लिपोक्सिडेशन और कैंसर प्रतिरक्षा

अमूर्त

लिपोक्सिडेशन लिपिड के ऑक्सीकरण के दौरान बनने वाली इलेक्ट्रोफिलिक कार्बोनिल प्रजातियों और विशिष्ट प्रोटीन के बीच एक प्रसिद्ध प्रतिक्रिया है, जो ज्यादातर मामलों में, प्रोटीन फ़ंक्शन में परिवर्तन का कारण बनती है। यह शारीरिक स्थितियों के तहत हो सकता है लेकिन, कई मामलों में, यह कैंसर सहित रोग प्रक्रियाओं से जुड़ा हुआ है। लिपोक्सिडेशन ट्यूमर कोशिकाओं पर इसके प्रभाव के साथ-साथ प्रतिरक्षा घटकों के परिवर्तन और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के परिणामी मॉड्यूलेशन के माध्यम से कैंसर के विकास पर प्रभाव डाल सकता है। प्रोटीन एडक्ट्स का निर्माण कैंसर में विभिन्न प्रोटीनों को प्रभावित करता है, जिससे प्रसार, कोशिका विभेदन और एपोप्टोसिस जैसे विभिन्न तंत्रों को ट्रिगर किया जाता है, जिससे कैंसर की प्रगति में परिवर्तन होता है। प्राप्त भिन्न-भिन्न परिणामों से पता चला कि लिपोक्सिडेशन एडक्ट्स के निर्माण में या तो एंटी-कार्सिनोजेनिक या प्रो-कार्सिनोजेनिक प्रभाव हो सकते हैं, जो प्रभावित कोशिका प्रकार और गठित विशिष्ट एडडक्ट्स पर निर्भर करता है। इसके अलावा, लिपोक्सिडेशन की लत प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को बदल सकती है, जिसके परिणामस्वरूप कैंसर की प्रगति में सकारात्मक या नकारात्मक परिवर्तन हो सकता है। इसलिए, इस समीक्षा में, हम कैंसर कोशिकाओं और प्रतिरक्षा घटकों में लिपोक्सिडेशन के प्रभावों और विभिन्न प्रकार के कैंसर के विकास में उनके परिणामों का सारांश देते हैं।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-एंटीट्यूमर के लाभ

1 परिचय

ऑक्सीडेटिव तनाव आमतौर पर प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) में वृद्धि या एंटीऑक्सीडेंट सुरक्षा में कमी से जुड़ा होता है, जो बदले में, झिल्लीदार लिपिड बाईलेयर में पॉलीअनसेचुरेटेड फैटी एसिड (पीयूएफए) के पेरोक्सीडेशन को बढ़ावा दे सकता है, जिससे अंततः गठन हो सकता है। अत्यधिक प्रतिक्रियाशील एल्डिहाइड [1]। ये इलेक्ट्रोफिलिक प्रतिक्रियाशील एल्डिहाइड उत्पत्ति स्थल से फैल सकते हैं और दूर के स्थानों पर भी प्रोटीन जैसे प्रमुख जैव अणुओं के साथ प्रतिक्रिया कर सकते हैं [2], जिससे लिपोक्सिडेशन प्रक्रिया होती है। लिपॉक्सिडेशन लिपिड और विशिष्ट प्रोटीन के ऑक्सीकरण के दौरान बनने वाली इलेक्ट्रोफिलिक कार्बोनिल लिपिड प्रजातियों के बीच एक प्रसिद्ध प्रतिक्रिया है [3]। लिपिड ऑक्सीकरण उत्पाद प्रोटीन को जमा कर सकते हैं और सहसंयोजक रूप से संशोधित कर सकते हैं, जिससे न केवल शारीरिक बल्कि प्रोटीन संरचना और कार्य में परिवर्तन या सिग्नलिंग मार्ग में परिवर्तन के माध्यम से रोग प्रक्रियाएं भी होती हैं। इसका कैंसर जैसी विभिन्न विकृतियों पर प्रभाव पड़ता है, जिसमें लिपिड ऑक्सीकरण उत्पाद या तो सीधे कैंसर कोशिकाओं के व्यवहार के मॉड्यूलेशन के माध्यम से या प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के मॉड्यूलेशन के माध्यम से कैंसर की प्रगति को प्रभावित कर सकते हैं (चित्र 1) [4]। लिपिड पेरोक्सीडेशन प्रक्रिया द्वारा उत्पन्न प्रतिक्रियाशील लिपिड कार्बोनिल प्रजातियों के जैविक प्रभाव उनकी स्थानीय एकाग्रता और उपलब्धता द्वारा नियंत्रित होते हैं, जो पेरोक्सीडेशन द्वारा लक्षित प्रारंभिक लिपिड के साथ-साथ सेलुलर डिटॉक्सीफाइंग और संयुग्मन प्रणालियों की उपस्थिति और सेल क्षमता पर निर्भर करता है। संशोधित प्रोटीन को नीचा दिखाने के लिए [5]। इसके अलावा, काफी महत्वपूर्ण यह भी है कि संशोधित प्रोटीन के प्रकार के आधार पर फिजियोलॉजिकल या पैथोफिजियोलॉजिकल सिग्नलिंग में अलग-अलग प्रभाव हो सकते हैं [6]।

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लिपोक्सिडेशन एडक्ट्स सहित ऑक्सीडेटिव-संशोधित अणुओं की भी सूजन और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के मॉड्यूलेशन में महत्वपूर्ण भूमिका होने की सूचना है। वे अनुकूली प्रतिरक्षा को प्रेरित कर सकते हैं और विभिन्न रोगों के रोगजनन में शामिल हैं [7]। वास्तव में, यह बताया गया है कि प्रोटीन के साथ इलेक्ट्रोफिलिक एल्डिहाइडिक उत्पादों की सहसंयोजक प्रतिक्रिया से इम्युनोजेनिक बायोमोलेक्यूल्स का निर्माण हो सकता है [8], और ये एपॉक्सीडेशन उत्पाद कैंसर सहित कई विकृति में प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में सेलुलर सिग्नलिंग को बदल सकते हैं [9] ]. इसके अलावा, यह अच्छी तरह से स्थापित है कि प्रतिरक्षा प्रणाली कैंसर की प्रगति में बहुत महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। इस संबंध में, पिछले कुछ वर्षों में कई अध्ययनों ने ल्यूकोसाइट्स की दोहरी भूमिका का प्रदर्शन किया है जो या तो "प्रो-ट्यूमर" माइक्रोएन्वायरमेंट या "एंटी-ट्यूमर" माइक्रोएन्वायरमेंट में योगदान दे रही है [10]। इस समीक्षा में, हम लिपोक्सिडेशन गठन में नवीनतम प्रगति और कैंसर के पैथोफिज़ियोलॉजी पर इसके प्रभाव पर चर्चा और सारांश देंगे। हम कैंसर की प्रगति के दौरान ट्यूमर और प्रतिरक्षा कोशिकाओं पर लिपोक्सिडेशन के प्रभाव पर भी प्रकाश डालेंगे।

चित्र 1. एपॉक्सीडेशन एडिक्ट्स के निर्माण और कैंसर की प्रगति पर उनके संभावित प्रभावों को दर्शाने वाला आरेख

2. एपॉक्सीडेशन एडक्ट्स की रसायन विज्ञान और रोग पैथोफिजियोलॉजी में इसकी प्रासंगिकता

असंतृप्त वसीय अम्ल ऑक्सीजन रेडिकल्स के मुख्य लक्ष्य होते हैं जिससे प्राथमिक पेरोक्सीडेशन उत्पादों का निर्माण होता है। इन ऑक्सीकृत लिपिड को द्वितीयक पेरोक्सीडेशन उत्पादों (कार्बोनिल-आधारित डेरिवेटिव) बनाने के लिए विघटित किया जा सकता है, और अमीनो और थियोल समूहों (न्यूक्लियोफाइल) के साथ कार्बोनिल समूहों (इलेक्ट्रोफाइल) की अतिरिक्त प्रतिक्रियाओं से प्रतिक्रिया कर सकते हैं, जिससे लिपिड-प्रोटीन एडक्ट्स का निर्माण होता है या एपॉक्सीडेशन उत्पाद [11] (चित्र 1)। उत्पन्न एल्डिहाइड और अन्य इलेक्ट्रोफिलिक कार्बोनिल प्रजातियां पेरोक्सीडेशन द्वारा लक्षित प्रारंभिक पीयूएफए पर निर्भर करेंगी। इस अर्थ में, n-3 PUFAs (-लिनोलेनिक एसिड और डोकोसाहेक्सैनोइक एसिड) का पेरोक्सीडेशन मुख्य रूप से 4-हाइड्रॉक्सी-हेक्सेनल (4-HHE) उत्पन्न करता है, जबकि n{{9} का पेरोक्सीडेशन } पीयूएफए, जैसे कि लिनोलिक एसिड और एराकिडोनिक एसिड, ज्यादातर 4-हाइड्रॉक्सी-2-नॉननल (एचएनई) उत्पन्न करते हैं, जो कि सबसे गहन अध्ययन किया गया इलेक्ट्रोफिलिक प्रतिक्रियाशील एल्डिहाइड [12-14] है। उत्पन्न होने वाले व्यसनों का प्रकार ऑक्सीकृत लिपिड प्रजातियों की प्रतिक्रियाशीलता पर निर्भर करता है। इसके अलावा, प्रोटीन के साथ इन यौगिकों की प्रतिक्रिया दो प्रमुख प्रतिक्रियाओं से हो सकती है: (i) प्रोटीन के अमीनो समूह (जैसे लाइसिन) में एल्डिहाइडिक समूह का जुड़ना, पानी की हानि से शिफ बेस एडक्ट बनता है। और (ii) सक्रिय C˭C दोहरे बंधन [3,9] द्वारा न्यूक्लियोफाइल में माइकल जोड़ द्वारा। जबकि शिफ़ बेस का गठन प्रतिवर्ती है, माइकल एडक्ट्स काफी स्थिर हैं, इस प्रकार बाद के गठन को विवो में प्राथमिकता दी जाती है। यह विचार करना भी महत्वपूर्ण है कि एपॉक्सीडेशन लिपिड ऑक्सीकरण उत्पाद के निर्माण की दर, इसकी प्रतिक्रियाशीलता और ग्लूटाथियोन पेरोक्सीडेस [15], ग्लूटाथियोन एस-ट्रांसफरेज़ (जीएसटी) [16] जैसे एंजाइमों द्वारा विषहरण की दर के संतुलन पर निर्भर करता है। ], या एल्डो-कीटो रिडक्टेस (एकेआर) [17]। लिपोक्सिडेशन स्वस्थ व्यक्तियों में हो सकता है [18,19], क्योंकि प्रतिक्रियाशील इलेक्ट्रोफिलिक प्रजातियों द्वारा प्रोटीन संशोधन न केवल प्रोटीन कार्य को बाधित कर सकता है, बल्कि, कुछ मामलों में, कार्य में वृद्धि का कारण बन सकता है, यहां तक ​​​​कि लाभकारी प्रभाव भी पैदा कर सकता है [20 -22]। फिर भी, लिपोक्सिडेशन के महत्व और इसकी पैथोफिजियोलॉजिकल प्रासंगिकता पर कई कार्यों में व्यापक रूप से चर्चा की गई है [14,23-26]। वास्तव में, वैश्विक प्रोटीन एडडक्ट्स, जैसे एचएनई-प्रोटीन एडडक्ट्स का माप आमतौर पर विभिन्न रोग स्थितियों के तहत सूजन/ऑक्सीडेटिव तनाव/लिपिड पेरोक्सीडेशन के बायोमार्कर के रूप में उपयोग किया जाता है [27]। लिपिड पेरोक्सीडेशन उत्पादों का संचय, और इसलिए लिपोक्सिडेशन व्यसन, उम्र बढ़ने और यकृत, गुर्दे, न्यूरोलॉजिकल और कार्डियोवैस्कुलर सिस्टम, अंतःस्रावी और चयापचय संबंधी विकारों, मधुमेह और इसकी जटिलताओं, और अन्य ऑक्सीडेटिव तनाव की अच्छी तरह से परिभाषित बीमारियों में शामिल रहा है। संबंधित रोगविज्ञान [28]। इसके अलावा, लिपोक्सिडेशन कैंसर जैसी पुरानी अपक्षयी बीमारियों से अत्यधिक जुड़ा हुआ है। इन विषयों पर निम्नलिखित अनुभाग में चर्चा की जाएगी।

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3. कैंसर में लिपोक्सिडेशन: ट्यूमर और प्रतिरक्षा कोशिकाओं पर प्रभाव

कार्सिनोजेनेसिस और कैंसर उपचार ऑक्सीडेटिव तनाव और लिपिड पेरोक्सीडेशन [28] से दृढ़ता से प्रभावित होते हैं और, परिणामस्वरूप, लिपोक्सिडेशन एडिक्ट्स। लिपिड पेरोक्सीडेशन के दौरान बनने वाले सबसे अधिक रिपोर्ट किए गए प्रतिक्रियाशील कार्बोनिल उत्पाद हैं मैलोन्डियलडिहाइड (एमडीए), एक्रोलिन (एसीआर), 4-हाइड्रॉक्सी-हेक्सेनल (4-HHE), और 4-हाइड्रॉक्सी-2- नॉननल (एचएनई) [29], और कई अध्ययनों ने विभिन्न प्रकार के कैंसर [30-33] में कई प्रोटीनों के साथ प्रोटीन योजक के गठन की सूचना दी। वास्तव में, प्रोटीन के साथ लिपिड पेरोक्सीडेशन के प्रमुख उत्पादों में से एक, एचएनई की अधिक प्रतिक्रियाशीलता ने इस धारणा को जन्म दिया कि डीएनए की मरम्मत में शामिल प्रोटीन के मॉड्यूलेशन के माध्यम से एचएनई में साइटोटॉक्सिक और कार्सिनोजेनिक प्रभाव होता है [34]। इसके अलावा, अन्य कार्यों से पता चला है कि ऑक्सीडेटिव तनाव और इलेक्ट्रोफिलिक लिपिड पेरोक्सीडेशन उत्पाद, जैसे एचएनई, कैंसर कोशिकाओं में कोशिका चक्र गिरफ्तारी, विभेदन प्रक्रिया और एपोप्टोसिस को प्रेरित करने में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं [35]। हालाँकि, कुछ अध्ययन विभिन्न प्रकार के मानव कैंसर में एचएनई या एचएनई के प्रभाव के बारे में विवादास्पद परिणाम दिखाते हैं [36-39], और एचएनई हिस्टोलॉजिकल उपस्थिति का पैटर्न कैंसर की हिस्टोलॉजिकल उत्पत्ति पर निर्भर दिखाया गया है [40] . इसी तरह, कैंसर कोशिकाएं लिपिड ऑक्सीकरण उत्पादों के प्रति संवेदनशील होती हैं क्योंकि ये उत्पाद मुक्त कणों के दूसरे विषाक्त दूतों के साथ-साथ सिग्नलिंग अणुओं और विकास को विनियमित करने वाले कारकों के रूप में कार्य करते हैं जो कैंसर की प्रगति के लिए महत्वपूर्ण प्रक्रियाओं जैसे प्रसार, विभेदन और एपोप्टोसिस को प्रभावित करते हैं [28]। हालाँकि, अलग-अलग प्रकार के कैंसर में लिपोक्सिडेशन एडेक्ट्स की उपस्थिति में विसंगतियाँ हैं। उदाहरण के लिए, हेपेटोमा कोशिकाओं में, यह दिखाया गया कि एचएनई का अधिकांश हिस्सा एचएनई-जीएसएच संयुग्म में परिवर्तित हो गया था, जिसे कोशिका से तेजी से और कुशलता से निर्यात किया गया था [41]। हालाँकि, एस्ट्रोसाइटिक और एपेंडिमल ग्लियाल ट्यूमर में, एचएनई-प्रोटीन एडक्ट्स माइटोटिक, नेक्रोटिक और एपोप्टोटिक कोशिकाओं में पाए गए थे, और घातकता के बढ़ते ग्रेड के साथ जुड़े थे [42]। विभिन्न ट्यूमर में एपॉक्सीडेशन एडक्ट्स के निर्माण में देखी गई असमानता को इस प्रकार समझाया जा सकता है: ए) विभिन्न कैंसर कोशिका प्रकारों में लिपिड की विभिन्न झिल्ली संरचना, साथ ही विभिन्न कोलेस्ट्रॉल/पीयूएफए अनुपात, जो लिपिड पेरोक्सीडेशन उत्पादों को बनाने के लिए विभिन्न प्रवृत्तियों को निर्धारित करते हैं और , इसलिए, अलग-अलग इलेक्ट्रोफिलिक लिपिड और, इस प्रकार, अलग-अलग एपॉक्सीडेशन एडक्ट्स [43]; बी) कुछ ट्यूमर कोशिकाओं में विषहरण एंजाइमों और एंटीऑक्सीडेंट प्रोटीन की उच्च अभिव्यक्ति देखी गई, जिसके परिणामस्वरूप लिपिड पेरोक्सीडेशन उत्पादों का अधिक कुशल और तेज़ चयापचय होता है [44]; सी) कुछ लिपिड पेरोक्सीडेशन उत्पादों द्वारा ट्रिगर किए गए विभिन्न प्रभाव, या तो शारीरिक या पैथोलॉजिकल, जो एंटीऑक्सीडेंट प्रतिक्रिया तत्व (एआरई) के माध्यम से जीएसटी जैसे प्रमुख चयापचय एंजाइमों की अभिव्यक्ति को प्रेरित करने के लिए कार्य करते हैं, जो कि केप 1-एनआरएफ 2- पर प्रभाव डालते हैं। मार्ग हैं [46,47]; डी) गठन का स्थान और ई) लक्षित प्रोटीन या एंजाइम जो इलेक्ट्रोफिलिक लिपिड में शामिल होते हैं।

3.1. ट्यूमर कोशिकाओं में एपॉक्सीडेशन का प्रभाव

जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया था, ऑक्सीडेटिव तनाव का स्तर और, परिणामस्वरूप, लिपोक्सिडेशन उत्पादों का स्तर कोशिका प्रकार के संबंध में कैंसर के प्रकारों में भिन्न होता है। लीवर कैंसर में, सामान्य लीवर कोशिकाओं की तुलना में हेपेटोमा कोशिकाओं में लिपिड पेरोक्सीडेशन उत्पादों का निम्न स्तर पाया गया [48,49], संभवतः एपॉक्सीडेशन उत्पादों के निम्न स्तर का कारण बनता है, जिसे, आंशिक रूप से, देखी गई वृद्धि से समझाया जा सकता है। चूहे के लीवर कार्सिनोजेनेसिस के दौरान विषाक्त एल्डिहाइड को चयापचय करने वाले एंजाइमों की गतिविधि [50], इस प्रकार कैंसर कोशिकाओं को एपॉक्सीडेशन उत्पादों के साइटोटॉक्सिक प्रभाव से अधिक सुरक्षित बनाती है। इलेक्ट्रोफिलिक लिपिड को चयापचय करने की उनकी क्षमता के कारण ट्यूमर प्रतिरोध में शामिल कई एंजाइम, एक ही समय में, स्वयं लिपोक्सिडेशन के लिए लक्ष्य होते हैं। यह AKR का मामला है जो कीटोन्स और एल्डीहाइड्स [51] या जीएसटी एंजाइमों की कमी को उत्प्रेरित करता है जो दवा विषहरण में शामिल होते हैं [3]। AKR1B10, AKR परिवार का एक सदस्य, कई प्रकार के ट्यूमर में अतिरंजित है, और यह रसायन विज्ञान [52,53] में शामिल होने के अलावा, विभिन्न तंत्रों के माध्यम से ट्यूमरजनन में योगदान दे सकता है। यह प्रोटीन ए-क्लास साइक्लोपेंटेनोन प्रोस्टाग्लैंडिंस (सीवाईपीजी) द्वारा लिपोक्सिडेशन और निषेध के लिए एक चयनात्मक लक्ष्य है और यह प्रदर्शित किया गया है कि प्रोस्टाग्लैंडीन ए 1 (पीजीए 1) की कम सांद्रता इंट्रासेल्युलर संचय और जी 2/एम सेल चक्र को टोपोइज़ोमेरेज़ अवरोधक डॉक्सोरूबिसिन के प्रभाव को रोकती है। A549 फेफड़ों के कैंसर कोशिकाओं में [54,55]। उनकी इलेक्ट्रोफिलिक प्रकृति के कारण, सीवाईपीजी जीएसएच के साथ एंजाइमेटिक रूप से, जीएसटी की कार्रवाई के माध्यम से और गैर-एंजाइमेटिक रूप से माइकल एडक्ट बना सकता है [56,57]। इसी तरह, यह पाया गया है कि जीएसटी के साथ एचएनई व्यसनों का पता जीएसटी के इम्युनोप्रेसेपिटेशन द्वारा लगाया गया था, जिसके बाद एंटी-एचएनई एंटीबॉडी का उपयोग करके वेस्टर्न ब्लॉट विश्लेषण किया गया था [58]। इसके शीर्ष पर, जीएसटीपी 1-1, ट्यूमर केमोरेसिस्टेंस में एक बहुत ही महत्वपूर्ण एंजाइम, पीजीए 1 और पीजीए 2 सहित विभिन्न इलेक्ट्रोफिलिक लिपिड द्वारा सहसंयोजक रूप से बंधा हो सकता है, जिससे इसकी निष्क्रियता हो सकती है [22,59,60]। इसलिए, जीएसटीपी 1-1 का लिपोक्सिडेशन कीमोथेरेपी या विकिरण के प्रति कुछ ट्यूमर कोशिकाओं के प्रतिरोध को दूर करने में मदद कर सकता है [55,61]। दूसरी ओर, गुर्दे [62], और कोलन कैंसर कोशिकाओं [63] के साथ-साथ एस्ट्रोसाइटिक और एपेंडिमल ग्लियाल ट्यूमर में लिपोक्सिडेशन एडिक्ट्स पाए गए, जिसमें एचएनई-पॉजिटिव ट्यूमर कोशिकाओं की घटनाओं में घातकता के बढ़ते ग्रेड के साथ वृद्धि हुई [ 42]. यद्यपि कैंसर कोशिकाओं में एचएनई-प्रोटीन एडक्ट्स जैसे एपॉक्सीडेशन उत्पादों की मात्रा को अक्सर ऑक्सीडेटिव तनाव के स्तर का आकलन करने के साधन के रूप में परखा गया है, केवल कुछ मामलों में कैंसर कोशिका वृद्धि पर एचएनई प्रोटीन एडक्ट गठन की पहचान और परिणाम या व्यवहार की सूचना दी गई है [14]।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-प्रतिरक्षा प्रणाली में सुधार

हमने विभिन्न अध्ययनों द्वारा रिपोर्ट किए गए विभिन्न कैंसर कोशिका रेखाओं, जैसे मानव एपिडर्मोइड कार्सिनोमा, ल्यूकेमिक कोशिकाएं, एडेनोकार्सिनोमा मानव वायुकोशीय बेसल उपकला, स्तन कैंसर कोशिकाएं, या कोलन कैंसर कोशिकाओं में एचएनई-प्रोटीन एडक्ट्स के प्रभाव को संक्षेप में प्रस्तुत किया है [64-71], चित्र 2 में। अंतर्जात और बहिर्जात एचएनई दोनों कई विविध प्रोटीनों जैसे एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर (ईजीएफआर), -एनोलेज़, पेप्टिडाइलप्रोलिल सीआईएस / ट्रांस-आइसोमेरेज़ ए 1 (पिन 1), लिवर काइनेज बी 1 (एलकेबी 1), आईĸबी के साथ लिपोक्सिडेशन की ओर ले जाते हैं। काइनेज (आईकेके), या ग्लूटामेट सिस्टीन लिगेज (जीसीएल), कैंसर की प्रगति से बचने के लिए बहुत महत्वपूर्ण विभिन्न प्रभावों को ट्रिगर करता है, जैसे कि कोशिका वृद्धि का दमन, मेटास्टैटिक क्षमता में कमी या एंटी-प्रोलिफेरेटिव प्रभाव, लेकिन अन्य मामलों में भी ऐसे प्रभाव ट्रिगर होते हैं जो कैंसर को बढ़ावा देते हैं। प्रगति, ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट के मॉड्यूलेशन के रूप में अधिक प्रो-ट्यूमरजेनिक या कैंसर कोशिकाओं में साइटोप्रोटेक्टिव प्रतिक्रिया बन जाती है (चित्र 2)। इसके अलावा, अन्य अध्ययनों से पता चला है कि गुर्दे और कोलन कैंसर के ऊतकों में एचएनई प्रोटीन एडिक्ट्स का निर्माण किडनी और कोलन कैंसर की वृद्धि और प्रगति से संबंधित है [30], हालांकि कोलन कैंसर की प्रगति के परिणामस्वरूप लिपोक्सिडेशन एडक्ट्स का नुकसान होता है। घातक ऊतक और आसपास के क्षेत्र में प्रतिक्रियाशील एल्डिहाइड की वृद्धि [31]। इन परिणामों के अनुसार, प्रोस्टेट कैंसर में एक अलग अध्ययन से पता चला है कि एसीआर प्रोटीन की लत ट्यूमर की प्रगति और पुनरावृत्ति से जुड़ी हो सकती है [32]। इसके अलावा, फेफड़ों के कैंसर में ट्यूमर के ऊतकों ने स्वस्थ ऊतकों की तुलना में कम एंटीऑक्सीडेंट क्षमता दिखाई, जिसके साथ इन ट्यूमर में नेक्रोटिक और स्ट्रोमल कोशिकाओं में फैटी एसिड के निम्न स्तर और प्रतिक्रियाशील एल्डिहाइड के उच्च स्तर का पता चला, जिससे एपॉक्सीडेशन उत्पादों के निर्माण में मदद मिली। एचएनई-उसका प्रोटीन एडिक्ट्स नेक्रोटिक फेफड़ों के कैंसर के ऊतकों में देखा गया [33]।

चित्र 2. विभिन्न प्रोटीनों और विभिन्न कैंसर कोशिका रेखाओं पर एचएनई-प्रोटीन योजकों के संभावित प्रभावों का सारांश

प्रोटीन एडक्ट्स प्रोटीसोम [72] को निष्क्रिय करने में भी शामिल होते हैं, जो प्रोटीन के इंट्रासेल्युलर क्षरण के लिए ज़िम्मेदार है, चाहे वे क्षतिग्रस्त हो गए हों या सेलुलर प्रक्रियाओं के लिए आवश्यक नहीं रह गए हों [73]। प्रोटीसोम कोशिका चक्र, जीन अभिव्यक्ति के नियमन और ऑक्सीडेटिव तनाव के प्रतिरोध सहित कई सेलुलर मार्गों के लिए आवश्यक है। इसलिए, प्रोटीन लिपोक्सिडेशन एडिक्ट्स प्रोटीसोम को निष्क्रिय करने पर अपने प्रभाव के माध्यम से कार्सिनोजेनेसिस को बदल सकते हैं क्योंकि क्रॉस-लिंक्ड प्रोटीन प्रोटीसोम को बाधित करने में सक्षम हैं, और सेलुलर प्रोटीन टर्नओवर को और ख़राब कर सकते हैं [74]। वास्तव में, ऐसे कुछ अध्ययन हैं जो दिखाते हैं कि प्रोटीसोम अवरोधक ल्यूकेमिक सेल लाइनों में एपोप्टोसिस को प्रेरित करते हैं, जिससे प्रोटीसोम को कैंसर के खिलाफ संभावित चिकित्सीय एजेंटों में से एक संभावित लक्ष्य में बदल दिया जाता है [75-77]। यह टिप्पणी करना महत्वपूर्ण है कि, कई मामलों में, एंटीऑक्सिडेंट क्षमता के अपग्रेडेशन [78] और एनएफआर2/केईएपी1 मार्ग के शामिल होने के कारण, घातकता की प्रगति ऑक्सीडेटिव तनाव में कमी के साथ होती है, जो एचएनई इंट्रासेल्युलर को नकारात्मक रूप से नियंत्रित करती है। एकाग्रता [79]. यह उन परिणामों से भी मेल खाता है जो दर्शाते हैं कि कैंसर कोशिकाओं में आंतरिक ऑक्सीडेटिव तनाव के प्रति अनुकूलन दवा प्रतिरोध प्रदान कर सकता है। इस प्रकार, कैंसररोधी दवाएं और रेडियोथेरेपी ऑक्सीडेटिव तनाव को प्रेरित कर सकती हैं और कैंसर कोशिकाओं को एपोप्टोसिस से गुजरने के लिए प्रेरित कर सकती हैं, हालांकि, कुछ कैंसर कोशिकाएं आंतरिक ऑक्सीडेटिव तनाव के अनुकूलन के माध्यम से इस प्रक्रिया से बच जाती हैं [34]। दूसरी ओर, आंतरिक ऑक्सीडेटिव तनाव में कमी के बावजूद, कैंसर कोशिकाओं में लिपोक्सिडेशन उत्पादों का स्तर बढ़ सकता है, जो कैंसर के घावों के आसपास के ऊतकों में मौजूद सूजन प्रतिक्रिया के कारण होता है [14]।

पेरोक्सीसोम प्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर्स (पीपीएआर) परिवार के प्रतिलेखन कारक ट्यूमर जीव विज्ञान और प्रतिरक्षा कार्य दोनों में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं [80]। अब तक रिपोर्ट किए गए तंत्रों से पता चलता है कि प्रत्येक पीपीएआर आइसोटाइप उन मार्गों से जुड़ा है जो कैंसर कोशिकाओं पर इसके प्रत्यक्ष प्रभाव के कारण कार्सिनोजेनेसिस से संबंधित हैं क्योंकि वे कोशिका प्रसार, कोशिका विभेदन और एपोप्टोसिस के नियंत्रण में शामिल हैं [81,82]। लेकिन इन कार्यों के अलावा, पीपीएआर सूजन प्रक्रियाओं को विनियमित करके ट्यूमर के वातावरण पर कार्य कर सकता है [83-85]। परमाणु रिसेप्टर्स का यह परिवार भी लिपोक्सिडेशन प्रक्रियाओं का लक्ष्य है। यह प्रदर्शित किया गया है कि 15-डीऑक्सीΔ12-14 पीजीजे2 (15डीपीजीजे2) पीपीएआर लिगैंड बाइंडिंग पॉकेट [86-88] में स्थित सिस्टीन अवशेषों से सहसंयोजक रूप से बंधता है। इसके अलावा, यह दिखाया गया कि 15d-PGJ2 रिसेप्टर के लिगैंड-बाइंडिंग डोमेन [89] में C9 और Cys249 पर इसके एंडोसाइक्लिक एनोन के बीच एक सहसंयोजक जोड़ के गठन के माध्यम से PPARδ की ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि को सक्रिय करता है। इसके अलावा, एचएनई को पीपीएआर /δ के लिए एक अंतर्जात लिगैंड के रूप में रिपोर्ट किया गया है जो इसके सक्रियण का कारण बनता है [90]। प्राप्त भिन्न-भिन्न परिणामों से पता चला है कि लिपोक्सिडेशन एडक्ट्स के निर्माण में या तो एंटी-कार्सिनोजेनिक या प्रो-कार्सिनोजेनिक प्रभाव हो सकते हैं, जो प्रभावित कोशिका प्रकार और गठित विशिष्ट एडडक्ट्स पर निर्भर करता है [14]। प्रोटीन की प्रचुरता, साथ ही कुछ न्यूक्लियोफिलिक साइटों की उच्च प्रतिक्रियाशीलता और पहुंच, यह निर्धारित कर सकती है कि प्रोटीन एक लिपोक्सिडेशन लक्ष्य बन जाता है या नहीं [91,92]। इसके अलावा, लिपिड ऑक्सीकरण उत्पाद की प्रकृति/संरचना के आधार पर, जिसमें अलग-अलग संरचनात्मक विशेषताएं हो सकती हैं और, साथ ही, अलग-अलग प्रतिक्रियाशीलता भी हो सकती है, इससे विभिन्न प्रकार के लिपॉक्सिडेशन एडेक्ट्स का निर्माण हो सकता है और इस प्रकार लक्षित प्रोटीन में विभिन्न कार्यात्मक परिणाम हो सकते हैं। [22,93,94]। वास्तव में, यह दिखाया गया है कि बायोटिनाइलेटेड सीवाईपीजी सेलुलर मॉडल में सीवाईपीजी के कई प्रभावों की नकल करता है, जिसमें इंड्यूसिबल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ (आईएनओएस) और साइक्लोऑक्सीजिनेज (सीओएक्स) का निषेध और प्रेरण शामिल है। HO-1 और Hsp70 अभिव्यक्ति, लेकिन वे इन विट्रो या अक्षुण्ण कोशिकाओं में PPAR सक्रियण प्राप्त करने में असमर्थ हैं [95,96]। इसलिए, cyPG के कार्बोक्सिल समूह में भारी मात्रा जोड़कर, कुछ जैविक क्रियाओं को अलग करना संभव हो सकता है [97]। कैंसर के प्रकार, उसके चरण, अंतर्निहित लक्षित प्रोटीन, या शामिल प्रतिक्रियाशील प्रजातियों के आधार पर इन प्रभावों का खुलासा करने के लिए और अधिक अध्ययन की आवश्यकता है।

3.2. प्रतिरक्षा कोशिकाओं पर एपॉक्सीडेशन का प्रभाव और कैंसर के साथ उनका संबंध

पुरानी सूजन प्रक्रियाएं ऑक्सीडेटिव/नाइट्रोसेटिव तनाव उत्पन्न करती हैं और, परिणामस्वरूप, लिपिड पेरोक्सीडेशन उत्पाद और लिपोक्सिडेशन प्रक्रियाएं होती हैं। इसके अलावा, यह वर्णित किया गया है कि विभिन्न पुरानी सूजन संबंधी स्थितियां अतिसंवेदनशील कोशिकाओं को घातक परिवर्तन और कैंसर की प्रगति के लिए पूर्व-निर्धारित करती हैं [28], इसलिए यह अनुमान लगाया गया है कि क्रोनिक संक्रमण और संबंधित सूजन दुनिया भर में सभी कैंसर के चार मामलों में से एक में योगदान करते हैं [28] 98]. आरओएस, प्रतिक्रियाशील नाइट्रोजन प्रजातियां (आरएनएस), और लिपिड पेरोक्सीडेशन उत्पाद सिग्नलिंग अणुओं को नियंत्रित कर सकते हैं [99] और सूजन और कार्सिनोजेनेसिस में शामिल प्रोटीन के कार्यों को बदल सकते हैं [100], जैसे कि परमाणु प्रतिलेखन कारक एनएफκबी या तनाव प्रतिक्रिया एंजाइम, अर्थात् आईएनओएस और सीओएक्स -2 [101,102]। इसके अलावा, यह बताया गया है कि प्रोटीन का गैर-एंजाइमी ऑक्सीडेटिव संशोधन, जिसमें लिपोक्सिडेशन भी शामिल है, प्रोटीन को इम्युनोजेनिक बनाता है और ऑक्सीडेटिव रूप से संशोधित प्रोटीन के खिलाफ एंटीबॉडी की पीढ़ी की ओर जाता है [8,103]। वास्तव में, एल्डिहाइड सूजन संकेतन पर दोहरा प्रभाव डालते हैं, जो मुख्य रूप से एकाग्रता के स्तर पर निर्भर करता है। एक ओर, कम सांद्रता पर, एचएनई पीकेसी-सिग्नलिंग को सक्रिय करता है, मैक्रोफेज [104] द्वारा सीसीएल2 (एमसीपी-1) के उत्पादन और स्राव को प्रेरित करता है। दूसरी ओर, एचएनई या एसीआर जैसे प्रतिक्रियाशील एल्डिहाइड की उच्च सांद्रता, एनएफκबी की सक्रियता को रोकती है, या तो प्रोटीसोम पर प्रत्यक्ष निरोधात्मक प्रभाव के माध्यम से, या कप्पा बी (आईκबी) और उसके बाद के अवरोधक के फॉस्फोराइलेशन को रोककर। प्रोटियोलिसिस [105], या एल्डीहाइड्स द्वारा IκB किनेज़ (IKK) -उप-इकाई का एक संशोधन [106] जिसे cyPG (चित्र 3) [107] का लक्ष्य भी पाया गया है। इसके अलावा, 4-HHE, IKK/NFκB उत्प्रेरण काइनेज (NIK) मार्ग के माध्यम से, p38 MAPK और ERK1/2 काइनेज की गतिविधि में वृद्धि के माध्यम से, IKK को सक्रिय करता है, जिसके परिणामस्वरूप NFκB सक्रियण होता है [108]। इसके विपरीत, यह वर्णित किया गया है कि cyPG सीधे NFκB सबयूनिट्स p65 और p50 को संशोधित कर सकता है, जिससे डीएनए को बांधने की क्षमता को अवरुद्ध करके NFκB निषेध हो सकता है, जिसका अध्ययन इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री और वेस्टर्न ब्लॉट विश्लेषण (चित्र 3) [109,110] द्वारा किया गया है। इसके अलावा, एनएफκबी निषेध पर निर्भर तंत्रों के माध्यम से लिम्फोसाइट प्रसार और सक्रियण के नियंत्रण में 15डी-पीजीजे2 की भूमिका प्रस्तावित की गई है, जिसका अध्ययन हेमेटोपोएटिक प्रोस्टाग्लैंडीन डी2 सिंथेज़ (एचपीजीडी2एस) के लिए नॉकआउट चूहों में किया गया है, जो साइक्लोऑक्सीजिनेज (सीओएक्स)-व्युत्पन्न पीजीएच2 को मेटाबोलाइज करता है। पीजीडी2 और 15डी-पीजीजे2 [111]। इसके अलावा, यह दिखाया गया कि 15डी-पीजीजे2 लसीका प्रवाह के माध्यम से ल्यूकोसाइट प्रवाह और मैक्रोफेज प्रवाह को नियंत्रित करने वाले प्रो- बनाम एंटी-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के संतुलन को नियंत्रित करता है [112]। यह कैंसर की प्रगति के लिए बहुत महत्वपूर्ण है क्योंकि NF-κB सक्रियण ट्यूमर साइट पर प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के संचय को बढ़ावा देता है, जो प्रो-ट्यूमरजेनिक माइक्रोएन्वायरमेंट में योगदान देता है। इस प्रतिलेखन कारक की सक्रियता ट्यूमर कोशिका प्रसार, एपोप्टोसिस के दमन, एंजियोजेनेसिस और एपिथेलियल-मेसेनकाइमल संक्रमण से जुड़ी हुई है, जो दूर के मेटास्टेसिस की सुविधा प्रदान करती है [113]।

चित्र 3. लिपोक्सिडेशन व्यसनों द्वारा मध्यस्थ एनएफκबी निषेध के प्रभाव। एल्डिहाइड की उच्च सांद्रता, जैसे एचएनई या एक्रोलिन, या साइक्लोपेंटेनोन प्रोस्टाग्लैंडिंस (सीवाईपीजी) की उच्च सांद्रता लिपोक्सिडेशन उत्पादों के निर्माण के माध्यम से आईकेके गतिविधि को रोकती है। IKK अवरोध के परिणामस्वरूप NFκB गतिविधि का दमन होता है, जो NFkB द्वारा उत्पन्न प्रभावों में बाधा उत्पन्न करता है, जैसे कि ट्यूमर सेल प्रसार, एपोप्टोसिस, एंजियोजेनेसिस और एपिथेलियल-मेसेनकाइमल संक्रमण का दमन, जो दूर के मेटास्टेसिस की सुविधा देता है। इसके अलावा, cyPG सीधे NFκB सबयूनिट्स को संशोधित कर सकता है जिससे NFκB निषेध हो सकता है, और इसलिए, NFkB प्रभावों का दमन हो सकता है।

इसके अतिरिक्त, यह प्रदर्शित किया गया है कि पीपीएआर-लिगैंड्स और पीपीएआर-लिगैंड्स (15डी-पीजीजे2) कोशिका वृद्धि को रोकते हैं और मानव प्रोमाइलोसाइटिक ल्यूकेमिया कोशिकाओं (एचएल-60 कोशिकाओं) और एचएनई में मोनोसाइटिक भेदभाव को प्रेरित करते हैं, जो अकेले ग्रैनुलोसाइटिक-जैसे को प्रेरित करता है। HL- 60 कोशिकाओं का विभेदन, 15dPGJ2 द्वारा प्रेरित मोनोसाइटिक विभेदन को प्रबल बनाता है। इसके अलावा, एचएनई उपचार यू937 (ह्यूमन हिस्टियोसाइटिक लिंफोमा) कोशिका वृद्धि को महत्वपूर्ण रूप से रोकता है और पीपीएआर-लिगैंड-उपचारित कोशिकाओं में कोशिका वृद्धि के अवरोध को प्रबल करता है [68]। और, इसके अलावा, यह बताया गया है कि एचएनई टीएलआर4 पेप्टाइड्स के बाह्यकोशिकीय डोमेन में सिस्टीन अवशेषों के साथ जोड़ बना सकता है, जो एलसी-एमएस/एमएस विश्लेषण द्वारा प्रदर्शित होता है, जिससे इसकी सक्रियता बाधित होती है [114]। इसलिए, एचएनई के साथ लिपोक्सिडेशन एडडक्ट्स का निर्माण टीएलआर4 की सक्रियता को अलग-अलग नियंत्रित कर सकता है और बाद में प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में प्रभाव पैदा कर सकता है। यह दिखाया गया है कि एमडीए-युक्त माउस सीरम एल्ब्यूमिन (एमएसए) और एचएनई-एमएसए दोनों सीडी 4+ टी सेल प्रसार को महत्वपूर्ण रूप से बढ़ावा देने में सक्षम थे, जिससे यह परिकल्पना सामने आई कि लिपोक्सिडेशन जोड़, एक प्रतिरक्षाविज्ञानी ट्रिगर के रूप में काम कर सकता है। सीडी4+ टी कोशिकाओं का सक्रियण। इसके अलावा, यह सुझाव दिया गया है कि लिपिड पेरोक्सीडेशन-व्युत्पन्न एल्डिहाइड अधिमानतः Th1 भेदभाव को बढ़ावा देते हैं, जिसका विश्लेषण ट्राइक्लोरोएथीन-उपचारित चूहों से स्प्लेनिक लिम्फोसाइटों में फ्लो साइटोमेट्री और एलिसा द्वारा किया जाता है [115]। उस अर्थ में, हम लिपोक्सिडेशन एडडक्ट्स को एक सकारात्मक कारक मान सकते हैं क्योंकि Th1 कोशिकाएं एंटी-ट्यूमर प्रतिक्रियाओं को बढ़ावा देने से जुड़ी हुई हैं: Th1 कोशिकाएं एनके और सीडी कोशिकाओं के साइटोटॉक्सिक कार्यों को बढ़ाती हैं, एमएचसी क्लास I अभिव्यक्ति को बढ़ाती हैं। ट्यूमर कोशिकाएं, और आईएल -2 [116] के स्राव के माध्यम से सीडी {28}} सेल प्रसार का समर्थन करती हैं।

मोनोसाइट फ़ंक्शन के संबंध में, यह सुझाव दिया गया है कि उन्नत लिपोक्सिडेशन अंत उत्पादों के प्रोटोटाइप के रूप में उपयोग किया जाने वाला सिंथेटिक एमडीए-लिस, सूजन मार्गों और नेटवर्क के प्रेरण के माध्यम से मोनोसाइट सक्रियण और संवहनी जटिलताओं को बढ़ावा दे सकता है। एक उम्मीदवार जीन प्रोफाइलिंग दृष्टिकोण में, एमडीए-लिस ने प्रमुख एनएफκबीनिर्भर जीनों की अभिव्यक्ति में वृद्धि की, जैसे एमसीपी -1, आईएनओएस, रेज, आईपी -10, सीसीआर -2, आईएल {{5} }, IL-8, और COX-2 जो मोनोसाइट सक्रियण से जुड़े हैं। एंटीबॉडी ऐरे प्रोफाइलिंग से पता चला कि एमडीए-लिस केमोकाइन्स CCL11 (ईओटैक्सिन), TNFSF14 और CCL18 को अपग्रेड कर सकता है। इसके अलावा, प्रमुख कारक जिन्हें एमडीए-लिस द्वारा प्रेरित माना गया था, जैसे कि एमसीपी-1, ईओटैक्सिन, आईएल-6, आईएल- 8, 1- और {{17 }}इंटीग्रिन्स, और COX-2, मोनोसाइट सक्रियण, आसंजन और माइग्रेशन [117] से जुड़े हैं। न्यूट्रोफिल सेलुलर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के प्रमुख घटकों में मध्यस्थता करते हैं जिसमें सेलुलर आसंजन, प्रवासन, फागोसाइटोसिस, और फागोसाइटिक मेटाबोलाइट्स का क्षरण और कारोबार शामिल है [118]। मास स्पेक्ट्रोमेट्री विश्लेषण द्वारा यह प्रदर्शित किया गया है कि न्यूट्रोफिल ऑक्सीडेटिव बर्स्ट, फागोसाइटोसिस, रेडॉक्स होमोस्टैसिस और ग्लूकोज चयापचय के प्रमुख मार्गों में शामिल प्रोटीन के साथ एचएनई के लिपोक्सिडेशन एडक्ट्स का अस्तित्व है। इसी अध्ययन में मास स्पेक्ट्रोमेट्री द्वारा संशोधित पाए गए उम्मीदवार प्रोटीन का उपयोग करके न्यूट्रोफिल प्रोटीन-एचएनई एडक्ट के गठन की भी पुष्टि की गई। कुल मिलाकर, इन आंकड़ों से पता चलता है कि एचएनई न्यूट्रोफिल फ़ंक्शन को बाधित करने के लिए एक प्लियोट्रोपिक तंत्र को प्रेरित करता है [119]। इसके अलावा, यह बताया गया है कि एचएनई एक महत्वपूर्ण कोशिका वृद्धि-विनियमन कारक प्रतीत होता है, जो विभिन्न साइटोकिन्स [120-123] के विकास-विनियमन प्रभावों के साथ बातचीत करने वाले सिग्नलिंग अणु के रूप में कार्य करता है। एचएनई, आरओएस के दूसरे संदेशवाहक के रूप में, एक्टिवेटर प्रोटीन 1 (एपी-1) को सक्रिय करता है जो टीजीएफ संश्लेषण और फाइब्रोजेनेसिस को बढ़ावा देता है। इसलिए, एचएनई, एक ही समय में, फाइब्रोजेनेसिस का समर्थन कर सकता है और कैंसर के विकास को रोक सकता है। कैंसर की प्रगति का निर्धारण करने में प्रतिरक्षा प्रणाली का विनियमन बहुत महत्वपूर्ण है [10]। इसलिए, लिपोक्सिडेशन उत्पाद प्रतिरक्षा घटकों को प्रभावित करके और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को संशोधित करके कैंसर के विकास को प्रभावित कर सकते हैं।

सिस्टैंच ट्यूबुलोसा-एंटीट्यूमर के लाभ

3.3. ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में ट्यूमर इम्यूनोलॉजी का अवलोकन और प्रतिक्रियाशील एल्डिहाइड और एपॉक्सीडेशन के साथ इसका संबंध

ट्यूमर इम्यूनोलॉजी से संबंधित लिपोक्सिडेशन एडिक्ट्स की भूमिका पर कुछ अध्ययन हैं, लेकिन लिपिड पेरोक्सीडेशन उत्पादों के बारे में जो ज्ञात है, उस पर विचार करते हुए, इम्यूनोलॉजी में उनका प्रभाव, जैसा कि ऊपर वर्णित है, और ट्यूमर की प्रगति में प्रतिरक्षा माइक्रोएन्वायरमेंट का प्रभाव [10, 124-126], कुल मिलाकर यह पता चलता है कि लिपोक्सिडेशन इस क्षेत्र में एक बहुत ही महत्वपूर्ण प्रक्रिया है। इसके अलावा, हाल के अध्ययनों से पता चला है कि प्रतिरक्षा कोशिकाओं में विशिष्ट चयापचय विशेषताएं होती हैं जो उनके प्रतिरक्षाविज्ञानी कार्यों को प्रभावित करती हैं [127]। उदाहरण के लिए, मैक्रोफेज ध्रुवीकरण दूसरों के बीच, लिपिड चयापचय की विशिष्ट चयापचय विशेषताओं से संबंधित है [128]। इस अर्थ में, यह पाया गया है कि ग्लाइकोलाइसिस और फॉस्फोलिपिड चयापचय में शामिल जीन, जो एम 1 और एम 2 मैक्रोफेज के बीच भिन्न रूप से व्यक्त होते हैं, सूजन (एम 1) मैक्रोफेज की प्रमुख विशिष्ट विशेषताएं हैं [128]। नैदानिक ​​रूप से प्रकट नियोप्लाज्म तब विकसित हो सकता है जब ट्यूमर कोशिकाएं प्रतिरक्षा निगरानी से बच सकती हैं [129,130]। इसके अलावा, आमतौर पर क्लिनिक में नियोजित अधिकांश कीमोथेराप्यूटिक और रेडियोथेराप्यूटिक एजेंटों की प्रभावकारिता ट्यूमर-लक्षित प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के सक्रियण या पुनर्सक्रियन पर निर्भर करती है [131-133]। ट्यूमर-घुसपैठ करने वाले ल्यूकोसाइट उपसमूह आश्चर्यजनक रूप से विरोधी कार्य कर सकते हैं। सूजन की प्रमुख विशेषताओं में से एक मैक्रोफेज का कार्यात्मक फेनोटाइप है जो उनके सूक्ष्म वातावरण में सक्रिय उत्तेजनाओं पर निर्भर करता है। मैक्रोफेज प्रोटोटाइपिकल O2.-, H2O2, और NO-उत्पादक कोशिकाएं हैं, और ऑक्सीडेंट कैंसर कोशिकाओं के खिलाफ लड़ाई में सक्रिय मैक्रोफेज के सबसे शक्तिशाली हथियारों में से एक का प्रतिनिधित्व करते हैं [134,135]। इसके अलावा, यह ज्ञात है कि ऑक्सीडेंट की वृद्धि लिपिड पेरोक्सीडेशन उत्पादों के उच्च गठन से जुड़ी है और इसलिए, इससे लिपोक्सिडेशन एडिक्ट्स की उच्च उपस्थिति हो सकती है [136]। इसके अलावा, यह बताया गया है कि मैक्रोफेज, जब उत्तेजित होते हैं, तो COX के माध्यम से HNE का उत्पादन कर सकते हैं -2 [124]। म्यूरिन मैक्रोफेज में COX-2 का अवरोध ई. फ़ेकलिस संक्रमण (पी <0.001) के बाद एचएनई उत्पादन में कमी से जुड़ा था। उसी अध्ययन में, ई. फ़ेकेलिस द्वारा उपनिवेशित आईएल -10- नॉकआउट चूहों का उपयोग करते हुए, एचएनई-प्रोटीन लिपोक्सिडेशन एडक्ट्स [124] के सहयोग से कोलोनिक मैक्रोफेज में COX -2 अभिव्यक्ति के स्तर में वृद्धि देखी गई।

नेचुरल किलर (एनके) कोशिकाएं और सीडी8+ साइटोटॉक्सिक टी लिम्फोसाइट्स (सीटीएल) अत्यधिक पूरक एंटी-ट्यूमर रणनीतियां प्रदान करते हैं। सीटीएल और एनके सेल फ़ंक्शन के नियमन में ऑक्सीडेंट की दोहरी भूमिका होती है। यह देखा गया है कि सबसे शक्तिशाली कैस्पेज़ अवरोधक, एपोप्टोसिस प्रोटीन (एक्सआईएपी) का एक्स-लिंक्ड अवरोधक, एंटीबॉडी-निर्भर सेलुलर साइटोटॉक्सिसिटी (एडीसीसी) के प्रति प्रतिरोध प्रदान करता है। इस प्रकार, XIAP ADCC प्रतिक्रिया का एक महत्वपूर्ण न्यूनाधिक है [137]। इस अर्थ में, ट्यूमर कोशिकाओं को मारने के लिए सीटीएल की क्षमता को बढ़ाने के लिए ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करने के लिए रणनीतियों का प्रस्ताव किया गया है। हालाँकि, सक्रिय सीटीएल आंशिक रूप से एंटीऑक्सिडेंट प्रोटीन को अपग्रेड करके ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में ऑक्सीडेटिव तनाव के अनुकूल हो सकते हैं जैसा कि आईएल {{5}सक्रिय एनके कोशिकाओं [138] के साथ प्रदर्शित किया गया है और जैसा कि ऊपर वर्णित है। दूसरी ओर, Th17 कोशिकाएं कुछ प्रकार के कैंसर में खराब पूर्वानुमान से जुड़ी हुई हैं और इसके प्रो-ट्यूमर कार्यों को एंजियोजेनेसिस और ट्यूमर संवहनीकरण को बढ़ावा देने से मजबूती से जोड़ा गया है। फिर भी, डिम्बग्रंथि के कैंसर और एसोफेजियल स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा [10] में बेहतर समग्र अस्तित्व के साथ जुड़े होने के कारण Th17 कोशिकाओं की भूमिका अधिक विवादास्पद है। इस अर्थ में, लिपिड पेरोक्सीडेशन उत्पाद भी प्रभावित हो सकते हैं क्योंकि यह बताया गया है कि एमडीए जैसे एल्डिहाइड, लिम्फोसाइटों में आईएल -17 ई की अभिव्यक्ति को ट्रांसक्रिप्शनल रूप से बढ़ाते हैं और रोगजनक Th17 उपसमुच्चय के प्रति लिम्फोसाइट भेदभाव को बदल देते हैं [68]। अंत में, ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में फॉक्सपी 3+ नियामक टी (ट्रेग) सेल संचय को एक खराब पूर्वानुमान कारक माना जाता है [10]। यह आबादी लिपोक्सिडेशन प्रभावों से भी प्रभावित हो सकती है, जैसा कि चूहों के मॉडल के एथेरोस्क्लोरोटिक घावों में देखा गया था, जिसमें एमडीए-लैमिनिन एडक्ट [126] द्वारा प्रेरित ट्रेग कोशिकाओं की पीढ़ी में अवरोध था।

संक्षेप में, ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में प्रतिरक्षा घटकों के मॉड्यूलेशन का ट्यूमर के विकास के साथ-साथ एक विशिष्ट उपचार के लिए रोगी की प्रतिक्रिया के प्रकार पर बहुत प्रासंगिक प्रभाव पड़ता है, और इस मॉड्यूलेशन में एपॉक्सीडेशन उत्पादों की बहुत महत्वपूर्ण भूमिका हो सकती है। इस संबंध में, आरओएस मॉड्यूलेटर के साथ पारंपरिक चिकित्सा विज्ञान का संयोजन विशिष्ट ट्यूमर साइटोटोक्सिसिटी को बढ़ा सकता है।

3.4. एपॉक्सीडेशन के आणविक लक्ष्य और सिग्नलिंग गुण

लिपोक्सिडेशन एडिक्ट्स सूजन की स्थिति, कोशिका प्रसार और व्यवहार्यता पर परिणाम के साथ परिसंचारी और ऊतकीय प्रोटीन की संरचना और कार्य को उत्तरोत्तर बदल सकते हैं, इस प्रकार कैंसर के विकास को प्रभावित कर सकते हैं [5]। प्रतिक्रियाशील एल्डिहाइड द्वारा संशोधित प्रोटीन के अध्ययन ने सैकड़ों आणविक लक्ष्यों [8,139,140] का संकेत दिया, इसलिए, हम इस खंड में कोशिका प्रसार, एपोप्टोसिस और कुछ प्रोटीन किनेसेस में शामिल लक्षित प्रोटीनों पर प्रकाश डालेंगे।

3.4.1. टायरोसिन कीनेस रिसेप्टर्स का संशोधन

यह पहले बताया गया है कि ऑक्सीएलडीएल में मौजूद एचएनई या बाहरी रूप से जोड़ा गया एचएनई टाइरोसिन कीनेस रिसेप्टर्स (टीकेआर) के संशोधन और शिथिलता दोनों को प्रेरित करता है, जैसे कि एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर (ईजीएफआर) और प्लेटलेट-व्युत्पन्न ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर (पीडीजीएफआर), जिसमें लिपोक्सिडेशन एडक्ट शामिल हैं। जो टीकेआर ऑटोफॉस्फोराइलेशन और डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग पाथवे, एक्स्ट्रासेलुलर सिग्नल-रेगुलेटेड काइनेज (ईआरके) 1/2 फॉस्फोराइलेशन और सेल चक्र प्रगति [141,142] के सक्रियण को ट्रिगर करता है। हालाँकि, एचएनई की उच्च सांद्रता ईजीएफआर और पीडीजीएफआर की मध्यस्थता से कोशिका प्रसार को रोकती है, जिसमें पीडीजीएफआर [64,143] के साथ एचएनई और एसीआर का निर्माण शामिल होता है। इस प्रकार, यह सुझाव दिया गया है कि एचएनई और अन्य इलेक्ट्रोफिलिक लिपिड संभावित रूप से पीडीजीएफआर-मध्यस्थता प्रतिक्रियाओं जैसे प्रसार और सेल माइग्रेशन को परेशान कर सकते हैं [144]।

3.4.2. एपोप्टोसिस सिग्नलिंग और अन्य प्रोटीन किनेसेस

मानव माइलॉयड एचएल -60 कोशिकाओं में, एचएनई एडक्ट्स को एपोप्टोसिस के प्रेरण, सी-जून एन-टर्मिनल किनेज (जेएनके) और कैस्पेज़ 3 की सक्रियता के साथ सहसंबद्ध दिखाया गया है, और वे सक्रियण के साथ जुड़े हुए हैं चूहों से पृथक भ्रूणीय फ़ाइब्रोब्लास्ट में कैसपेज़ 3, 8, और 9 की संख्या [145,146]। इसके अलावा, एचएनई माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन काइनेज (एमएपीके) मार्ग और प्रतिलेखन कारक एनआरएफ2 [147,148] के सक्रियण के माध्यम से हेम-ऑक्सीजिनेज और थिओरेडॉक्सिन जैसे एंटीऑक्सीडेंट जीन की अभिव्यक्ति को प्रेरित करता है। थिओरेडॉक्सिन और थिओरेडॉक्सिन रिडक्टेस उनके सामान्य कार्य के लिए आवश्यक कम अवस्था में विभिन्न प्रोटीनों के रखरखाव में शामिल होते हैं, और वे 15डी-पीजीजे2 द्वारा एपॉक्सीडेशन का लक्ष्य भी होते हैं, जिसके परिणामस्वरूप उनकी निष्क्रियता होती है [149]। संशोधित थिओरेडॉक्सिन रिडक्टेस कैस्पेज़ 3 [150] के सक्रियण के माध्यम से पी53 और पीजी-प्रेरित एपोप्टोसिस के गठन संबंधी व्यवधान में मध्यस्थता कर सकता है। इसके अलावा, जर्कैट कोशिकाओं में, यह बताया गया कि फास और डैक्स प्रोटीन दोनों एचएनई द्वारा लिपोक्सिडेशन के लक्ष्य हैं। फास एडक्ट्स एएसके1, जेएनके और कैस्पेज़ 3 के माध्यम से प्रॉपोप्टोटिक सिग्नलिंग को बढ़ावा देते हैं। डैक्स लिपोक्सिडेशन न्यूक्लियस से साइटोसोल में इसके निर्यात को बढ़ावा देता है, जहां यह डाउनस्ट्रीम प्रॉपोप्टोटिक सिग्नलिंग को रोककर एपोप्टोसिस की सीमा को स्वयं-सीमित करने के लिए फास के साथ बातचीत करता है [151]। इसके अलावा, प्रॉपोपोटिक प्रोटीन BAX PGA2 द्वारा लिपोक्सिडेशन का प्रत्यक्ष लक्ष्य है, जो एक गठनात्मक परिवर्तन को ट्रिगर करता है जो BAX सक्रियण और एपोप्टोसिस को प्रेरित करता है [152]। विभिन्न अध्ययनों ने कई प्रतिक्रियाशील एल्डिहाइड और कीटोन्स, जैसे एसीआर, एचएनई और, -एनोन्स जैसे पीजीए2, Δ{32}}पीजीजे2 और 15डी द्वारा फॉस्फॉइनोसाइटाइड -3-फॉस्फेट और ट्यूमर दमनकर्ता पीटीईएन के प्रत्यक्ष संशोधन और निष्क्रियता की सूचना दी। -पीजीजे2, पीकेबी/एक्ट काइनेज के आगामी सक्रियण के साथ, एक्ट सबस्ट्रेट्स का फॉस्फोराइलेशन, कोशिका प्रसार में वृद्धि, और परमाणु - कैटेनिसाइनलिंग में वृद्धि [153-155]। ट्यूमर दमनकर्ताओं का यह संयुक्त और निरंतर निष्क्रियता सूजन से जुड़े ट्यूमरजेनसिस में महत्वपूर्ण योगदान दे सकता है [153]। इसके अतिरिक्त, यह देखा गया है कि सीवाईपीजी और साइक्लोपेंटेनोन आइसोप्रोस्टेन ऑन्कोजेनिक एच-रस प्रोटीन को लक्षित करते हैं। जबकि 15d-PGJ2 और Δ12-PGJ2 अधिमानतः thC-टर्मिनल क्षेत्र को लक्षित करते हैं, PG, A1, और 8-iso-PGA1 मुख्य रूप से GTP-बाइंडिंग मोटिफ में स्थित सिस्टीन 118 से जुड़ते हैं, जिसे सहसंबद्ध किया गया है एच-रस सक्रियण के साथ [156]। मानव हेपेटिक स्टेलेट कोशिकाओं में, जेएनके के पी46 और पी54 आइसोफॉर्म को एचएनई लक्ष्य के रूप में पहचाना गया था और इस एल्डिहाइड द्वारा सक्रिय किया गया था। इससे जेएनके परमाणु स्थानांतरण के साथ-साथ सी-जून और एपी -1 प्रेरण [157] होता है। इसके अलावा, यह दिखाया गया है कि 15डी-पीजीजे2 सिस्टीन 269 पर सी-जून को सहसंयोजक रूप से संशोधित कर सकता है, जो सीजून डीएनए बाइंडिंग डोमेन में स्थित है, और इन विट्रो और इन दोनों में सीधे एपी -1 की डीएनए बाइंडिंग गतिविधि को रोकता है। अक्षुण्ण कोशिकाएँ [59,158]।

4. समापन टिप्पणियाँ और भविष्य का दृष्टिकोणectives

पहले वर्णित कई अध्ययन कार्सिनोजेनेसिस में लिपोक्सिडेशन के महत्व के उभरते आणविक साक्ष्य प्रदान करते हैं, जहां सूजन मौलिक लिंक में से एक का प्रतिनिधित्व करती है। कैंसर रोगविज्ञान में लिपोक्सिडेशन उत्पादों की संभावित भूमिकाओं में बड़ी जटिलता है। विरोधाभासी परिणामों की सूचना दी गई है जिसमें एपॉक्सीडेशन उत्पाद विषाक्त ट्यूमर कोशिकाएं प्रतीत होती हैं [159] लेकिन अन्य अध्ययन ट्यूमर में घातकता के स्तर में वृद्धि के साथ संबंध की रिपोर्ट करते हैं [31]। इसलिए एपॉक्सीडेशन उत्पादों की न केवल कार्सिनोजेनेसिस में बल्कि ट्यूमर कोशिकाओं पर उनके प्रभाव और प्रतिरक्षा घटकों के साथ बातचीत के माध्यम से कैंसर के खिलाफ मेजबान की रक्षा में भी महत्वपूर्ण भूमिका हो सकती है।

कार्सिनोजेनेसिस के दौरान होने वाली लिपोक्सिडेशन प्रक्रियाओं की शारीरिक और पैथोलॉजिकल भूमिकाओं को अलग करने के लिए भविष्य के अध्ययन आवश्यक होंगे, जिसमें प्रो-ऑक्सीडेंट एंटीकैंसर एजेंटों और दवा प्रतिरोधी तंत्र पर विशेष ध्यान दिया जाएगा, जिन्हें कैंसर थेरेपी के लिए बेहतर प्रतिक्रिया प्राप्त करने के लिए संशोधित किया जा सकता है [34] ].

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