क्रोनिक रीनल फेल्योर और डाटा माइनिंग, नेटवर्क फार्माकोलॉजी और मॉलिक्यूलर डॉकिंग के आधार पर अंतर्निहित तंत्र के लिए दवा नियमितता

प्रयोग। परिणाम: कुल 200 नुस्खों की जांच की गई, जिसमें 217 चीनी औषधीय दवाएं शामिल थीं, और आठ नए संभावित नुस्खे निकाले गए। विशिष्ट होने के लिए, प्रिस्क्रिप्शन 1: अर्मेनियाके सीमेन अमरम-एस्ट्रैगली रेडिक्स-प्लैटाइकोडोनिस रेडिक्स-एंजेलिका सिनेंसिस रेडिक्स-स्मिलाकिस ग्लैब्रे राइज़ोमा-फ्राइड एट्रैक्टिलोडिस मैक्रोसेफाले राइज़ोमा, प्रिस्क्रिप्शन 2: सैपोशनिकोविए रेडिक्स-स्चिज़ोनपेटे हर्बा-कोचिया

फ्रुक्टस-एस्टेरिस रेडिक्स एट राइज़ोमा-मेंथे हाप्लोकैसिस हर्बा, प्रिस्क्रिप्शन 3: अर्मेनियाके सीमेन अमरम-एस्टेरिस रेडिक्स एट राइज़ोमा-प्लैटाइकोडोनिस रेडिक्स-एरीओबोट्रीए फोलियम-तैयार एफ़ेड्रा हेर्बा, प्रिस्क्रिप्शन 4: पेरिल्ले कौलिस-कोडोनोप्सिस रेडिक्स-कोप्टिडिस राइज़ोमा-स्यूडोस्टेलारिया रेडिक्स, प्रिस्क्रिप्शन 5 :Ecliptae Herba-Astragali मूलांक Praeparata सह Melle-Dryopteridis Crassirhizomatis Rhizoma-Rosae Laevigatae Fructus-Coicis

वीर्य-लिगुस्ट्रि ल्यूसिडी फ्रुक्टस, प्रिस्क्रिप्शन 6: लाइकोपी हर्बा-लोनिस रायजापोनिका कौलिस-ट्रेचेलोस्पर्मी कौलिस एट फोलियम-एलिस्मैटिस राइजोमा, प्रिस्क्रिप्शन 7: स्कुटेलरिया रेडिक्स-हिरुडो-पैयोनिया रेडिक्स रूब्रा-एरियोबोट्रीए फोलियम-ग्लेहनिया रेडिक्स, प्रिस्क्रिप्शन 8: ग्लाइसीराइजा रेडिक्स एट राइजोमा- स्क्रोफुलारिया मूलांक-गुलदाउदी इंडिसी फ्लोस-स्मिलासिस ग्लैब्रे राइजोमा- सेरिसे हर्बा। प्रिस्क्रिप्शन में 1,18 मुख्य रासायनिक घटकों की जांच की गई। प्रिस्क्रिप्शन 1 के सक्रिय घटकों के अस्सी लक्ष्यों की भविष्यवाणी की गई थी, और सीआरएफ के उपचार के लिए 37 संभावित लक्ष्य प्राप्त किए गए थे, जिनमें इंटरल्यूकिन (IL) -6, वैस्कुलर एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर (VEGF), सिस्टीनिल एस्पार्टेट-विशिष्ट प्रोटीज {{21) शामिल हैं। }}(कैस्पेज़ -3), नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ 3 (NOS3), और हाइपोक्सिया-इंड्यूसबल फैक्टर -1 (HIF -1)। चीनी औषधीय दवाओं के लक्ष्य में शामिल केईजीजी मार्ग

और बीमारी में मुख्य रूप से लिपिड और एथेरोस्क्लेरोसिस, NF-κB, टोल-जैसे रिसेप्टर्स, और HIF -1 के सिग्नलिंग मार्ग शामिल थे। प्रिस्क्रिप्शन 1 ने सीरम क्रिएटिनिन और यूरिया नाइट्रोजन को काफी कम कर दिया, और CRF चूहों के गुर्दे के ऊतकों में NO और NOS3 की सामग्री को बढ़ा दिया। निष्कर्ष: नुस्खा 1 क्रिया के बहु-घटक और बहु-लक्ष्य विशेषताओं को दर्शाता है, और इसका तंत्र इसके से संबंधित हो सकता हैगुर्दे की फाइब्रोसिस का निषेध,विरोधी

सूजन,आंतों के सूक्ष्म जीव विज्ञान में सुधार,औरगुर्दे हाइपोक्सिया और इस्किमिया में सुधार.

 

कीवर्ड:चिरकालिक गुर्दा निष्क्रियता; दवा नियमितता; अंतर्निहित तंत्र; डेटा खनन; नेटवर्क फार्माकोलॉजी; आणविक डॉकिंग

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चिरकालिक गुर्दा निष्क्रियता(सीआरएफ) एक बढ़ती सार्वजनिक स्वास्थ्य समस्या है। वर्तमान में, मेरे देश में सीआरएफ रोगियों की संख्या 119 मिलियन तक पहुंच गई है। जीवन की त्वरित गति और आहार संरचना में परिवर्तन के साथ, रोगियों की संख्या अभी भी साल-दर-साल बढ़ रही है [1-2]। सीआरएफ गुर्दे के कार्य, ऑक्सीडेटिव तनाव और सूजन के लिए अपरिवर्तनीय क्षति की विशेषता है, अंततः गुर्दे की फाइब्रोसिस के लिए अग्रणी है। सीआरएफ के प्रारंभिक चरण में, उनमें से अधिकांश में कोई स्पष्ट नैदानिक ​​​​लक्षण नहीं होते हैं, और बाद के चरण में, जैसे चयापचय विषाक्त पदार्थों का स्तर बढ़ता है, बहु विसरा अक्सर शामिल होते हैं। प्रभावी उपचार विकल्पों की कमी के कारण, सीआरएफ की मृत्यु दर उच्च है, जो परिवार और समाज पर भारी बोझ डालती है [3]।
सीआरएफ के उपचार में पारंपरिक चीनी चिकित्सा का एक लंबा इतिहास रहा है, जो नैदानिक ​​​​लक्षणों को प्रभावी ढंग से दूर कर सकता है और गुर्दे के कार्य की प्रगति में देरी कर सकता है, जिसके अनूठे फायदे हैं। एटियलजि और रोगजनन के संदर्भ में, ज़ू यानकिन का मानना ​​है कि गुर्दे की कमी सीआरएफ का मुख्य रोगजनन है, और नमी और रक्त ठहराव मुख्य विकृति है [4]; झांग जिंगपिंग का मानना ​​है कि किडनी जीवन शक्ति की जड़ है, और जीवन शक्ति की कमी सीआरएफ [5] का मूल कारण है। उपचार विधियों के संदर्भ में, अधिकांश डॉक्टर सिंड्रोम भेदभाव और उपचार की वकालत करते हैं। झांग दानिंग ने मूल कारण का इलाज करने के लिए गुर्दे को सशक्त बनाने और रक्त परिसंचरण को सक्रिय करने, और नमी को दूर करने और लक्षणों के इलाज के लिए प्रतिकूल घटनाओं को कम करने के बुनियादी सिद्धांतों को तैयार किया [6]; बेहतर उपचारात्मक प्रभाव को ध्यान में रखते हुए [7]। हालांकि पारंपरिक चीनी दवा

सीआरएफ के उपचार में कई प्रयोग परिणाम प्राप्त हुए हैं। हालांकि, सिंड्रोम के मानकीकरण की कमी और नैदानिक ​​​​नुस्खे के लचीलेपन के कारण, अंतर्निहित नियमों को खोजना मुश्किल है, जिससे सीआरएफ की विरासत और अभिनव विकास में बड़ी मुश्किलें आई हैं। इसलिए, सीआरएफ के उपचार में पारंपरिक चीनी चिकित्सा के दवा नियमों का पता लगाने के लिए डेटा माइनिंग विधियों का उपयोग करना अनिवार्य है। इंस्टीट्यूट ऑफ चाइनीज मटेरिया मेडिका, चाइना एकेडमी ऑफ चाइनीज मेडिकल साइंसेज द्वारा विकसित टीसीएम इनहेरिटेंस सपोर्ट प्लेटफॉर्म ने बीमारियों के विकास और दवा के नियमों की खोज के लिए स्थितियां बनाई हैं और इसका महत्वपूर्ण नैदानिक ​​मूल्य है।
पारंपरिक चीनी चिकित्सा के जियांग्शी विश्वविद्यालय से संबद्ध पारंपरिक चीनी चिकित्सा का जिउजियांग अस्पताल पारंपरिक चीनी चिकित्सा के गुर्दा रोगों के लिए राष्ट्रीय नैदानिक ​​केंद्र है। मुख्य चिकित्सक वू झाओडोंग नेफ्रोलॉजी विभाग के प्रमुख हैं। निदेशक वू झाओडोंग ने विभिन्न सिद्धांतों को एकत्रित करने के लिए अपने कई वर्षों के नैदानिक ​​अनुभव को संयोजित किया
कुल मिलाकर, यह सीआरएफ के इलाज में काफी प्रभावी है। निदेशक वू झाओडोंग का मानना ​​है कि सीआरएफ का रोगजनन मुख्य रूप से तिल्ली और गुर्दे की कमी, मैलापन और विष के संचय, और क्यूई आंदोलन के असंतुलन के कारण होता है। उपचार के तरीकों के संदर्भ में, अतीत में, डॉक्टरों ने ज्यादातर किडनी के दृष्टिकोण से सीआरएफ का इलाज किया, लेकिन निदेशक वू झाओडोंग ने अभिनव रूप से वकालत की कि सीआरएफ को तिल्ली और पेट से इलाज किया जाना चाहिए, तिल्ली और गुर्दे को मजबूत करना, पोषण करने के लिए अधिग्रहीत प्रकृति का पोषण करना जन्मजात, और क्यूई के उत्थान और पतन को नियंत्रित करने में सहयोग करते हुए, नैदानिक ​​प्रभाव अक्सर आधे प्रयास के साथ दो बार परिणाम होता है। तदनुसार, यह अध्ययन निदेशक वू झाओडोंग के आउट पेशेंट केस डेटा के आधार पर डेटा माइनिंग और नेटवर्क फार्माकोलॉजी रणनीतियों का उपयोग करने का इरादा रखता है ताकि सीआरएफ के इलाज में अपने नैदानिक ​​​​अनुभव को शुरू किया जा सके, कोर नए नुस्खे के प्रभाव तंत्र का पता लगाया जा सके और अनुवर्ती के लिए नींव रखी जा सके- ऊपर अनुसंधान।

 

1 सामग्री और तरीके
1.1 नुस्खे के स्रोत जुलाई 2019 से जुलाई 2021 तक, निदेशक वू झाओडोंग को पारंपरिक चीनी चिकित्सा के जिउजियांग अस्पताल में सीआरएफ निदान और उपचार के पहले और अनुवर्ती कागजी नुस्खे के लिए चुना गया था, और कुल 200 कागज के नुस्खे की जांच की गई थी।
1.2 चिकित्सा अभिलेखों के लिए समावेशन मानदंड 2012 के अमेरिकी दिशानिर्देशों में गुर्दे की बीमारियों के निदान की गुणवत्ता के लिए सीआरएफ के नैदानिक ​​​​मानदंडों का संदर्भ लें। चरण Ⅱ~Ⅴ डायलिसिस पर नहीं वाले रोगियों का चयन किया गया। जो लोग पारंपरिक चीनी चिकित्सा में "किडनी फेलियर डिजीज" के निदान को पूरा करते हैं, शुरुआत के समय के साथ 6 महीने से अधिक या उसके बराबर, और पारंपरिक चीनी दवा काढ़ा लेते हैं। "प्रभावी" के रूप में उपचार का मूल्यांकन करने के लिए उपचारात्मक प्रभाव निर्णय मानक [8] का संदर्भ लें।
1.3 विश्लेषण सॉफ्टवेयर "पारंपरिक चीनी चिकित्सा विरासत सहायक मंच (V2.5)" सॉफ्टवेयर चीनी मटेरिया मेडिका संस्थान, चीनी चिकित्सा विज्ञान अकादमी द्वारा प्रदान किया गया है। सॉफ्टवेयर में एल्गोरिदम और कार्य जैसे एसोसिएशन नियम, क्लस्टरिंग एल्गोरिदम और फ़्रीक्वेंसी आँकड़े हैं, और इसका उपयोग प्रसिद्ध और अनुभवी चीनी चिकित्सा चिकित्सकों के इनपुट, बचत, विश्लेषण और खनन नुस्खे के लिए किया जा सकता है।
1.4 डेटा विश्लेषण TCM इनहेरिटेंस सपोर्ट प्लेटफॉर्म (V2.5) सॉफ्टवेयर के डेटा विश्लेषण मॉड्यूल में प्रिस्क्रिप्शन विश्लेषण फ़ंक्शन के माध्यम से, दवा नियमों की खुदाई की जाती है, उच्च-आवृत्ति दवा संयोजन विश्लेषण किया जाता है, और संभावित नए नुस्खे संयोजन अनुक्रम प्राप्त किए जाते हैं .
1.5 नए नुस्खे संयोजन अनुक्रम 1 (बाद में नए नुस्खे 1 के रूप में संदर्भित) के मुख्य रासायनिक घटकों का संग्रह और स्क्रीनिंग पारंपरिक चीनी चिकित्सा प्रणालीगत फार्माकोलॉजी (TCMSP) और पारंपरिक चीनी दवा अणु के डेटाबेस और विश्लेषण मंच का उपयोग करके किया गया था। तंत्र के जैव सूचना विज्ञान विश्लेषण उपकरण (http://bionet.ncpsb.org/batman-tcm/) सभी फार्माकोडायनामिक घटकों को पुनः प्राप्त करता है। मौखिक जैवउपलब्धता (ओबी) 30 प्रतिशत से अधिक या उसके बराबर और दवा-समानता (डीएल) 0.18 से अधिक या उसके बराबर वाले लोगों का चयन किया गया था।

इसके अलावा, घटक जो डेटाबेस में शामिल नहीं थे लेकिन साहित्य में जैविक गतिविधि होने की सूचना दी गई थी, उन्हें भी शामिल किया गया था।

1.6 संभावित लक्ष्य पारंपरिक चीनी चिकित्सा प्रणाली फार्माकोलॉजी डेटाबेस और विश्लेषण का अनुप्रयोग
न्यू प्रिस्क्रिप्शन 1 के सभी सक्रिय अवयवों के लक्ष्य जीन को पारंपरिक चीनी चिकित्सा के आणविक तंत्र के लिए जैव सूचना विज्ञान विश्लेषण उपकरण के डेटाबेस प्लेटफॉर्म पर पुनः प्राप्त किया गया था, और साइटोस्केप 3.7.1 सॉफ्टवेयर (https: / /) के माध्यम से सक्रिय संघटक-लक्ष्य इंटरैक्शन नेटवर्क का निर्माण किया गया था। /cytoscape.org/)।

1.7 सीआरएफ रोग लक्ष्य स्क्रीनिंग खोज शब्द को "क्रॉनिकरेनल विफलता" के रूप में सेट करें, जीनकार्ड्स और ऑनलाइन मानव मेंडेलियन जेनेटिक डेटाबेस (ओएमआईएम, https://www.omim.org/) खोजें, सीआरएफ रोग लक्ष्यों को स्क्रीन आउट करें, और यूनीप्रोट डेटाबेस खोजें (https://www.uniprot.org) स्विस प्रोट आईडी प्राप्त करने के लिए स्क्रीन किए गए लक्ष्यों को समानांतर में सामान्यीकृत किया गया था।

1.8 नए फ़ॉर्मूला 1 और CRF के सक्रिय घटकों की सह-लक्ष्यीकरण स्क्रीनिंग और नेटवर्क निर्माण नए फ़ॉर्मूला 1 और CRF के सक्रिय घटकों का सह-लक्ष्यीकरण R और पर्ल का उपयोग करके प्राप्त किया गया था। को-टारगेट इंटरैक्शन नेटवर्क बनाने के लिए STRING का इस्तेमाल करें.

1.9 सक्रिय घटक-सीआरएफ-लक्ष्य नेटवर्क निर्माण इंटरेक्शन नेटवर्क बनाने के लिए साइटोस्केप 3.7.1 मर्ज प्लग-इन का उपयोग करें।

1.10 जीन ओन्टोलॉजी (जीओ) और क्योटो एनसाइक्लोपीडिया ऑफ जीन एंड जीनोम (केईजीजी) पाथवे विश्लेषण आर जीओ.आर पैकेज और पर्ल का उपयोग जीओ विश्लेषण के लिए किया गया था। KEGG.R पैकेज का उपयोग करके KEGG पाथवे विश्लेषण किया गया था। सीआरएफ के उपचार में नए सूत्र 1 के संभावित जैविक प्रभाव तंत्र को स्पष्ट करने के लिए।

1.11 सीआरएफ चूहों पर नए नुस्खे 1 के उपचारात्मक प्रभाव का मूल्यांकन विशिष्ट रोगजनक मुक्त एसडी चूहों को लिया गया, प्रमाणपत्र संख्या एससीएक्सके (जियांग) 2021-0002, और इस अध्ययन को जियांग्शी विश्वविद्यालय के प्रायोगिक पशु आचार समीक्षा समिति द्वारा अनुमोदित किया गया था। पारंपरिक चीनी चिकित्सा, संख्या JZLLSC2020026। मॉडल समूह में चूहों को बेतरतीब ढंग से रिक्त समूह और मॉडल समूह में विभाजित किया गया था, और CRF मॉडल को 5/6 नेफरेक्टोमी द्वारा तैयार किया गया था। विशिष्ट ऑपरेशन: चूहों को आइसोफ्लुरेन के साथ एनेस्थेटाइज़ किया गया था, और रीढ़ की हड्डी के लंबवत एक चीरा मुख्य रीढ़ की बाईं ओर 1 सेमी और बाईं कॉस्टल आर्क के लिए 0.5 सेमी बनाया गया था। बाँझ परिस्थितियों में, गुर्दे के कैप्सूल को कुंद रूप से विच्छेदित किया गया था, बाईं किडनी को उजागर किया गया था, बाईं गुर्दे की धमनी के 2/3 को लिगेट किया गया था, और पेट को बंद कर दिया गया था। सात दिन बाद दाहिना गुर्दा निकाल दिया गया। 28 दिनों के बाद, चूहों का सीरम क्रिएटिनिन और रक्त यूरिया नाइट्रोजन सामान्य चूहों की तुलना में काफी अधिक था, और यह अंतर सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण था, जिसने संकेत दिया कि मॉडलिंग सफल रही [9]।
सफल मॉडलिंग वाले चूहों को बेतरतीब ढंग से मॉडल समूह और शिनफैंग 1 समूह में विभाजित किया गया था, और झिनफैंग 1 समूह को क्लिनिकल मल्टीपल डोज × 0.018 × 5 के योग के अनुसार दिन में एक बार, 28 के लिए दवा का घोल दिया गया था। लगातार दो दिन। प्रशासन के बाद, सीरम क्रिएटिनिन (क्रिएटिनिन परख किट, सेंचुरी वर्ल्ड कंपनी, बैच नंबर R39120101) और रक्त यूरिया नाइट्रोजन (यूरिया नाइट्रोजन परख किट, सेंचुरी वर्ल्ड कंपनी) की सामग्री का पता लगाने के लिए सीरम लिया गया और अस्पताल के प्रयोगशाला विभाग को भेजा गया। , बैच संख्या 700300908)। किट के निर्देशों के अनुसार गुर्दे के ऊतकों को लिया गया, होमोजिनाइज़ किया गया और नाइट्रिक ऑक्साइड (NO, नानजिंग जियानचेंग इंस्टीट्यूट ऑफ बायोइंजीनियरिंग, बैच नंबर 20210605) का पता चला।
एंडोथेलियल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ (एनओएस) 3 (शंघाई ज़ी बायोटेक्नोलॉजी कं, लिमिटेड, बैच संख्या 20210805) सामग्री।

परिणाम
2.1 200 नुस्खों के पहले नुस्खे में 217 पारंपरिक चीनी दवाएं हैं, और 22 दवाओं का 40 से अधिक बार उपयोग किया जाता है। शीर्ष 3 दवाएं एस्ट्रैग्लस, लियुएक्स्यू और स्मिलैक्स स्मिलैक्स हैं। तालिका 1 देखें।

2.2 एसोसिएशन नियम विश्लेषण के आधार पर नुस्खे की नियमितता का विश्लेषण दवा संयोजनों की घटना की आवृत्ति के अनुसार, शीर्ष तीन हैं "स्माइलैक्स, लियूयूएक्स्यू", "एस्ट्रैगलस, लियूएक्स्यू" और "स्मिलैक्स, एस्ट्रैगलस"। तालिका 2 देखें। प्राप्त दवा जोड़े के दवा नियमों का विश्लेषण किया गया था, और परिणाम तालिका 3 में दिखाए गए हैं। एसोसिएशन गेज नेटवर्क चित्र 1 में दिखाया गया है।

2.3 एंट्रॉपी क्लस्टरिंग पर आधारित नुस्खे कानून का विश्लेषण
2.3.1 The correlation degree analysis between drugs based on the improved mutual information method is based on the number of prescriptions, combined with experience judgment and pre-reading of data extracted from different parameters, setting the correlation degree to 6, the penalty degree to 2, and performing cluster analysis to obtain the For the degree of correlation between any two drugs, list the drug pairs with a correlation coefficient >0.05। तालिका 4 देखें।

2.3.2 अपर्यवेक्षित एंट्रॉपी पदानुक्रमिक क्लस्टरिंग के आधार पर नए नुस्खे का विश्लेषण उपर्युक्त कोर संयोजन निष्कर्षण के आधार पर, तालिका 5 में दिखाए गए अनुसार अनियंत्रित एंट्रॉपी पदानुक्रमित क्लस्टरिंग एल्गोरिदम का उपयोग करके 8 नए नुस्खे प्राप्त किए गए थे। कोर संयोजन दवा के लिए चित्र 2 देखें नए नुस्खे का नेटवर्क और नए नुस्खे का दवा नेटवर्क।

2.4 नए प्रिस्क्रिप्शन 1 के सक्रिय अवयवों की स्क्रीनिंग उपर्युक्त डेटाबेस के माध्यम से, नए नुस्खे संयोजन अनुक्रम 1 के सक्रिय अवयवों को पुनः प्राप्त किया गया, और परिणाम तालिका 6 में दिखाए गए हैं।

 

2.5 नए फॉर्मूले 1 18 में सक्रिय अवयवों का संग्रह और स्क्रीनिंग कुल 37 लक्ष्यों (दोहराव के बिना) के साथ जैविक रूप से सक्रिय तत्व प्राप्त किए गए, जिनमें से शीर्ष क्रम के मुख्य तत्व थे - साइटोस्टेरॉल, स्टिगमास्टरोल, आदि। संगत घटक और लक्ष्य, पाया गया कि एक सक्रिय घटक कई लक्ष्यों पर कार्य कर सकता है, जैसे -सिटोस्टेरॉल लक्ष्य इंटरल्यूकिन (IL) -6, वैस्कुलर एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर A (VEGFA), सिस्टीन एसिड एस्पार्टिक एसिड प्रोटियोलिटिक एंजाइम (Caspase) के अनुरूप हो सकता है। -3, NOS3, हाइपोक्सिया-इंड्यूसबल फैक्टर (HIF) -1, PON1, NR3C2; कई सक्रिय तत्व भी एक साथ एक लक्ष्य पर कार्य कर सकते हैं, जैसे -सिटोस्टेरॉल, स्टिगमास्टरोल, इसोरहैमनेटिन, क्वेरसेटिन, केम्फेरोल
आदि लक्ष्य NOS3 के अनुरूप हो सकते हैं; यह पुष्टि की जाती है कि शिनफैंग 1 कई लक्ष्यों और कई रास्तों के साथ एक समग्र भूमिका निभाता है।