पेट के लिपोसारकोमा द्वारा कैल्सीट्रियोल के एक्टोपिक उत्पादन के कारण घातक हाइपरकैल्सीमिया

अमूर्त

हाइपरकैल्सीमिया ऑफ मेलिग्नेंसी (एचएम) पैरानियोप्लास्टिक सिंड्रोम का एक सामान्य रूप है जो रोग के खराब पूर्वानुमान से जुड़ा होता है। ठोस ट्यूमर में, एचएम मुख्य रूप से पैराथाइरॉइड हार्मोन-संबंधित पेप्टाइड्स (पीटीएचआरपी) के उत्पादन के कारण होता है। हम 25 सेमी रेट्रोपेरिटोनियल लिपोसारकोमा से पीड़ित एक {{1}वर्षीय पुरुष का मामला प्रस्तुत करते हैं, जिसमें प्रीऑपरेटिव रक्त नमूने द्वारा गंभीर हाइपरकैल्सीमिया (16.8 मिलीग्राम/डीएल) का निदान किया गया है। हाइपरकैल्सीमिया वर्कअप में दबा हुआ पैराथाइरॉइड हार्मोन (पीटीएच), सामान्य पीटीएचआरपी, और उच्च 1, 25- डाइहाइड्रॉक्सी विटामिन डी (1,25 (ओएच) 2 डी) सीरम स्तर दिखाया गया।

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सर्जरी के बाद, हाइपरकैल्सीमिया और कैल्सीट्रियोल का स्तर सामान्य हो गया। ट्यूमर के इम्यूनोहिस्टोकेमिकल विश्लेषण से ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा हाइड्रॉक्सिलेज़ अभिव्यक्ति 1 - दिखाई गई। हमारी जानकारी के अनुसार, यह लिपोसारकोमा से जुड़े हाइपरकैल्सीमिया का पहला मामला है जो विशेष रूप से कैल्सीट्रियोल के एक्टोपिक उत्पादन के कारण होता है। हाइपरकैल्सीमिया का एक दुर्लभ कारण होने के बावजूद, उच्च सीरम कैल्शियम स्तर, दबा हुआ पीटीएच और सामान्य पीटीएचआरपी वाले रोगी के वर्कअप में 1,25(ओएच)2डी मापने पर विचार किया जाना चाहिए।

परिचय

हाइपरकैल्सीमिया घातक बीमारी वाले 30 प्रतिशत रोगियों में होता है, जो उन्नत बीमारी और खराब रोग निदान से जुड़ा होता है [1]। यह पैरानियोप्लास्टिक सिंड्रोम के सबसे आम रूपों में से एक है, जिसमें प्रति वर्ष प्रति 100, {4}} लोगों में 15 मामले होते हैं [2]। हाइपरकैल्सीमिया ऑफ मेलिग्नेंसी (एचएम) कई प्रकार के कैंसर में होता है, स्तन कैंसर, फेफड़ों के कैंसर और मल्टीपल मायलोमा में उच्च आवृत्ति के साथ [3]।

एचएम के लिए कई तंत्र जिम्मेदार हैं, जिनमें पैराथाइरॉइड हार्मोन-संबंधी पेप्टाइड (पीटीएचआरपी), स्थानीय ऑस्टियोलाइटिक हाइपरकैल्सीमिया, 1, 25- डाइहाइड्रॉक्सी विटामिन डी (1,25 (ओएच) 2 डी) का अतिरिक्त एक्स्ट्रारेनल उत्पादन शामिल है। और पैराथाइरॉइड हार्मोन (पीटीएच) का प्राथमिक या एक्टोपिक स्राव [1]। एचएम के 80 प्रतिशत मामलों में पीटीएचआरपी-मध्यस्थता हाइपरकैल्सीमिया होता है और यह मुख्य रूप से फेफड़े, सिर, गर्दन और अन्नप्रणाली के स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा या स्तन, गुर्दे, प्रोस्टेट और मूत्राशय के कैंसर से जुड़ा होता है, लेकिन वस्तुतः, कोई भी ट्यूमर इस सिंड्रोम का कारण बन सकता है। [4].

एचएम [1] के लगभग 1 प्रतिशत मामलों में 1,25(ओएच)2डी का स्राव होता है। यह मुख्य रूप से हॉजकिन और गैर-हॉजकिन लिंफोमा जैसी हेमटोलोगिक घातकताओं से जुड़ा हुआ है, लेकिन कुछ ठोस ट्यूमर जैसे डिम्बग्रंथि डिस्गर्मिनोमा, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल स्ट्रोमल ट्यूमर (जीआईएसटी), और सेमिनोमस [1,5] में भी रिपोर्ट किया गया है। यहां, हम 1,25(ओएच)2डी के उत्पादन के कारण होने वाले पेट के लिपोसारकोमा और एचएम से पीड़ित एक रोगी को प्रस्तुत करते हैं।

केस प्रस्तुतिकरण

एक 60-वर्षीय पुरुष, जिसका कोई प्रासंगिक चिकित्सा इतिहास नहीं है, को जून 2019 में छह महीने में अंडकोश और पेट की मात्रा में प्रगतिशील वृद्धि के बाद 25 सेमी रेट्रोपेरिटोनियल द्रव्यमान का निदान किया गया था (चित्रा 1)। एक कंप्यूटेड टोमोग्राफी (सीटी)-निर्देशित बायोप्सी से लिपोसारकोमा का संकेत मिला और सर्जरी प्रस्तावित की गई।

प्रीऑपरेटिव रक्त परीक्षण में सीरम कैल्शियम 16.8 मिलीग्राम/डीएल (सामान्य श्रेणी (एनआर): 8.{{3%).2 मिलीग्राम/डीएल दिखाया गया, जिसके कारण हमारे विभाग को तत्काल रेफर करना पड़ा। उन्होंने गहन द्रव प्रतिस्थापन, लूप डाइयुरेटिक्स और ग्लुकोकोर्टिकोइड्स शुरू किया। इलेक्ट्रोकार्डियोग्राम सामान्य था. बिसफ़ॉस्फ़ोनेट के साथ थेरेपी नहीं की गई क्योंकि अनुमानित ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर (ईजीएफआर) 21.7 एमएल/मिनट/1.73 एम2 थी। उन्होंने पिछले कुछ हफ्तों में थकान, मायलगिया, एनोरेक्सिया और मूड में बदलाव जैसे गैर-विशिष्ट लक्षणों की सूचना दी।

दवा-प्रेरित हाइपरकैल्सीमिया को बाहर रखा गया क्योंकि उन्होंने प्रवेश से पहले किसी भी दवा के सेवन से इनकार कर दिया था। प्रारंभिक जांच में एल्ब्यूमिन-संशोधित कैल्शियम स्तर 16.8 मिलीग्राम/डीएल, फॉस्फोरस 6.3 मिलीग्राम/डीएल (एनआर: 2.3-4.7 मिलीग्राम/डीएल), पीटीएच दिखाया गया।< 3 pg/mL (NR: 12-65 pg/mL), 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) of 18 ng/mL (NR: 8-56 ng/mL), and alkaline phosphatase of 91 UI/L (NR: 40-150 UI/L) (Table 1). Bone scan scintigraphy was negative, and multiple myeloma was excluded by serum and urine protein electrophoresis. 

इस समय, सीरम पीटीएचआरपी और 1,25(ओएच)2डी स्तर का अनुरोध किया गया था, लेकिन परिणाम कुछ सप्ताह बाद तक उपलब्ध नहीं थे। पांच दिनों के बाद, उन्हें 12.3 मिलीग्राम/डीएल के सीरम कैल्शियम, नैदानिक ​​रूप से स्पर्शोन्मुख, और मौखिक तरल पदार्थ का सेवन बढ़ाने की सिफारिश के साथ अस्पताल से छुट्टी दे दी गई।

दो सप्ताह बाद, 19.2एमजी/डीएल के सही कैल्शियम स्तर के कारण उन्हें फिर से भर्ती कराया गया। इस समय, उन्हें थकान, मस्कुलोस्केलेटल दर्द, एनोरेक्सिया और कब्ज की शिकायत थी। इलेक्ट्रोकार्डियोग्राफिक मूल्यांकन सामान्य था। चूंकि उन्होंने ईजीएफआर <30 एमएल/मिनट/1.73 एम2 बनाए रखा, इसलिए डेनोसुमैब 120 मिलीग्राम को 1, 8, 15, और 29वें दिन और फिर हर चार सप्ताह में चमड़े के नीचे प्रशासित किया गया।

पहले प्रशासन के चार दिनों के बाद, सीरम कैल्शियम घटकर 11.6 मिलीग्राम/डीएल हो गया, और रोगी को अस्पताल से छुट्टी दे दी गई। उन्होंने हमारे क्लिनिक में कड़ी निगरानी रखी, सीरम कैल्शियम का स्तर 11.6 मिलीग्राम/डीएल और 15.8 मिलीग्राम/डीएल (चित्रा 2) के बीच था। यह अंतिम मान डेनोसुमैब के दूसरे और तीसरे प्रशासन के बीच हुआ, और इस समय, रोगी को डेनोसुमैब के अगले प्रशासन तक तीन दिनों के लिए मौखिक रूप से प्रेडनिसोलोन 4 0 मिलीग्राम दिया गया था, और कैल्शियम का स्तर 12.1 मिलीग्राम तक गिर गया था /डीएल. प्रारंभिक वर्कअप के परिणाम उपलब्ध हो गए, जिसमें 0.9 pmol/L (NR: PTHrP <2.5 pmol/L) का PTHrP और 224 pg/mL (NR: {{19) पर 1,25 (OH)2D सीरम स्तर में उल्लेखनीय वृद्धि देखी गई। }} पीजी/एमएल)।

ट्यूमर का सर्जिकल रिसेक्शन सितंबर 2019 में किया गया था, और पैथोलॉजी में 45 × 40 × 29 सेमी (चित्रा 3 ए) मापने वाले एक डिफरेंशियल लिपोसारकोमा का पता चला। सर्जिकल हस्तक्षेप के तुरंत बाद, सीरम कैल्शियम और 1,25(ओएच)2डी का स्तर गिरकर सामान्य (क्रमशः 8.66 मिलीग्राम/डीएल और 54 पीजी/एमएल) हो गया। सर्जरी के बाद स्टेजिंग से पता चला कि पूरी तरह से उच्छेदन हुआ है, और अनुवर्ती कार्रवाई में, 33 महीने बाद (लगभग तीन साल) तक बीमारी का कोई सबूत नहीं था, जब हाइपरकैल्सीमिया वापस आया (11.9 मिलीग्राम / डीएल), और एक सीटी स्कैन में ट्यूमर की स्थानीय पुनरावृत्ति दिखाई दी .

आगे की जांच में फॉस्फोरस 3.8 mg/dL, PTH <3 pg/mL, 25(OH)D 34 ng/mL, 1,25(OH)2D 169 pg/mL, और PTHrP < {{9%) दिखाया गया। 5 pmol/L. उपचार के सात दिन बाद सीरम कैल्शियम के स्तर (9.9 मिलीग्राम/डीएल) में सुधार के साथ, ज़ोलेड्रोनिक एसिड 3.3 मिलीग्राम (खुराक 49 एमएल/मिनट के ईजीएफआर पर समायोजित) को अंतःशिरा में प्रशासित किया गया था। हर 21 दिन में मोनोथेरेपी में अंतःशिरा डॉक्सोरूबिसिन 75 मिलीग्राम/एम2 शुरू किया गया था, लेकिन बीमारी बढ़ने के कारण जुलाई के अंत में पांच चक्रों के बाद इसे बंद कर दिया गया था। सीरम कैल्शियम का स्तर सामान्य सीमा के भीतर बना हुआ है, लेकिन 12.5 मिलीग्राम/डीएल के सीरम कैल्शियम के कारण अगस्त में ज़ोलेड्रोनिक एसिड के दूसरे प्रशासन की आवश्यकता थी। ट्रैबेक्टेडिन 1.5 मिलीग्राम/एम2 के साथ दूसरी पंक्ति की चिकित्सा अब विचाराधीन है।

1 -हाइड्रॉक्सीलेज़ के लिए इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री

वेंटाना बेंचमार्क अल्ट्रा आईएचसी प्रणाली (रोश डायग्नोस्टिक्स, बेसल, स्विट्जरलैंड) द्वारा खरगोश के गुर्दे के हाइड्रॉक्सिलेज़ के खिलाफ उठाए गए एंटीसेरम के साथ ट्यूमर ऊतक वर्गों को दाग दिया गया था। प्राथमिक एंटीबॉडी एंटीसीवाईपी27बी1 (पॉलीक्लोनल संदर्भ पीए5-26065, 1:15/28 मिनट) (थर्मो फिशर साइंटिफिक, वाल्थम, एमए, यूएसए) और एंटी-एमडीएम2 (संदर्भ एमएडी-000682क्यूडी-7 , पीडी/16 मिनट) (विट्रो मास्टर डायग्नोस्टिक माउस मोनोक्लोनल आईएफ2) का उपयोग पेरोक्सीडेज-अप्रत्यक्ष-पॉलीमर विधि वेंटाना ऑप्टिव्यू डीएबी रेफª 760-700 के साथ किया गया था। पैराफिन-एम्बेडेड रूटीन टिशू ब्लॉकों से सुपरफ्रॉस्ट प्लस स्लाइड्स में 3 माइक्रोमीटर मोटी धाराएं काटी गईं।

गर्मी-मध्यस्थता एंटीजन पुनर्प्राप्ति एंटी-सीवाईपी27बी1 के लिए 64 मिनट और एंटीएमडीएम2 के लिए 48 मिनट के लिए वेंटाना सीसी1 थी (चित्र 3बी)। सकारात्मक और नकारात्मक नियंत्रण के लिए, क्रमशः एक किडनी और एक टॉन्सिल का उपयोग किया गया। हाइड्रॉक्सीलेज़ के लिए एंटीसेरम के साथ इम्यूनोहिस्टोकेमिकल विश्लेषण ने लिपोसारकोमा कोशिकाओं (चित्रा 3सी) और वृक्क समीपस्थ नलिका उपकला कोशिकाओं (चित्रा 3डी) में एंजाइम के लिए अभिव्यक्ति दिखाई। इसके विपरीत, टॉन्सिल ऊतक में हाइड्रॉक्सिलेज़ के लिए कोई दाग नहीं देखा गया (डेटा नहीं दिखाया गया)।

बहस

इसमें, हम 1,25(ओएच)2डी के विशेष उत्पादन से जुड़े डिडिफेरेंशिएटेड लिपोसारकोमा और एचएम वाले एक रोगी के मामले का वर्णन करते हैं। एचएम के अधिकांश मामले या तो पीटीएचआरपी के स्राव या ऑस्टियोलाइटिक हड्डी मेटास्टेसिस के कारण होते हैं [3]। 1,25(ओएच)2डी का एक्टोपिक उत्पादन एचएम का एक असामान्य कारण है और सारकॉइडोसिस और अन्य गैर-घातक ग्रैनुलोमैटोसिस रोगों के साथ-साथ हॉजकिन और गैर-हॉजकिन लिंफोमा [3,4] जैसी घातक बीमारियों में भी हो सकता है। एचएम के साहित्य में सार्कोमा [6-9] से जुड़े कुछ मामले रिपोर्ट किए गए हैं।

एचएम के कारण के रूप में 1,25(ओएच)2डी का उत्पादन डिफरेंशियल एब्डॉमिनल लिपोसारकोमा के एक मामले में बताया गया था, जिसमें ट्यूमर द्वारा 1,25(ओएच)2डी और पीटीएचआरपी दोनों का सह-उत्पादन हुआ था [10]। हमारे मामले के अध्ययन में, हाइपरकैल्सीमिया का निश्चित उपचार ट्यूमर का शल्य चिकित्सा द्वारा उच्छेदन था। सर्जिकल हस्तक्षेप तक, गंभीर हाइपरकैल्सीमिया को डेनोसुमैब के साथ प्रबंधित किया गया था क्योंकि गंभीर गुर्दे की हानि वाले रोगियों में बिसफ़ॉस्फ़ोनेट्स को प्रतिबंधित किया जाता है। हू एट अल. पता चला कि डेनोसुमैब का उपयोग बिसफ़ॉस्फ़ोनेट-दुर्दम्य एचएम [11] वाले रोगियों में सीरम कैल्शियम को कम करने के लिए किया जा सकता है।

इस अध्ययन के आधार पर, हम वही चिकित्सीय योजना लागू करते हैं, जिसमें डेनोसुमैब की शुरुआत के चार दिनों के बाद कैल्शियम के स्तर में सुधार होता है। हालाँकि, प्रशासन के बीच, सीरम कैल्शियम का स्तर बढ़ने लगा, जो प्रेडनिसोलोन के अतिरिक्त सुधार के लिए कुख्यात है, जो पूर्वव्यापी रूप से कैल्सीट्रियोल एक्टोपिक उत्पादन का पक्षधर है। एचएम में 1,25(ओएच)2डी के उत्पादन का सटीक तंत्र अज्ञात है और इसका अध्ययन किया गया है। हमारे मरीज में, सर्जिकल रिसेक्शन के बाद हाइपरकैल्सीमिया का निश्चित समाधान इस परिकल्पना का समर्थन करता है कि ट्यूमर ने कैल्सिट्रिऑल-मध्यस्थता वाले हाइपरकैल्सीमिया के लिए जिम्मेदार कोशिकाओं को आश्रय दिया है, और ट्यूमर कोशिकाओं में हाइड्रॉक्सिलेज़ की इम्यूनोहिस्टोकेमिकल अभिव्यक्ति इसकी पुष्टि करती है (चित्रा 3सी)।

हेविसन एट अल. हाइपरकैल्सीमिया और हॉजकिन लिंफोमा से पीड़ित एक 75-वर्षीय पुरुष के मामले की सूचना दी गई, जिसे हाइपरकैल्सीमिया के समाधान के साथ स्प्लेनेक्टोमी के लिए प्रस्तुत किया गया था [12]। प्लीहा ऊतक वर्गों के इम्यूनोहिस्टोकेमिकल विश्लेषण ने लिंफोमा और सामान्य प्लीहा कोशिकाओं में हाइड्रॉक्सिलेज़ के लिए नकारात्मक अभिव्यक्ति दिखाई, लेकिन आसपास के मैक्रोफेज में सकारात्मकता देखी।

इवांस एट अल. आरटी-पीसीआर विश्लेषण, एंजाइम परख और इम्यूनोलोकलाइज़ेशन अध्ययनों द्वारा 12 डिस्गर्मिनोमा के संग्रह में 1 -हाइड्रॉक्सीलेज़ की अभिव्यक्ति का भी अध्ययन किया गया, इन सभी में ट्यूमर कोशिकाओं और घुसपैठ किए गए मैक्रोफेज दोनों में इस एंजाइम की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति दिखाई दे रही है [13]। यद्यपि ट्यूमर पर हाइड्रॉक्सिलेज़ की अभिव्यक्ति का प्रभाव अज्ञात है, यह अनुमान लगाया गया है कि यह अंतर्जात ट्यूमर रक्षा तंत्र का हिस्सा हो सकता है, क्योंकि कैल्सीट्रियोल का प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाओं पर प्रतिरक्षादमनकारी प्रभाव होता है [9,13] .

निष्कर्ष

हमने डिफरेंशियल लिपोसारकोमा द्वारा कैल्सिट्रिऑल उत्पादन से जुड़े एचएम का एक अनूठा मामला प्रस्तुत किया, जिसे अस्थायी रूप से ट्यूमर के उच्छेदन द्वारा हल किया गया था। हमारे मरीज में, हाइपरकैल्सीमिया प्राथमिक सर्जरी के लगभग तीन साल बाद ट्यूमर की पुनरावृत्ति का एक सटीक बायोमार्कर दर्शाता है। हाइपरकैल्सीमिया का एक दुर्लभ कारण होने के बावजूद, एचएम के वर्कअप में एक्टोपिक 1,25(ओएच)2डी उत्पादन पर हमेशा विचार किया जाना चाहिए जब पीटीएचआरपी उत्पादन को पहले ही बाहर रखा गया हो।

सिस्टैंच का तंत्र टेस्टोस्टेरोन प्रभाव को बढ़ाता है

सिस्टैंच को कई तरीकों से टेस्टोस्टेरोन के स्तर को बढ़ावा देने वाला पाया गया है। सबसे पहले, इसमें इचिनाकोसाइड और एक्टियोसाइड नामक यौगिक होते हैं, जिन्हें पिट्यूटरी ग्रंथि में ल्यूटिनाइजिंग हार्मोन (एलएच) के उत्पादन को बढ़ाने के लिए दिखाया गया है। एलएच टेस्टोस्टेरोन का उत्पादन करने के लिए वृषण में लेडिग कोशिकाओं को उत्तेजित करता है। सिस्टैंच में पॉलीसेकेराइड और फेनिलएथेनॉइड ग्लाइकोसाइड भी होते हैं, जिनमें एंटीऑक्सीडेंट और एंटी-इंफ्लेमेटरी गुण पाए जाते हैं। यह वृषण में ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन को कम करने में मदद कर सकता है, जो टेस्टोस्टेरोन उत्पादन को ख़राब कर सकता है। इसके अतिरिक्त, सिस्टैंच को टेस्टोस्टेरोन संश्लेषण में शामिल जीन की अभिव्यक्ति को बढ़ाने और टेस्टोस्टेरोन को तोड़ने वाले एंजाइमों की गतिविधि को कम करने के लिए पाया गया है, जैसे कि {{1} }अल्फा-रिडक्टेस। कुल मिलाकर, ऐसा माना जाता है कि इन तंत्रों का संयोजन सिस्टैंच के टेस्टोस्टेरोन-बढ़ाने वाले प्रभावों में योगदान देता है।

संदर्भ

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