नेटवर्क फार्माकोलॉजी और आणविक डॉकिंग के आधार पर सौम्य प्रोस्टेटिक हाइपरप्लासिया और इरेक्टाइल डिसफंक्शन के इलाज में Qizhi टोंगाकियाओ कैप्सूल का तंत्र ⅱ

चित्रा 2 "ड्रग-इवेंटिएंट-लक्षित-रोग" नेटवर्क आरेख

2.4 पीपीआई नेटवर्क निर्माण और कोर लक्ष्य विश्लेषण

विधि के अनुसार, पीपीआई नेटवर्क आरेख का निर्माण किया गया था, जैसा कि चित्र 3 में दिखाया गया है। शीर्ष 10 जीन लक्ष्यों को डिग्री मान के अनुसार जांचा गया था, जैसा कि चित्र 4 ए में दिखाया गया है; इसके अलावा, 10 हब जीन की गणना साइटोहुबा प्लग-इन एमसीसी द्वारा की गई थी, जैसा कि चित्र 4 बी में दिखाया गया है। चौराहे के बाद प्राप्त कोर जीन लक्ष्य हैं: AKT1, IL6, ESR1, STAT3, TNF, JUN, BCL2, CASP3।

3 QTC BPH और ED PPI नेटवर्क के लिए एक ही उपचार संभावित लक्ष्यों के साथ विभिन्न रोगों का इलाज करता है

2.5 गो फंक्शन और केईजीजी पाथवे संवर्धन विश्लेषण

GO संवर्धन विश्लेषण ने कुल की पहचान की2,103जैविक प्रक्रिया (बीपी) शब्द, सहितहार्मोन की प्रतिक्रिया, सेल प्रवास का सकारात्मक विनियमन, और फॉस्फोराइलेशन प्रक्रियाओं का सकारात्मक विनियमन। कुल मिलाकर106सेलुलर घटक (सीसी) शब्दों की पहचान की गई थी, जिसमें शामिल हैंरिसेप्टर कॉम्प्लेक्स, झिल्ली राफ्ट और फोकल आसंजन। आगे,174आणविक समारोह (एमएफ) शर्तों की पहचान की गई थी, जिसमें शामिल हैंप्रोटीन किनेज गतिविधि, प्रतिलेखन कारक बाइंडिंग, और प्रोटीन होमोडिमराइजेशन गतिविधि। शीर्ष20प्रत्येक श्रेणी से शर्तों को उदाहरण के रूप में प्रस्तुत किया जाता हैचित्र 5.

केग संवर्धन विश्लेषण की पहचान की गई193सिग्नलिंग पाथवे, सहितकैंसर से संबंधित रास्ते, प्रोस्टेट कैंसर से संबंधित रास्ते, एनएफ-कप्पा बी सिग्नलिंग पाथवे, और कैल्शियम सिग्नलिंग पाथवे, शीर्ष के साथ20पाथवे उदाहरण के रूप में प्रस्तुत किए गएचित्र 6.

2.6 आणविक डॉकिंग परिणाम

इस अध्ययन में,चतुर्थक, क्यूटीसी में कई पारंपरिक चीनी दवाओं में पाया जाने वाला एक सामान्य सक्रिय यौगिक, आणविक डॉकिंग विश्लेषण के लिए चुना गया था। क्वेरसेटिन और कोर लक्ष्य प्रोटीन के बीच बाध्यकारी ऊर्जा मूल्यों को दिखाया गया हैटेबल तीन। के अलावाAKT1 और TNF, शेष प्रोटीन के लिए बाध्यकारी ऊर्जा मूल्य सभी थे-5 से कम, एक अपेक्षाकृत स्थिर डॉकिंग इंटरैक्शन का संकेत। बाध्यकारी ऊर्जा मूल्यों के साथ डॉकिंग परिणाम-5 से कममें प्रस्तुत किए गए हैं3 डी विज़ुअलाइज़ेशनमें उदाहरण के रूप मेंचित्र 7.

5 गो कार्यात्मक संवर्धन विश्लेषण बीपी, सीसी, एमएफ तीन-इन-वन ग्राफ

3 चर्चा

दोनोंसौम्य प्रोस्टेटिक हाइपरप्लासिया (बीपीएच)औरइरेक्टाइल डिसफंक्शनसामान्य मूत्र संबंधी स्थितियां हैं जो मध्यम आयु वर्ग और बुजुर्ग पुरुषों के जीवन की गुणवत्ता को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित करती हैं। बीपीएच के कारण होने वाले कम मूत्र पथ के लक्षण (एलयूटी) दैनिक जीवन को काफी प्रभावित कर सकते हैं, जबकि कोमोरिड एड शारीरिक और मानसिक स्वास्थ्य दोनों को परेशान करता है। अध्ययनों से पता चला है कि विभिन्न पैथोफिज़ियोलॉजिकल प्रक्रियाएं, जिनमें शामिल हैंकम NO-CGMP सिग्नलिंग, RHOA/ROCK सिग्नलिंग मार्ग की सक्रियता, सहानुभूति तंत्रिका तंत्र गतिविधि में वृद्धि, और एथेरोस्क्लेरोसिस, BPH और ED की सह-घटना में योगदान करें[19].

पश्चिमी चिकित्सा में, बीपीएच और ईडी कॉमरेडिटी के लिए उपचार मुख्य रूप से शामिल हैंफॉस्फोडिएस्टरेज़ टाइप 5 इनहिबिटर (जैसे सिल्डेनाफिल और टाडालफिल) का उपयोग अकेले या -receptor ब्लॉकर्स (जैसे तमसुलोसिन) के साथ संयोजन में [20-21]। हालांकि, ये उपचार आम तौर पर एक एकल सिग्नलिंग मार्ग या आणविक लक्ष्य को लक्षित करते हैं, जबकि इन बीमारियों के विकास में शामिल हैंकई तंत्र, कई लक्ष्य और जटिल सिग्नलिंग मार्ग। नतीजतन, आधुनिक चिकित्सा उपचारों की कुछ सीमाएँ हैं।

पारंपरिक चीनी चिकित्सा (TCM) अद्वितीय लाभ प्रदान करता है क्योंकि यह चिकित्सीय प्रभावों को प्रभावित करता हैबहु-लक्ष्य और बहु-पथ मार्ग तंत्र। नैदानिक ​​अवलोकन और सत्यापन बताते हैं कि टीसीएम दृष्टिकोण"क्यूई को टोन करना और रक्त परिसंचरण को बढ़ावा देना, गुर्दे का पोषण करना, और मेरिडियन को अनब्लॉक करना"प्राप्त कर सकते हैं"एक ही विधि के साथ विभिन्न बीमारियों का उपचार"BPH और ED COMORBIDITY के साथ कुछ रोगियों के लिए। अध्ययन ने बताया है[22-23]टीसीएम जड़ी-बूटियों को "क्यू-टोनिफाइंग और रक्त-सक्रिय करने" के रूप में वर्गीकृत किया गया है, जो प्रो-एपोप्टोटिक और एंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन की अभिव्यक्ति को विनियमित कर सकता है, जिससे एपोप्टोसिस को बढ़ावा मिलता है और बीपीएच को रोकता है। इसके अतिरिक्त, ये जड़ी -बूटियां विनियमित करके चिकित्सीय प्रभाव डाल सकती हैंTFF/WNT सिग्नलिंग पाथवेऔर की अभिव्यक्ति को कम करनाTff2, Wnt4, और Wnt6.

हमारी शोध टीम ने पहले प्रस्ताव दिया था कि"सामंजस्यपूर्ण क्यूई और रक्त"सामान्य स्तंभन कार्य के लिए आवश्यक है, जबकि"डिसर्मोनीज़ क्यूई और ब्लड"ईडी का एक प्रमुख रोग तंत्र है। फलस्वरूप,क्यूई को टोन करना और रक्त परिसंचरण को बढ़ावा देनाईडी के इलाज के लिए एक मौलिक रणनीति है[24]। नैदानिक ​​अध्ययनों से पता चला है कि टीसीएम जड़ी -बूटियों के साथ संयोजनTadalafilहल्के से मध्यम एड के उपचार के लिए प्रभावी ढंग से हो सकता हैटैडलाफिल की आवश्यक खुराक को कम करें, प्रतिकूल प्रभावों की घटनाओं को कम करें, और दीर्घकालिक चिकित्सीय प्रभावकारिता को बढ़ाएं [25].

वर्तमान में, हमारी शोध टीम हैनैदानिक ​​और प्रयोगात्मक रूप सेयह दिखाया किक्यूटीसीकाफी सुधार कर सकते हैंअंतर्राष्ट्रीय प्रोस्टेट लक्षण स्कोर (IPSS), जीवन की गुणवत्ता (QOL) स्कोर, और BPH रोगियों में अधिकतम मूत्र प्रवाह दर (QMAX) [12]। इसके अलावा, QTC काफी रोकता हैचूहों में बहिर्जात टेस्टोस्टेरोन-प्रेरित प्रोस्टेटिक हाइपरप्लासिया, प्रोस्टेट हिस्टोपैथोलॉजिकल परिवर्तनों में सुधार करता है, और प्रोस्टेट उपकला को दबाता है। अंतर्निहित तंत्र में निषेध शामिल हो सकता हैBcl -2, pcna, hif -1, और VEGF प्रोटीन अभिव्यक्ति, साथ ही एकBAX/BCL -2 अनुपात में वृद्धि [26].

सारांश में, सैद्धांतिक, नैदानिक ​​और प्रयोगात्मक साक्ष्य बताते हैं किQTC में BPH और ED दोनों को एक साथ इलाज करने की क्षमता है। इस अध्ययन में, हमने नियोजित कियानेटवर्क फार्माकोलॉजी और आणविक डॉकिंग विधियाँप्रारंभिक रूप से पता लगाने के लिएसामग्री आधार और संभावित तंत्रकाBPH और ED पर QTC की "एक थेरेपी अलग -अलग रोगों के लिए" प्रभाव, अपने वैज्ञानिक तर्क के हिस्से को उजागर करने का लक्ष्य।

विशिष्ट चयन मानदंड लागू करके, हमने पहचान कीबीपीएच और ईडी उपचार के लिए क्यूटीसी में कोर सक्रिय यौगिक, शामिलCrocin, Lycium अल्कोहल, 3, 9- di-o-methyl-nissolin, quercetin, और kaempferol, जिनमें सेचतुर्थककई टीसीएम जड़ी -बूटियों में एक सामान्य घटक है।फू एट अल। [२ and]वह पायाचतुर्थककर सकनाऑक्सीडेटिव तनाव को दबाकर और NRF2 सिग्नलिंग पाथवे को सक्रिय करके BPH को रोकें। इसके अतिरिक्त,ओलाबी एट अल। [२ of]जिसके द्वारा तंत्र की जांच कीquercetin एड मॉडल चूहों में स्तंभन समारोह में सुधार करता हैऔर पाया किQuercetin नाइट्रिक ऑक्साइड (NO) स्तरों को बढ़ाकर इरेक्टाइल फ़ंक्शन को बढ़ाता है.

जाओ और kegg संवर्धन विश्लेषणसक्रिय यौगिकों और रोगों के बीच ओवरलैपिंग लक्ष्यपता चला किबीपीएच और ईडी के लिए क्यूटीसी के चिकित्सीय तंत्र में कई जैविक प्रक्रियाएं (बीपी) और सिग्नलिंग मार्ग शामिल हैं, जो एक जटिल नियामक प्रक्रिया का संकेत देते हैं.

(1) NF-κB सिग्नलिंग पाथवे (पाथवे 16)

NF-κB एक हैफुफ्फुसीय प्रतिलेखन कारकयह भड़काऊ साइटोकिन्स से जुड़े प्रमोटरों की ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि को नियंत्रित करता है।को एट अल। [२ ९]पाया गया कि NF-κB सक्रियण की प्रगति से निकटता से संबंधित हैबीपीएच, सक्रिय NF-κB को प्रदर्शित करने वाले रोगियों के साथ सक्रियता के बिना उन लोगों की तुलना में काफी बड़े प्रोस्टेट स्ट्रोमल वॉल्यूम दिखाते हैं। इसी तरह,ली एट अल। [३०]पता चला किस्यूडोमोनस एरुगिनोसा लिपोपॉलेसेकेराइड (एलपीएस)NF-κB मार्ग को सक्रिय कर सकते हैं, जिससे अग्रणीसूजन, प्रसार, और उपकला-मेसेनकाइमल संक्रमण (ईएमटी)प्रोस्टेट कोशिकाओं के एपोप्टोसिस को रोकते हुए, इस प्रकार बढ़ावा देते हैंबीपीएच प्रगति.

इसके अतिरिक्त,अकिंटुंडे एट अल। [३१]अध्ययनमंटिस अंडे का अर्कएक भड़काऊ मेंएड रैट मॉडलऔर पाया कि यहडाउनग्रेड किए गए NF-κB, एंडोथेलियल फ़ंक्शन में सुधार, और इरेक्टाइल फ़ंक्शन को पुनर्स्थापित किया गया. सन एट अल। [३२]उपचारित मधुमेहएड चूहेसाथपीओनोल, यह दिखाते हुए कि इसमें सुधार हो सकता हैएडबाधित करकेHMGB1/RAGE/NF-κB पाथवेऔर विनियमनसूजन, एंडोथेलियल डिसफंक्शन, फाइब्रोसिस और एपोप्टोसिस। इन निष्कर्षों से संकेत मिलता है किNF-ingB सिग्नलिंग पाथवे BPH और ED दोनों के रोगजनन में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है.

Quercetin, में से एकक्यूटीसी में कोर सक्रिय यौगिक, व्यापक रूप से कई पारंपरिक चीनी दवाओं में पाया जाता है। अध्ययनों से पता चला है किक्वेरसेटिन फेफड़े के उपकला कोशिकाओं में NOX2/ROS/NF-ofB पाथवे को विनियमित कर सकता है, इस तरहएलपीएस-प्रेरित ऑक्सीडेटिव तनाव और भड़काऊ प्रतिक्रियाओं को रोकना [33]। के प्रभावों पर पिछले अध्ययनों को ध्यान में रखते हुएबीपीएच और एड में क्वेरसेटिन, हम उस परिकल्पना करते हैंNF-κB सिग्नलिंग QTC के चिकित्सीय तंत्र में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता हैइन शर्तों के लिए।

(2) मधुमेह से संबंधित रास्ते (मार्ग 2, 13, और 20)

विश्लेषण में पहचाने गए कई सिग्नलिंग रास्ते से संबंधित हैंमधुमेह, हाइलाइटिंगबीपीएच और ईडी के रोगजनन में मधुमेह से संबंधित मार्गों का महत्व. मधुमेह मेलेटस (डीएम)एक हैचयापचय विकार द्वारा चयापचय विकार, और उम्र बढ़ने और लंबे समय तक बीमारी की अवधि के साथ, यह एक हो सकता हैजटिलताओं की श्रृंखला.

एड मधुमेह की सबसे आम जटिलताओं में से एक है, के साथमधुमेह रोगियों में 65.8% की वैश्विक प्रसार, उनके प्रभाव को प्रभावित करनाशारीरिक और मानसिक कल्याण [34]। के रोगजननडायबिटिक एडजटिल है, शामिल हैऑक्सीडेटिव तनाव, एथेरोस्क्लेरोसिस, एपोप्टोसिस, कॉर्पस कैवर्नोसम फाइब्रोसिस, और मनोवैज्ञानिक कारक [35].

A मेटा-एनालिसिसवह पायामधुमेह वाले बीपीएच रोगियों में काफी अधिक अंतरराष्ट्रीय प्रोस्टेट लक्षण स्कोर (आईपीएसएस) मूल्य और प्रोस्टेट वॉल्यूम थेमधुमेह के बिना उन लोगों की तुलना में, यह सुझाव देते हुएमधुमेह बीपीएच के कारण होने वाले एलयूटी को बढ़ा सकता है [36]। इसके अतिरिक्त,वी एट अल। [३ []वह पायाउच्च ग्लूकोज का स्तर पाइरूवेट डिहाइड्रोजनेज किनसे 4 (पीडीके 4) अभिव्यक्ति को कम करके बीपीएच को बढ़ावा देता है। के बीच घनिष्ठ संबंधबीपीएच, ईडी और मधुमेहसुझाव देता है कि इन स्थितियों का विकास मधुमेह और उसकी संबद्ध जटिलताओं से जुड़ा हो सकता है।

धान्या एट अल। [३ []वह पायाQuercetin कई मधुमेह से संबंधित लक्ष्यों पर कार्य कर सकता है, प्रमुख सिग्नलिंग मार्गों को विनियमित कर सकता है, और टाइप 2 मधुमेह के लक्षणों और जटिलताओं में सुधार कर सकता है। इसलिए,क्यूटीसी और इसके सक्रिय यौगिक मधुमेह से संबंधित मार्गों के माध्यम से बीपीएच और ईडी पर उनके चिकित्सीय प्रभाव को बढ़ा सकते हैंकी अवधारणा का समर्थन कर रहा है"विभिन्न बीमारियों के लिए एक चिकित्सा।"

(३) CA gath सिग्नलिंग पाथवे (पाथवे ५)

Ca and सिग्नलिंग पाथवेएक हैप्रणालीगत संकेत पारगमन का महत्वपूर्ण घटक [39]। की प्रक्रियाएंपेनाइल इरेक्शन और डिट्यूमनेसद्वारा भी विनियमित किया जाता हैCa ca to सिग्नलिंग पाथवे। दौरानयौन उत्तेजना, कॉर्पस कैवर्नोसम रिलीज नाइट्रिक ऑक्साइड (NO) में न्यूरॉन्स और संवहनी एंडोथेलियल कोशिकाएं, जो सक्रिय होता हैचिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं में guanylate cyclase, परिवर्तित करनाचक्रीय गुआनोसिन मोनोफॉस्फेट (सीजीएमपी) में गुआनोसिन ट्राइफॉस्फेट (जीटीपी)। CGMP तब सक्रिय करता हैप्रोटीन किनेज जी (पीकेजी), इंट्रासेल्युलर सीए ing स्तरों को कम करना, के लिए अग्रणीकॉर्पस कैवर्नोसम में चिकनी मांसपेशी की छूट, बढ़ा हुआखून का दौरा, औरनिर्माण। इसके विपरीत,फॉस्फोडिएस्टरेज़ टाइप 5 (PDE5) निष्क्रिय GMP में CGMP को कम करता है, की बढ़तीइंट्रासेल्युलर सीए in, कारणचिकनी मांसपेशी संकुचनऔर पेनाइलविफुलता [40].

वू एट अल। [४१]अध्ययन कियाबीपीएच की पैथोफिज़ियोलॉजीऔर पाया किइंट्रासेल्युलर सीए of विनियमन बीपीएच प्रगति में शामिल है। इन निष्कर्षों से संकेत मिलता है किCA, सिग्नलिंग पाथवे BPH और ED दोनों में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है.

वर्तमान में, किसी भी अध्ययन ने यह नहीं बताया है किQTC या इसके सक्रिय यौगिक CA going Signing सिग्नलिंग मार्ग को संशोधित करके चिकित्सीय प्रभाव डालते हैं, लेकिन यह वारंट आगे की जांच करता है।

अतिरिक्त अंतर्दृष्टि: HIF -1 QTC की "विभिन्न रोगों के लिए एक थेरेपी" दृष्टिकोण

पर आधारितपीपीआई नेटवर्क विश्लेषण और कोर लक्ष्य पहचान, हमने पाया किहाइपोक्सिया-इंड्यूसिबल फैक्टर 1- अल्फा (HIF -1) BPH और ED पर QTC के चिकित्सीय प्रभावों में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकता है.

अध्ययनों से पता चला है किहाइपोक्सिया HIF -1 को सक्रिय कर सकता है, उत्प्रेरणमानव प्रोस्टेट स्ट्रोमल कोशिकाओं में विकास कारक स्राव, जो ट्रिगर करता हैप्रोस्टेट वृद्धिऔर योगदान देता हैबीपीएच विकास [42]. QTC को BPH चूहे प्रोस्टेट ऊतकों में HIF -1 अभिव्यक्ति को बाधित करने के लिए दिखाया गया है, इस तरहप्रोस्टेटिक हाइपरप्लासिया को दबाना, हिस्टोपैथोलॉजिकल परिवर्तनों में सुधार करना, और उपकला को रोकना [26].

हाइपोक्सिया और एचआईएफ सिग्नलिंग भी ईडी रोगजनन में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। हमारी शोध टीम ने जांच कीएड चूहों में कॉर्पस कैवर्नोसम चिकनी मांसपेशी फेनोटाइप परिवर्तनऔर पाया कि24 घंटे के लिए हाइपोक्सिया के लिए कॉर्पस कैवर्नोसम चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं को उजागर करना काफी बढ़ गया hif -1 अभिव्यक्ति [43].

हालांकि, यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है किनेटवर्क फार्माकोलॉजी विश्लेषण पूर्वानुमान और जटिल परिणाम प्रदान करते हैं, केवल एक के रूप में सेवारतसंदर्भ। आगेप्रायोगिक सत्यापनसटीक तंत्र को स्पष्ट करने के लिए आवश्यक है जिसके द्वाराQTC BPH और ED पर "विभिन्न रोगों के लिए एक थेरेपी" प्रभाव डालता है.

इसके अतिरिक्त, इस अध्ययन का उपयोग किया गयाआणविक डॉकिंग प्रौद्योगिकीकी बाध्यकारी क्षमता को सत्यापित करने के लिएचतुर्थक, QTC के सक्रिय यौगिकों में से एक, प्रमुख लक्ष्य प्रोटीन के साथ। डॉकिंग परिणामों से पता चला किQuercetin ने Akt1 और TNF को छोड़कर, अधिकांश लक्ष्य प्रोटीन के साथ अच्छी बाइंडिंग आत्मीयता का प्रदर्शन किया। तथापि,AKT1 और TNF अभी भी अन्य सक्रिय यौगिकों के साथ अच्छी तरह से बातचीत कर सकते हैं। इसलिए,BPH और ED वारंट में क्वेरसेटिन की औषधीय तंत्र और चिकित्सीय क्षमता आगे की जांच और मूल्यांकन.

निष्कर्ष और अध्ययन सीमाएँ

सारांश में, यह अध्ययन कार्यरत हैनेटवर्क फार्माकोलॉजी और आणविक डॉकिंग तकनीककोउन तंत्रों की भविष्यवाणी करें जिनके द्वारा क्यूटीसी बीपीएच और एड पर "विभिन्न रोगों के लिए एक चिकित्सा" प्रभाव डालता है। परिणाम हाइलाइट करेंक्यूटीसी के तंत्र की जटिलता और विविधता, यह दर्शाता है कि इसके चिकित्सीय प्रभाव शामिल हैंएकाधिक लक्ष्य और कई रास्ते.

हालांकि, जबकि निष्कर्ष प्रदान करते हैंमूल्यवान अंतर्दृष्टि, अध्ययन में कुछ निश्चित हैसीमाएँ:

परिणाम विश्लेषण में संभावित पूर्वाग्रह- नेटवर्क फार्माकोलॉजी परिणामों की व्याख्या शोधकर्ता से प्रभावित हो सकती हैअकादमिक पृष्ठभूमि, के लिए अग्रणीसंभावित पूर्वाग्रहडेटा विश्लेषण में।

पुरानी डेटाबेस जानकारी- चूंकि इस अध्ययन में डेटा से खट्टा किया गया थाऑनलाइन डेटाबेस, वहाँ हैपुरानी जानकारी का जोखिमदेरी से डेटाबेस अपडेट के कारण।

इसलिए, जबकिनेटवर्क फार्माकोलॉजी और आणविक डॉकिंग उपयोगी भविष्यवाणियां प्रदान करते हैं, आगेबहु-अनुशासनात्मक विश्लेषणऔरप्रायोगिक सत्यापनव्यापक रूप से स्पष्ट करने के लिए आवश्यक हैंBPH और ED पर QTC के चिकित्सीय प्रभावों को अंतर्निहित तंत्र.