न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों में मैक्रोऑटोफैगी और माइटोफैगी: चिकित्सीय हस्तक्षेप पर ध्यान दें भाग 3

3.3. हनटिंग्टन रोग

हंटिंगटन रोग (एचडी) एक ऑटोसोमल-प्रमुख विरासत में मिली न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारी है, जो संज्ञानात्मक शिथिलता, मनोरोग और व्यवहार संबंधी गड़बड़ी, अनैच्छिक मोटर आंदोलन और बाद में मनोभ्रंश [248,249] द्वारा विशेषता है।

हंटिंगटन रोग एक आनुवांशिक बीमारी है जो अक्सर शरीर के आकार में बदलाव, चलने-फिरने में विकार और संज्ञानात्मक गिरावट जैसे लक्षणों का कारण बनती है। मस्तिष्क पर रोग के प्रभाव के कारण, स्मृति समस्याएं अक्सर रोगियों और उनके परिवारों के लिए चिंता का विषय होती हैं। यद्यपि यह एक चुनौतीपूर्ण मुद्दा है, सक्रिय मुकाबला और समर्थन लक्षणों को कम करने और जीवन की गुणवत्ता में सुधार करने में मदद कर सकता है।

सबसे पहले, यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि हंटिंगटन की बीमारी ही स्मृति समस्याओं का एकमात्र स्रोत नहीं है। किसी भी बीमारी की तरह, रोगियों के लिए बीमारी से लड़ने के कई तरीके हैं, जैसे कि अपने आहार को नियंत्रित करना, स्वस्थ जीवन शैली बनाए रखना और पर्याप्त आराम करना। हालाँकि ये उपाय बीमारी को ठीक नहीं कर सकते, लेकिन ये बीमारी के कारण होने वाली स्मृति समस्याओं को कम कर सकते हैं।

दूसरा, परिवार के सदस्यों, दोस्तों, समुदाय और चिकित्सा टीमों का समर्थन हंटिंगटन के रोगियों की स्मृति पुनर्प्राप्ति में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। परिवार के सदस्य मरीजों को समय याद रखने और दैनिक व्यवस्था करने में मदद कर सकते हैं, और उन्हें मरीजों को पर्याप्त समझ और प्रोत्साहन भी देना चाहिए ताकि मरीजों को यह महसूस हो कि वे अकेले नहीं हैं। चिकित्सा टीम पेशेवर सहायता प्रदान कर सकती है और दवा, भौतिक चिकित्सा आदि सहित कुछ न्यूरोप्रोटेक्टिव उपचार अपना सकती है।

अंत में, रोगी के रवैये और मनोवैज्ञानिक गुणवत्ता का भी स्मृति की वसूली पर सीधा प्रभाव पड़ता है। मरीजों को सक्रिय रूप से बीमारी से निपटना सीखना चाहिए। हालाँकि यह कठिन लग सकता है, लेकिन निरंतर प्रयासों और संचार के माध्यम से स्मृति को बहाल किया जा सकता है।

संक्षेप में, हंटिंगटन रोग का रोगी की याददाश्त पर एक निश्चित प्रभाव पड़ता है, लेकिन हमें मदद और उपचार नहीं छोड़ना चाहिए। रिश्तेदारों और दोस्तों के साथ और मेडिकल टीम के समर्थन से, मरीज़ स्मृति पर बीमारी के प्रभाव को उलट सकते हैं और सक्रिय मुकाबला और विभिन्न तरीकों से जीवन के उज्ज्वल पक्ष को पुनः प्राप्त कर सकते हैं। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की जरूरत है। सिस्टैंच याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि सिस्टैंच में एंटीऑक्सिडेंट, एंटी-इंफ्लेमेटरी और एंटी-एजिंग प्रभाव होते हैं, जो मस्तिष्क में ऑक्सीकरण और सूजन प्रतिक्रियाओं को कम करने में मदद कर सकते हैं, जिससे तंत्रिका तंत्र के स्वास्थ्य की रक्षा होती है। इसके अलावा, सिस्टैंच तंत्रिका कोशिकाओं के विकास और मरम्मत को भी बढ़ावा दे सकता है, जिससे तंत्रिका नेटवर्क की कनेक्टिविटी और कार्य में वृद्धि होती है। ये प्रभाव स्मृति, सीखने की क्षमता और सोचने की गति को बेहतर बनाने में मदद कर सकते हैं, और संज्ञानात्मक शिथिलता और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों की घटना को भी रोक सकते हैं।

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एचडी चुनिंदा रूप से स्ट्रिएटम में मध्यम स्पाइनी न्यूरॉन्स (एमएसएन) के न्यूरोडीजेनेरेशन का कारण बनता है, विशेष रूप से, कॉडेट और पुटामेन में, वेंट्रोलेटरल दिशा में डोरसोमेडियल के साथ [250]।

बाद में बीमारी में, पार्श्विका प्रांतस्था भी काफी हद तक प्रभावित होती है, जबकि मस्तिष्क के अन्य क्षेत्रों, अर्थात् सेरिबैलम, थैलेमस और सफेद पदार्थ में न्यूरोडीजेनेरेशन का भी वर्णन किया गया है [251]।

एचडी का आनुवंशिक कारण सर्वव्यापी रूप से व्यक्त एचटीटी जीन के कोडिंग क्षेत्र में ट्रिन्यूक्लियोटाइड साइटोसिन, एडेनिन और गुआनिन (सीएजी) का दोहराव विस्तार उत्परिवर्तन है (36 सीएजी दोहराव पैथोलॉजिकल थ्रेशोल्ड है), एक असामान्य रूप से लंबे एन-टर्मिनल पॉलीग्लूटामाइन (पॉलीक्यू) को एन्कोडिंग करता है। ) ट्रैक्ट [252]।

पॉलीक्यू विस्तार से उत्परिवर्ती एचटीटी (एमएचटीटी) एकत्रीकरण होता है, जिसके परिणामस्वरूप माइटोकॉन्ड्रियल और सिनैप्टिक डिसफंक्शन, परिवर्तित माइटोकॉन्ड्रियल सीए 2+ हैंडलिंग, एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) तनाव, बिगड़ा हुआ जीन प्रतिलेखन और प्रोटीन अनुवाद, बाधित प्रोटीन निकासी मार्ग, और न्यूरोनल हानि [253]। नाभिक (समावेशन निकायों का निर्माण) और पेरिन्यूक्लियर/साइटोप्लाज्मिक उपकोशिकीय क्षेत्रों में गलत तरीके से मुड़े हुए एमएचटीटी का असामान्य जमाव एक और एचडी विशेषता है।

इन समुच्चय में ज्यादातर पॉलीक्यू-विस्तारित एचटीटी के एन-टर्मिनल टुकड़े शामिल होते हैं, जैसा कि एचडी रोगियों के कॉर्टेक्स और स्ट्रिएटम में न्यूरोनल नाभिक और डिस्ट्रोफिक न्यूराइट्स में दिखाया गया है [254,255]।

ये समावेशन यूबिकिटिन और सर्वव्यापी एचटीटी, यूपीएस के घटकों और हीट-शॉक प्रोटीन [254] जैसे चैपरोन से समृद्ध हैं, जो एमएचटीटी की यूपीएस-मध्यस्थता गिरावट में एक सामान्यीकृत कमी को दर्शाते हैं।

वास्तव में, विभिन्न एचडी मॉडलों में यूपीएस फ़ंक्शन कम हो गया है, जिसे एमएचटीटी समुच्चय द्वारा प्रोटीसोम सीक्वेस्ट्रेशन द्वारा जिम्मेदार ठहराया जा सकता है [256]।

3.3.1. एचडी में ऑटोफैगी

एचटीटी प्रोटीन में दो कथित KFERQ-जैसे CMA-लक्षित रूपांकनों की पहचान की गई: एक अमीनो एसिड 99-103 (KDRVN) पर, और एक अमीनो एसिड 248-252 (NEIKV) पर। सर्16 पर फॉस्फोराइलेशन के बाद, एन-टर्मिनस (14-LKSFQ-18) को KFERQ जैसा तीसरा रूपांकन माना जाता है [257]।

जबकि सामान्य एचटीटी को यूपीएस द्वारा अपमानित किया जाता है, पॉलीक्यू-एचटीटी सीएमए-गिरावट के लिए एक लक्ष्य है, क्योंकि शुद्ध अक्षुण्ण लाइसोसोम ने एलएएमपी2आश्रित तरीके से एमएचटीटी टुकड़े दिखाए हैं [257]।

हालाँकि, CMA-निर्भर mHTT क्षरण कम कुशल है। इसे लाइसोसोमल झिल्ली में mHTT CMA परिवहन के पॉलीक्यू विस्तार-मध्यस्थता विलंब द्वारा समझाया जा सकता है, जिससे साइटोसोल में संचय होता है।

इसके अलावा, LAMP2A और Hsc70 पॉलीक्यू-एचटीटी के साथ दृढ़ता से बातचीत कर सकते हैं, जिसके परिणामस्वरूप सीएमए मार्ग यातायात में रुकावट आती है [257]। हालाँकि, LAMP2 mRNA की अभिव्यक्ति HD रोगियों के कॉडेटेन्यूक्लियस में बढ़ जाती है, जो LAMP2 प्रोटीन के बढ़े हुए स्तर और HD रोगी कोशिकाओं और माउस मॉडल में CMA के सहवर्ती प्रेरण के अनुरूप है [258], जो इस प्रणाली की गतिविधि को बढ़ाने के प्रयास का सुझाव देता है।

दरअसल, पूर्ण-लंबाई वाले पॉलीक्यू-एचटीटी को मुख्य रूप से मैक्रोऑटोफैगी के लिए लक्षित किया जाता है, जबकि एचटीटी के एन-टर्मिनल टुकड़े को सीएमए [37] के लिए चुनिंदा रूप से लक्षित किया जाता है। दिलचस्प बात यह है कि एन-टर्मिनल एमएचटीटी टुकड़े को सीएमए मार्ग पर लक्षित करने के बाद आर 6/2 एचडी चूहों ने कम समावेशन गठन दिखाया और एचडी फेनोटाइप में सुधार किया।

इसके अलावा, पॉलीक्यू-एचटीटी के फॉस्फोराइलेटेड एन-टर्मिनल टुकड़ों की निकासी LAMP2A और Hsc70 प्रोटीन [259] पर निर्भर करती है। एचडी रोगियों के फ़ाइब्रोब्लास्ट, स्ट्राइटल एचडीएचनॉक-इन कोशिकाएं, और पूर्व-लक्षणात्मक एचटीटी क्यू111 नॉक-इन चूहों ने संवर्धित सीएमए सक्रियता दिखाई [258]।

वृद्ध चूहों में लक्षण दिखने पर सीएमए गतिविधि में यह वृद्धि कायम नहीं रही। इसके अलावा, LAMP में उल्लेखनीय कमी -2पुराने HTT Q111 नॉक-इन चूहों [258] में एक धुंधलापन पाया गया।

चूँकि LAMP-2एक स्थानीयकरण और CMA गतिविधि लाइसोसोमल झिल्ली में लिपिड संरचना द्वारा नियंत्रित होती है, और परिवर्तित लिपिड चयापचय HD [260] में होता है, लिपिड होमियोस्टैसिस में संशोधन CMA में HD शिथिलता में योगदान कर सकता है। इस प्रकार, एक खराबी की भरपाई के लिए मैक्रोऑटोफैगी मार्ग, एचडी न्यूरॉन्स सीएमए को विनियमित कर सकते हैं।

हालाँकि, सीएमए-सक्षम लाइसोसोम समय के साथ सब्सट्रेट्स को क्षत-विक्षत करने में कम कुशल होते हैं, जबकि पॉलीक्यू-एचटीटी एलएएमपी ए और एचएससी 70 कार्गो ग्रहण और लिपिड संचय में हस्तक्षेप करता है। सामान्य प्रोटियोस्टैसिस को बनाए रखने के प्रयास के रूप में, यूपीएस-मध्यस्थता वाले प्रोटीन क्षरण और सीएमए के बाद से विफल रहता है, मैक्रोऑटोफैगी को एचडी [261] में अपग्रेड किया जा सकता है।

पॉलीक्यू-एचटीटी को ऑटोफैजिक क्लीयरेंस के लिए लक्षित किया गया है, जो रोगजनक एचटीटी के प्रति मैक्रोऑटोफैगी की चयनात्मकता का सुझाव देता है [262]। हालाँकि, एचडी में यूपीएस और ऑटोफैगी डिग्रेडेशन मार्गों में काफी समझौता किया गया है, जिसके परिणामस्वरूप पॉलीक्यू-एचटीटी समग्र संचय होता है, जो अंततः न्यूरोनल डिसफंक्शन और मृत्यु का कारण बनता है [263]।

इसके अलावा, क्षरण मार्गों और प्रोटियोस्टैसिस की प्रगतिशील विफलता से माइटोकॉन्ड्रिया और ईआर जैसे क्षतिग्रस्त अंगों का संचय होता है। दिलचस्प बात यह है कि ऑटोफैगी-मध्यस्थता गिरावट के लिए सब्सट्रेट होने वाले पॉलीक्यू-एचटीटी समुच्चय के अलावा, एचटीटी प्रोटीन ऑटोफैगी मार्ग विनियमन [264] में भी शामिल है, जैसा कि इस खंड में नीचे वर्णित है।

इसके अलावा, एचटीटी की ऑटोफैगोसोम के एक्सोनल परिवहन में एक भूमिका है, जैसा कि स्ट्राइटल न्यूरॉन्स में लाइव-सेल इमेजिंग अध्ययनों द्वारा सुझाया गया है। एचटीटी के नुकसान और एमएचटीटी की अभिव्यक्ति दोनों के बाद, ऑटोफैगोसोम परिवहन में कमी आई और बाद में सब्सट्रेट गिरावट में रुकावट देखी गई [265]।

एचडी रोगियों की मस्तिष्क बायोप्सी में वेसिकुलर-एंडोसाइटिक मार्ग के डिब्बों में महत्वपूर्ण असामान्यताएं दिखाई दीं, जिसमें मल्टीवेसिकुलर बॉडी, एंडोसोम और लाइसोसोम का असामान्य प्रसार, साथ में गोल्गी तंत्र का विघटन और ईआर का अव्यवस्था शामिल था [266]।

तदनुसार, एचटीटी के लिए दागे गए एचडी रोगियों के मस्तिष्क में स्ट्राइटल न्यूरॉन्स ने एंडोसोम-लाइसोसोम-जैसे ऑर्गेनेल और एचटीटी-पॉजिटिव ट्यूबलोवेसिकुलर संरचनाओं में महत्वपूर्ण वृद्धि देखी है [255]। सामान्य एचटीटी चयनात्मक ऑटोफैगी के लिए एक मचान प्रोटीन के रूप में कार्य करता है, क्योंकि एचटीटी सुविधा के लिए पी 62 के साथ शारीरिक रूप से बातचीत कर सकता है। इसका संबंध LC3-II और सर्वव्यापी सब्सट्रेट्स से है।

HTT ULK1 से भी जुड़ सकता है, ULK1 को mTOR द्वारा नकारात्मक विनियमन से मुक्त कर सकता है [267]। दरअसल, यूएलके1 को एचडी सेल्युलर और एनिमलमॉडल (क्यू175) [268,269] में गतिविधि कम होती दिखाई गई है।

इसके अलावा, एचटीटी ऑटोफैगोसोम के सूक्ष्मनलिका परिवहन में योगदान कर सकता है जो ऑटोफैगोसोम-लाइसोसोम संलयन के लिए आवश्यक है [265]। वास्तव में, विभिन्न कोशिका प्रकार, जैसे कि प्राथमिक न्यूरॉन्स, स्ट्राइटल सेल लाइनें, फ़ाइब्रोब्लास्ट, और दो एचडी माउस मॉडल से हेपेटोसाइट्स और एचडी रोगियों से प्राप्त लिम्फोब्लास्ट ने एक संवर्धित ऑटोफैगी-मध्यस्थता गिरावट के बिना ऑटोफैजिक रिक्तिका की संख्या में वृद्धि देखी है [260]।

इसके अतिरिक्त, दो एचडी चूहों के मॉडल, आर6/2 (जो ~150 सीएजी दोहराव के साथ मानव एचटीटी जीन के एक्सॉन 1 को व्यक्त करता है) और वाईएसी128 (ट्रांसजेनिक यीस्ट आर्टिफिशियलक्रोमोसोम (वाईएसी) चूहे 128 सीएजी दोहराव के साथ पूर्ण लंबाई के मानव एचटीटी जीन को व्यक्त करते हैं) चूहों ने विशेष रूप से दिखाया बाद की उम्र (18 महीने) में स्ट्रिएटम में ऑटोफैगी मार्करों पी62 और एलसी3-II के बढ़े हुए स्तर [270], जो ऑटोफैगी-मध्यस्थ प्रोटीन क्षरण में कमी का संकेत देते हैं।

इसके विपरीत, पॉलीक्यू-एचटीटी समुच्चय एमटीओआर को अलग कर सकते हैं, जिससे ऑटोफैगी प्रेरण हो सकता है [271]। इस विरोधाभास के लिए एक संभावित स्पष्टीकरण एचडी कोशिकाओं में मैक्रोऑटोफैगी कार्गो पहचान में पर्याप्त परिवर्तन है, जिसके परिणामस्वरूप 'खाली' ऑटोफैगोसोम का गठन होता है [260]।

ऑटोफैगोसोम के अंदर साइटोसोलिक कार्गो की मात्रा कम हो जाती है, संभवतः असामान्य पी62-पॉलीक्यू-एचटीटी इंटरैक्शन के कारण, जिससे एचडी नमूनों में प्रोटीन गिरावट की दर कम हो जाती है [260], जिसके परिणामस्वरूप सेल होमोस्टैसिस पर गंभीर हानिकारक प्रभाव पड़ सकता है और परिणामस्वरूप न्यूरोनल हानि हो सकती है।

पॉलीक्यू-एचटीटी समुच्चय के जवाब में मैक्रोऑटोफैगी का प्रतिपूरक सक्रियण एचडी न्यूरॉन अस्तित्व के लिए एक महत्वपूर्ण दृष्टिकोण हो सकता है। ऑर्गेनेल को मैक्रोऑटोफैगी द्वारा पलट दिया जाता है, जिसके लिए ऑटोफैगी मशीनरी द्वारा लक्षित झिल्लियों की पहचान की आवश्यकता होती है।

क्योंकि पॉलीक्यू-एचटीटी विभिन्न ऑर्गेनेल झिल्लियों [264,271] के साथ इंटरैक्ट कर सकता है, पॉलीक्यू-एचटीटी ऑटोफैजिक रिक्तिका का उपयोग करके ऑर्गेनेल पहचान में हस्तक्षेप कर सकता है। इस परिकल्पना के अनुरूप, एचडी कोशिकाएं दोषपूर्ण माइटोकॉन्ड्रिया का एक संचय दिखाती हैं, जो बताता है कि समझौता किए गए माइटोकॉन्ड्रिया को कुशलता से पहचाना या ऑटोफैगी तक चिह्नित नहीं किया गया है।

इसके अलावा, पॉलीयूबीक्यूटिनेशन मैक्रोऑटोफैगी द्वारा प्रोटीन समुच्चय को नष्ट करने का एक और तरीका है, और पॉलीक्यू-एचटीटी पॉलीयूबीक्यूटिनेटेड प्रोटीन समुच्चय से बंध सकता है, जो ऑटोफैगी सिस्टम द्वारा उनकी पहचान को प्रतिबंधित कर सकता है [262]।

कई अध्ययनों से पता चला है कि एचटीटी ऑटोफैगी से जुड़े प्रोटीन के साथ अप्रत्यक्ष रूप से ऑटोफैगी मार्ग को प्रभावित करता है। पॉलीयूबिकिटाइनेटेड समावेशन की निकासी चयनात्मक ऑटोफैगी रिसेप्टर, पी 62 द्वारा मध्यस्थ होती है, जो पॉलीयूबिकिटेटेड एमएचटीटी समुच्चय [272] में मौजूद हो सकती है।

पी62 और एलसी3 प्रोटीन का एक आवरण ऑटोफैगोसोम में भर्ती को बढ़ावा देने के लिए एमएचटीटैग्रीगेट्स को घेर सकता है, जबकि पी62 नॉक-डाउन एमएचटीटी [273] की उपस्थिति में संवर्धित कोशिका मृत्यु की ओर ले जाता है। पैथोलॉजी के प्रारंभिक चरण में, प्रोटीन संश्लेषण में कमी के परिणामस्वरूप, एचडी आर6/1 माउस मॉडल मस्तिष्क में पी62 अभिव्यक्ति का स्तर कम हो जाता है।

हालाँकि, देर के चरणों में, पी62 स्ट्रिएटम और हिप्पोकैम्पस में जमा हो जाता है [274]। एचडी नॉक-इन चूहों से प्राप्त STHdhQ111/Q111 स्ट्राइटल कोशिकाओं ने भी प्रोटीओटॉक्सिक तनाव के जवाब में पी62 के स्तर में वृद्धि देखी है [275]। इस प्रकार, पी62 एमएचटीटी समुच्चय को बांध सकता है और एचडी चूहों और रोगी के कोशिका नाभिक में उत्तरोत्तर जमा हो सकता है, जो एचडी लक्षणों की शुरुआत में योगदान देता है।

इससे पहले, कुरोसावा और उनके सहयोगियों ने खुलासा किया था कि तीन एचडी माउस मॉडल (आर6/2, एचडी190क्यूजी, और एचडी120क्यूजी चूहों) में पी62 की कमी ने एचडी फेनोटाइप और जीवन प्रत्याशा में सुधार किया है, जिससे परमाणु समावेशन में कमी और एमएचटीटी के साइटोप्लाज्मिक समावेशन में वृद्धि देखी गई है [276]।

चयनात्मक ऑटोफैगी रिसेप्टर एनबीआर1, जो प्रोटीन समुच्चय को अलग करता है, पी62 के समान कार्य और संरचना साझा करता है और इसे पी62 के साथ बातचीत करते हुए दिखाया गया है [277]। जैसा कि पहले बताया गया है, एमएचटीटी पी62 के साथ परमाणु समावेशन बनाता है, जिससे न्यूरोटॉक्सिसिटी होती है।

पी62 के साथ जो होता है उसके विपरीत, एनबीआर1 चूहों या रोगियों में एचडी के अंतिम चरण में न्यूरोनल नाभिक के भीतर जमा नहीं होता है [274], यह सुझाव देता है कि चयनात्मक मैक्रोऑटोफैगी की कुछ बुनियादी दर को बनाए रखने के लिए एनबीआर1 पी62 परमाणु संचय पर कब्जा कर सकता है।

एडॉप्टरप्रोटीन ऑटोफैगी-लिंक्ड FYVE प्रोटीन (ALFY) समुच्चय, p62 और ऑटोफैगोसोम के लिए एक मचान के रूप में कार्य करता है और mHTT समुच्चय के ऑटोफैजिक गिरावट में एक केंद्रीय भूमिका निभाता है [278]।

तदनुसार, एचडी रोगियों के कॉडेट न्यूक्लियस में ALFY mRNA की अभिव्यक्ति कम हो जाती है [279]। ऑटोफैगी एडाप्टर ओपीटीएन एक ऑटोफैगी रिसेप्टर के रूप में भी कार्य कर सकता है, जो प्रोटीन समुच्चय की ऑटोफैजिक निकासी को पहचानता है और बढ़ावा देता है [280]। OPTN चयनात्मक ऑटोफैगी के माध्यम से इंट्रान्यूक्लियर एमएचटीटी समावेशन क्लीयरेंस को सक्षम बनाता है [281]।

दिलचस्प बात यह है कि ओपीटीएन स्ट्रिएटम में एक कोशिका-विशिष्ट अभिव्यक्ति पैटर्न दिखाता है, जो इस एचडी मस्तिष्क क्षेत्र में न्यूरोनल हानि पैटर्न से संबंधित है [282]। इसके अलावा, ओपीटीएन ओवरएक्सप्रेशन ने चयनात्मक ऑटोफैगी में वृद्धि के माध्यम से एमएचटीटी एकत्रीकरण को कम कर दिया [283]। टोल-इंटरैक्टिंग प्रोटीन (टॉलिप) प्रोटीन एग्रीगेट क्लीयरेंस फ़ंक्शन [284] के साथ एक और चयनात्मक ऑटोफैगी कार्गो रिसेप्टर प्रोटीन है।

एमएचटीटी (एचडी60क्यू और एचडी150क्यू) व्यक्त करने वाली स्थिर न्यूरो2ए सेल लाइन का उपयोग करते हुए एक अध्ययन से पता चला है कि टॉलिप एमएचटीटी-व्युत्पन्न एन-टर्मिनल पेप्टाइड्स के साथ जुड़ता है, उनके एकत्रीकरण को उत्तेजित करता है और ऑटोफैगी के माध्यम से उनकी निकासी को बढ़ाता है, कोशिकाओं को प्रोटियोटॉक्सिसिटी से बचाता है [285]।

इसके अतिरिक्त, एचडी आर6/2 चूहों के स्ट्रिएटम और कॉर्टेक्स ने परमाणु समावेशन में टॉलिप प्रोटीन दिखाया [286]। जैसा कि अनुमान लगाया गया है, टॉलिप की कमी से कोशिका मृत्यु हुई, जबकि टॉलिप ओवरएक्सप्रेशन ने समग्र निकासी को बढ़ाया [284]।

इस प्रकार, एचडी से जुड़े चयनात्मक ऑटोफैगी के मध्यस्थ के रूप में कार्य करके, टॉलिप एचडी चिकित्सीय रणनीति के लिए एक अच्छा उम्मीदवार हो सकता है। बेकलिन 1 एक प्रमुख ऑटोफैगी नियामक है, जिसका स्तर उम्र बढ़ने के साथ कम हो जाता है।

बेकलिन 1 को एमएचटीटी समुच्चय में भर्ती किया जा सकता है, जिससे इसकी गतिविधि कम हो जाती है, और एचडी में ऑटोफैगी डिसफंक्शन में और योगदान होता है [287]। एशकेनाज़ी और सहकर्मियों के एक अध्ययन में, एचडी-एन 171-82 क्यू चूहों (मानव एचटीटी के पहले 171 अमीनो एसिड को व्यक्त करने वाले) और एचडी रोगियों के प्राथमिक फ़ाइब्रोब्लास्ट का उपयोग करते हुए दिखाया गया है कि एमएचटीटी बेकलिन 1 को बांधने में एटैक्सिन 3 से प्रतिस्पर्धा करता है, इसके सक्रियण से बचता है [288 ].

यह एक स्ट्राइटल-विशिष्ट प्रोटीन और बेकलिन 1 एक्टिवेटर है जो बेकलिन 1 को बीसीएल से दूर भर्ती करता है, इसकी निरोधात्मक कार्रवाई को रोकता है। हालाँकि, एमएचटीटी बीक्लिन 1 के साथ रीस इंटरैक्शन को रोक सकता है, जिससे ऑटोफैगी को बढ़ावा देने में इसकी भूमिका कम हो जाती है [289]।

इसके विपरीत, बेक्लिन 1 ओवरएक्सप्रेशन ने एमएचटीटी एग्रीगेट क्लीयरेंस में वृद्धि की और न्यूरोनल क्षति को कम किया [287]। मानव मस्तिष्क में बीक्लिन -1 की अभिव्यक्ति उम्र के साथ धीरे-धीरे कम हो जाती है [287], साथ ही उम्र के साथ-साथ लाइसोसोमल प्रोटीन LAMP2 [8] की तस्करी भी कम हो जाती है। दिलचस्प बात यह है कि एचडी रोगियों के फ़ाइब्रोब्लास्ट उसी पैटर्न का पालन करते हैं [288]।

हालाँकि, ऐसा लगता है कि बेकलिन -1 R6/2 HD ट्रांसजेनिक चूहों और HD रोगियों के मस्तिष्क में पॉलीक्यू-HTT समावेशन में जमा हो रहा है [287], जो एक क्षेत्र-विशिष्ट हानि को प्रदर्शित करता है। एचडी चूहों में लिपिड बूंदों की संख्या में वृद्धि देखी गई और एचडीऑटोफैगोसोम्स [260] के साथ लिपिड बूंदों के जुड़ाव को स्पष्ट रूप से कम कर दिया गया, जो एचडी में देखे गए बिगड़ा हुआ इंट्रासेल्युलर लिपिड भंडारण में योगदान कर सकता है।

पॉलीक्यू-एचटीटी समुच्चय ने एमटीओआर को भी अनुक्रमित किया, जैसा कि उत्परिवर्ती (क्यू74) एक्सॉन 1 को व्यक्त करने वाली सीओएस कोशिकाओं में देखा गया, एमएचटीटी (क्यू82) व्यक्त करने वाले चूहों के मस्तिष्क ऊतक, और एचडी रोगी के कॉडेट और पुटामेन [271] से मस्तिष्क ऊतक को व्यक्त किया गया।

इसके अतिरिक्त, zQ175 HD चूहों के मस्तिष्क में ULK1 गतिविधि भी कम हो गई है, क्योंकि ULK1 सब्सट्रेट जैसे बेकलिन -1 और ATG14 कम फॉस्फोराइलेटेड होते हैं, साथ ही ULK1 को एक अघुलनशील अंश में पुनर्वितरित किया जाता है जहां एकत्रित mHTT पाया गया था [269]। इसके अलावा, मेट्ज़गर और सहकर्मियों ने दिखाया कि एटीजी7 में वी471ए बहुरूपता एचडी [290] के पहले के शुरुआती रूप से संबंधित है।

जैसा कि इस समीक्षा में पहले बताया गया है, टीएफईबी ऑटोफैगी-लाइसोसोम मार्ग (लाइसोसोमल बायोजेनेसिस और ऑटोफैगी) का एक मास्टर नियामक प्रतिलेखन कारक है, जिसे पेरोक्सीसोम प्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर-गामा कोएक्टीवेटर (पीजीसी) {{3}अल्फा द्वारा अपग्रेड किया गया था। 291], प्रतिलेखन समन्वयक का एक सदस्य जो सेलुलर ऊर्जा चयापचय, माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस और अनुकूली थर्मोजेनेसिस के नियमन में केंद्रीय भूमिका निभाता है। एन171-82क्यू एचडी ट्रांसजेनिक चूहों ने असामान्य टीएफईबी अभिव्यक्ति और गतिविधि दिखाई, जिससे पता चलता है कि एचडी में टीएफईबी सिग्नलिंग ख़राब है [291]।

तदनुसार, टीएफईबी पॉलीक्यू-एचटीटी क्लीयरेंस [291] को बढ़ावा दे सकता है, जो एचडी या प्रोटीन समुच्चय संचय के साथ अन्य बीमारियों के लिए संभावित चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में टीएफईबी पर जोर देता है।

इसलिए, एचडी में ऑटोफैगी डिसफंक्शन को और अधिक समझना आवश्यक है, क्योंकि एमएचटीटी संचय को रोकना और/या न्यूरोनल प्रोटियोस्टैसिस में सुधार करना एचडी में प्रासंगिक चिकित्सीय अवसरों का गठन कर सकता है।

3.3.2. एचडी में मिटोफैगी

पिछले अध्ययनों में पोस्ट-मॉर्टम एचडी कॉर्टिकल ऊतक से पृथक माइटोकॉन्ड्रिया में अल्ट्रास्ट्रक्चरल दोषों की सूचना दी गई थी और पूर्व-लक्षणात्मक एचडी वाहकों में ऑक्सीडेटिव फ़ंक्शन और एटीपी संश्लेषण से समझौता किया गया था [292], यह सुझाव देते हुए कि माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन एक प्रारंभिक प्रासंगिक रोगजनक तंत्र है।

YAC128 ट्रांसजेनिक चूहों से अलग किए गए एचडी उत्परिवर्ती कोशिकाएं और स्ट्राइटल और कॉर्टिकल न्यूरॉन्स परिवर्तित माइटोकॉन्ड्रियल बायोएनर्जेटिक्स प्रस्तुत करते हैं, जिसमें पाइरूवेट डिहाइड्रोजनेज (पीडीएच) डिसफंक्शन [293], साथ ही ∆ψm डीरेग्यूलेशन [294], संवर्धित माइटोकॉन्ड्रियल आरओएस उत्पादन [295] और सीए {{बढ़ा हुआ शामिल है। 4}} पूर्व-लक्षणात्मक R6/2 और YAC128 मस्तिष्क चूहों से पृथक माइटोकॉन्ड्रिया में ग्रहण [296]।

हमने आगे एचडी मानव लिम्फोब्लास्ट्स [297] में समान माइटोकॉन्ड्रियल परिणाम दिखाए। एपोप्टोटिक घटनाओं से जुड़े ∆ψ में गहरा परिवर्तन और एटीपी स्तर में कमी रोगसूचक एचडी साइब्रिड्स (एमटीडीएनए-क्षीण आरएचओ {{3%) कोशिकाओं के साथ एचडी मानवप्लेटलेट्स के संलयन से प्राप्त एक पूर्व-विवो परिधीय मॉडल) और एचडी मानव बी में भी देखी गई। -लिम्फोसाइट्स [298-300]।

तदनुसार, जब WT कोशिकाओं के साथ तुलना की जाती है, तो स्ट्राइटल STHdhQ111/Q111 कोशिकाओं ने Ca2+ सांद्रता [301] बढ़ाने के बाद महत्वपूर्ण ∆ψm कमी दिखाई; YAC128 चूहों से प्राप्त प्राथमिक स्ट्राइटल न्यूरॉन्स के मामले में, एन-मिथाइलडी-एस्पार्टेट (एनएमडीए) रिसेप्टर्स के चयनात्मक सक्रियण के बाद साइटोसोलिक सीए 2+ अधिभार के कारण कम ∆ψm और कम माइटोकॉन्ड्रियल सीए 2+ हैंडलिंग हुई [302 ].

इसके अलावा, पोस्ट-मॉर्टम एचडी रोगियों के मस्तिष्क नमूनों और एचडी मानव लिम्फोब्लास्ट्स [303] में असामान्य माइटोकॉन्ड्रियल आकृति विज्ञान और तस्करी देखी गई। हमने पहले दिखाया था कि एचडी रोगियों के माइटोकॉन्ड्रियल प्लेटलेट्स ने प्री-सिम्प्टोमैटिक में साइट्रेट सिंथेज़ और प्री-सिम्प्टोमैटिक और सिम्प्टोमैटिक एचडी कैरियर्स में सीएक्स-आई की गतिविधि को कम कर दिया है [304]।

इसके द्वारा, एचडी रोगियों के कॉडेट न्यूक्लियस से अलग किए गए ब्रेनमाइटोकॉन्ड्रिया [305] और विभिन्न एचडी कोशिकाओं (मानव न्यूरोब्लास्टोमा कोशिकाएं; एसटीएचडीएचक्यू111/क्यू111 स्ट्राइटल कोशिकाएं), पशु मॉडल (एचडीएच (सीएजी) 150नॉक-इन माउस) ने निकट संपर्क में एचटीटी टुकड़े दिखाए माइटोकॉन्ड्रिया के साथ [304,306], माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन पर एमएचटीटी के प्रत्यक्ष प्रभाव का सुझाव देता है।

दरअसल, एमएचटीटी ऑर्गेनेल और संबंधित प्रोटीन के साथ शारीरिक रूप से बातचीत करके प्रत्यक्ष प्रभाव पैदा कर सकता है और ट्रांसक्रिप्शनल डेरेग्यूलेशन के माध्यम से माइटोकॉन्ड्रिया और ऊर्जा चयापचय पर अप्रत्यक्ष प्रभाव डाल सकता है (उदाहरण के लिए, पीजीसी -1 अल्फा ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि में हस्तक्षेप करके)।

इस प्रकार, असामान्य माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली क्षमता (∆ψm), ऑक्सीडेटिव तनाव, बिगड़ा हुआ ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण (OXPHOS), और माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता का नुकसान, माइटोकॉन्ड्रियल आकारिकी संशोधनों और/या कम जैवजनन के साथ, एचडी में क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया के संचय का पक्ष लेते हैं [307]। असामान्य एचडी में देखे गए निष्क्रिय माइटोकॉन्ड्रिया का उन्मूलन माइटोफैगी में हानि का सुझाव देता है। माइटो-कीमा माउस लाइन [308] के साथ पार किए गए एचडी चूहों के डीजी में बेसल माइटोफैगी के स्तर को कम होते देखा गया।

इसके अलावा, एक हालिया अध्ययन से पता चला है कि माइटोफैगी STHdhQ111/Q111 स्ट्राइटल कोशिकाओं [309] में प्रभावित होती है। इन लेखकों ने दिखाया कि एमएचटीटी माइटोफैगी प्रक्रिया की शुरुआत को प्रभावित करता है, साथ ही माइटोफैगी रिसेप्टर्स की भर्ती और माइटोफैगी [309] के दौरान एलसी के साथ इसकी बातचीत को भी प्रभावित करता है।

जैसा कि पहले बताया गया है, पार्किन की भर्ती के लिए क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया के ओएमएम पर PINK1 स्थिरीकरण के साथ पार्किन-मध्यस्थता माइटोफैगी शुरू होती है। एचडी रोगियों के कॉडेट न्यूक्लियस में, PINK1 की mRNA अभिव्यक्ति काफी कम हो जाती है [310]।

संवर्धित माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन [311] और माइटोकॉन्ड्रिया का ऑटोफैगोसोम में अकुशल समावेशन [265] एचडी विशेषताएं हैं; इस प्रकार, PINK1 में कमी एचडी कोशिकाओं में निष्क्रिय ऑटोफैगोसोम भर्ती को बढ़ा सकती है। तदनुसार, PINK1 ओवरएक्सप्रेशन inHD मक्खियाँ और STHdhQ111/Q111 कोशिकाएं इन मॉडलों में सुरक्षात्मक साबित हुईं [312]।

इसके अलावा, किशोर एचडी फ़ाइब्रोब्लास्ट में पार्किन स्तर में वृद्धि देखी गई [313]। हालाँकि HD में PINK1/पार्किं-आश्रित माइटोफैगी में परिवर्तन के संबंध में जानकारी की कुछ कमी है, लेकिन इसकी सक्रियता एक दिलचस्प चिकित्सीय दृष्टिकोण बन सकती है।

इसके अलावा, mHTT Drp1 के साथ संपर्क कर सकता है, जिसके परिणामस्वरूप Drp1 GTPase गतिविधि बढ़ जाती है और परिणामस्वरूप माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन बढ़ जाता है, जिससे माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन कम हो जाता है [303]। हाल ही में, अलादीनंद के सहकर्मियों ने दिखाया कि किशोर एचडी रोगियों की त्वचा के फ़ाइब्रोब्लास्ट में माइटोकॉन्ड्रियल संलयन और विखंडन प्रोटीन का स्तर काफी कम था और माइटोकॉन्ड्रियल नेटवर्क में शाखाएं कम हो गईं।

इसके अलावा, किशोर एचडी फ़ाइब्रोब्लास्ट ने उच्च प्रोटीसोम गतिविधि का खुलासा किया, जो पार्किन के उन्नत जीन और प्रोटीन अभिव्यक्ति के साथ जुड़ा हुआ था, साथ ही रोगग्रस्त कोशिकाओं में माइटोकॉन्ड्रियल संलयन प्रोटीन एमएफएन 1 के प्रोटीसोमल गिरावट में वृद्धि हुई थी [313]।

इन आंकड़ों से पता चलता है कि एमएचटीटी का विस्तार प्रोटीसोमल सक्रियता में वृद्धि और कोशिकाओं की रक्षा के लिए यूबिकिटिन-प्रोटियासोम प्रणाली के विशिष्ट सब्सट्रेट्स के तेज़ टर्नओवर से जुड़ा हुआ है, जो रोग के शुरुआती चरणों में परिवर्तित माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता में योगदान कर सकता है।

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