित्व पर सहिष्णुता के प्रभाव का मूल्यांकन करना और रोगियों के इस विशेष समूह में पिछले ज्यादातर गंभीर हेमटो-ऑन्कोलॉजिकल रोगों को ध्यान में रखना था।

चित्र 5 (ए) हमारे केंद्र में प्रतिरोपित 2 सहिष्णु रोगियों का नैदानिक ​​पाठ्यक्रम (पैट. एन18 और एन19)। दोनों रोगियों ने इस्किमिया-रीपरफ्यूजन चोट को कम करने के लिए केवल एक छोटे स्टेरॉयड टेंपर के साथ प्रत्यारोपण किया। आगे कोई इम्युनोसुप्रेशन प्रशासित नहीं किया गया था। (बी) दाता- और प्राप्तकर्ता-विशिष्ट एंटीबॉडी को मापकर हास्य प्रतिरक्षा सक्रियण का मूल्यांकन किया गया था। हास्य प्रतिरक्षा सक्रियण के कोई संकेत नहीं थे। (सी) दोनों रोगियों में आरटी से पहले और 1 साल बाद अलग-अलग टी कोशिकाओं में वास्तविक समय पीसीआर के माध्यम से चिमरवाद का मूल्यांकन किया गया था। प्राप्तकर्ता-व्युत्पन्न टी कोशिकाओं का अनुपात कम था और वस्तुतः समय के साथ नहीं बदला। (डी) आरटी के संरचनात्मक रूप से नियमित गुर्दे के ऊतकों को सेल- या एंटीबॉडी-मध्यस्थता अस्वीकृति के कोई संकेत नहीं दिखाए जाने के बाद प्रोटोकॉल बायोप्सी ने 1 महीने और 12 महीने का प्रदर्शन किया। रोगी N18 का डेटा पहले (श्वार्ज़ 2016) कम अनुवर्ती के साथ दिखाया गया है19

नियंत्रण समूह में सीरम क्रिएटिनिन का स्तर काफी अधिक होने और अनुवर्ती कार्रवाई में 3 रीनल ग्राफ्ट हानियों के बावजूद, समय के साथ क्रिएटिनिन के स्तर में परिवर्तन में कोई प्रासंगिक अंतर नहीं पाया गया। इसका कारण नियंत्रण समूह का चयन भी हो सकता है, जो प्रत्यारोपण के बाद बहुत अच्छे दृष्टिकोण वाले रोगियों का प्रतिनिधित्व करता है। एक बेजोड़ विश्लेषण में, सभी OEDTR रोगियों की अनुक्रमिक रोगियों के साथ तुलना करते हुए, OEDTR रोगी समय के साथ उच्च क्रिएटिनिन मूल्यों की ओर रुझान प्रदर्शित करते हैं। नियंत्रण रोगियों के क्रिएटिनिन ढलानों की व्याख्या करते समय, कोई आगे यह निष्कर्ष निकाल सकता है कि, गैस्टन एट अल के हालिया निष्कर्षों के अनुरूप, उन भ्रष्टाचार के नुकसान बाद के पाठ्यक्रम में नए-शुरुआत एलोग्राफ़्ट डिसफंक्शन के साथ जुड़े हो सकते हैं, बजाय निरंतर की धीमी प्रक्रिया के। एलोग्राफ़्ट फ़ंक्शन का बिगड़ना। 33 दुर्भाग्य से, नियंत्रण समूह से नैदानिक ​​​​डेटा सीमित थे, और वृक्क भ्रष्टाचार के नुकसान के कारण के बारे में अधिक विस्तृत जानकारी उपलब्ध नहीं थी।

अब तक, संयुक्त राज्य में 3 केंद्रों ने एक साथ एचएससीटी और आरटी के अपने संभावित परीक्षणों के परिणामों की सूचना दी, जहां काफी संख्या में रोगियों में आईएस को सफलतापूर्वक वापस ले लिया गया था। 34-37 फिर भी, जटिलताएं जैसे कि आंशिक रूप से गंभीर जीवाणु, वायरल, या फंगल संक्रमणों का वर्णन किया गया था। 35,36 इन जोखिमों के कारण, केवल सहिष्णुता प्रेरण के लिए संयुक्त प्रत्यारोपण का उपयोग काफी विवाद का विषय है, खासकर उन रोगियों में जो पारंपरिक इम्यूनोसप्रेशन पर अच्छा प्रदर्शन कर सकते हैं। दूसरी ओर हमारा डेटा एक ही दाता से हेमटोपोइएटिक स्टेम सेल प्रत्यारोपण के माध्यम से सहिष्णुता प्रेरण के बाद रोगियों में प्रत्यारोपण गुर्दा कार्यों के बारे में निरंतर दीर्घकालिक लाभ का संकेत देता है।

हमारे विश्लेषण में लगभग दो-तिहाई रोगियों ने आरटी के बाद कम से कम अल्पकालिक इम्यूनोसप्रेसिव थेरेपी प्राप्त की, जो कि एक रोगी (एन 2, फेफड़े के प्रत्यारोपण) को छोड़कर, बाद के पाठ्यक्रम में सफलतापूर्वक वापस ले लिया गया था। विशेष रूप से, कोई भी सहनशील रोगी लंबे समय तक कॉर्टिकोस्टेरॉइड उपचार नहीं ले रहा था।

संभावित जीवीएचडी प्रकरण की रोकथाम के लिए अधिकांश रोगियों को आईएस प्राप्त हुआ। 4 रोगियों (N16, N17, N20, N22) में GVHD के प्रकट होने की सूचना मिली थी। उनमें त्वचा और मस्कुलोस्केलेटल घाव, यकृत एंजाइम में वृद्धि, या हल्के प्रतिबंधात्मक फेफड़े की बीमारी शामिल थी। इस प्रकार, कम से कम अस्थायी आईएस के जोखिम पर विचार करते हुए, हमें लगता है कि जीवीएचडी मुक्त और सहनशील रोगियों में गुर्दा प्रत्यारोपण के बाद आईएस के न्यूनतमकरण का समर्थन करने के लिए पर्याप्त सबूत हैं। विशेष रूप से, आरटी के चारों ओर एक स्टेरॉयड टेपर फायदेमंद प्रतीत होता है, मुख्य रूप से इस्किमिया-रीपरफ्यूजन चोट को कम करने के लिए जो कि प्रारंभिक प्रत्यारोपण गुर्दे की शिथिलता का एक प्रसिद्ध कारण है। 38,39

हमारे अध्ययन में कुछ सीमाएँ हैं जिन्हें परिणामों की व्याख्या करते समय संबोधित करने की आवश्यकता है। सबसे पहले, एक प्रकाशन पूर्वाग्रह से इंकार नहीं किया जा सकता है। हो सकता है कि असफल मामलों को साहित्य में रिपोर्ट नहीं किया गया और इसलिए इस अध्ययन में शामिल नहीं किया गया। हालाँकि, इस काल्पनिक मुद्दे की नवीनता को देखते हुए, एचएससीटी और आरटी दोनों के लिए एक उपलब्ध दाता की दुर्लभता और जरूरत पड़ने पर बुनियादी ढांचे और अनुभव के साथ सीमित संख्या में केंद्रों को अनुक्रमिक प्रत्यारोपण करने के लिए यह संभावना नहीं है।

लेखकों या उनके उत्तराधिकारियों के साथ लगातार संचार के बावजूद, हम सभी 29 प्रकाशित रोगियों के परिणाम डेटा एकत्र करने में सक्षम नहीं थे। हमने आगे के रोगियों को शामिल करके इस सीमा को कम करने की कोशिश की जिन्हें क्रमिक रूप से प्रत्यारोपित किया गया है लेकिन साहित्य में प्रकाशित नहीं किया गया है। इसके अलावा, हमारे अध्ययन के पूर्वव्यापी डिजाइन और पहले मामलों के प्रकाशन और हमारे विश्लेषण के बीच की लंबी अवधि के कारण, संग्रहणीय डेटा की मात्रा सीमित है और विभिन्न रोगियों के बीच दृढ़ता से भिन्न है। इसलिए, हमने अपने विश्लेषण को बुनियादी मापदंडों जैसे कि रीनल ट्रांसप्लांट फंक्शन और मरीज के जीवित रहने पर केंद्रित किया। दुर्भाग्य से, इसका मतलब यह भी है कि दाता-विशिष्ट एंटीबॉडी (डीएसए) या चिमरवाद दृढ़ता के लिए परीक्षण गायब हैं। इसलिए, हमने का वर्णन करते हुए पूरक सामग्री जोड़ी

चित्रा 6 समग्र रोगी अस्तित्व की कपलान-मीयर साजिश; छायांकित क्षेत्र और धराशायी रेखाएं 95 प्रतिशत विश्वास अंतराल का प्रतिनिधित्व करती हैं। कुल मिलाकर अनुक्रमिक समूह में 4 मौतें हुईं लेकिन अंतिम अनुवर्ती यात्रा में एक को सेंसर के रूप में माना गया क्योंकि मृत्यु का सही समय अज्ञात है। आरटी, गुर्दा प्रत्यारोपण

डीएसए की कमी, अच्छा प्रत्यारोपण गुर्दा समारोह, साथ ही हमारे केंद्र से क्रमिक रूप से प्रत्यारोपित 2 रोगियों में प्राप्तकर्ता-व्युत्पन्न टी कोशिकाओं का लगभग अपरिवर्तित अनुपात।

इसके अलावा, भले ही प्रकाशन पूर्वाग्रह को नजरअंदाज कर दिया गया हो, इस अध्ययन की सांख्यिकीय शक्ति सहिष्णु रोगियों और पारंपरिक रूप से प्रत्यारोपित रोगियों के बीच अंतर का सटीक अनुमान लगाने के लिए उपलब्ध रोगियों की अपेक्षाकृत कम संख्या के कारण सीमित है।

अंत में, पहले उपलब्ध की तुलना में अधिक संख्या और लंबी अनुवर्ती के साथ हमारे डेटा से संकेत मिलता है कि एचएससीटी के बाद सहिष्णु रोगी पारंपरिक इम्यूनोसप्रेशन के तहत तुलनीय रोगियों की तुलना में अपने प्रत्यारोपण गुर्दे का बेहतर कार्य बनाए रखते हैं। इसके अलावा, समग्र वृक्क ग्राफ्ट और रोगी का अस्तित्व कम से कम तुलनीय था और विश्लेषण की सीमाओं के लिए अनुमति देता था, शायद एक मेल खाने वाले दाता कोहोर्ट से बेहतर। ये डेटा बड़ी संख्या में वृक्क प्रत्यारोपण रोगियों के परिणामों में सुधार के लिए डोनर हेमटोपोइएटिक स्टेम सेल के सह-प्रत्यारोपण का उपयोग करने के लिए वर्तमान में चल रहे प्रयासों का समर्थन करते हैं।

सिस्टांचेराहत दे सकता हैगुर्दे की बीमारी

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