गुर्दे की बीमारियों में मेलाटोनिन उपचार Ⅱ

4. किडनी रोगों में मेलाटोनिन की भूमिका

4.1. क्रोनिक किडनी रोग में मेलाटोनिन की भूमिका

दीर्घकालिक वृक्क रोग(सीकेडी) वर्तमान में दुनिया भर में प्रमुख सार्वजनिक स्वास्थ्य समस्याओं में से एक है। यह दुनिया की लगभग 13% आबादी को प्रभावित करता है [65]. सीकेडीकई जटिलताओं से जुड़ा है, जैसे कुपोषण; एनीमिया; हाइपरलिपिडिमिया; अति जलयोजन; और अंतःस्रावी, खनिज हड्डी, और चयापचय संबंधी विकार [65–67]. सीकेडी के मरीज़, विशेष रूप से वे जिनका इलाज रीनल रिप्लेसमेंट थेरेपी से किया जाता है, अक्सर नींद की गड़बड़ी से पीड़ित होते हैं [68]. यह बताया गया है कि अंतिम चरण के गुर्दे की बीमारी के 80% मरीज़ नींद संबंधी विकारों की शिकायत करते हैं [69–72]. सीकेडी की जटिलताएं अनिद्रा के साथ-साथ अवसाद, चिंता और खुजली को बढ़ाती हैं, जो अक्सर रोगियों को प्रभावित करती हैंगुर्दे की कार्यक्षमता में कमी [73–75]. लंबे समय तक नींद की कमी से मेटाबोलिक और खराब हो सकता हैअंतःस्रावी विकार, e.g., मधुमेह, मोटापा, याउच्च रक्तचाप [76–81]. व्यवहारिक हस्तक्षेप और औषधीय उपचार अक्सर पर्याप्त नहीं होते हैं [82]. इस बात के पुख्ता सबूत हैं कि मेलाटोनिन कुशलतापूर्वक नींद को तेज करता है; जागने के समय की अवधि को नियंत्रित करता है; और एकाग्रता, सजगता और संज्ञानात्मक कार्यों में सुधार करता है [83–88]. यह प्रलेखित किया गया है कि हेमोडायलिसिस के मरीज़ नींद-जागने के चक्र की दैनिक लयबद्धता और मेलाटोनिन सांद्रता में गड़बड़ी से पीड़ित होते हैं [89,90]. मेलाटोनिन सर्कैडियन लय को सिंक्रनाइज़ करता है, नींद की गुणवत्ता में सुधार करता है, और न्यूरोनल अस्तित्व में शामिल होता है [91]. ऐसा पाया गया है कि यह अनिद्रा के अन्य प्रभावों जैसे न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों को रोकता है [83,92]. विभिन्न प्रकार के लिए मेलाटोनिन प्रशासन की सिफारिश की जाती हैनींद संबंधी विकार, क्योंकि यह सर्कैडियन लय को सिंक्रनाइज़ करता है, यह दिन के उस समय पर निर्भर करता है जब दवा ली जाती है [93]. एडलाट-नेजाद एट अल। हेमोडायलिसिस रोगियों में एक सप्ताह का यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, क्रॉस-ओवर क्लिनिकल परीक्षण किया गया। मरीजों को सोते समय मेलाटोनिन दिया जाता था। परिणामस्वरूप, नींद की गुणवत्ता में सुधार हुआ [94]. इसे नज़रअंदाज़ नहीं किया जाना चाहिए कि मेलाटोनिन अनुपूरण अच्छी तरह से सहन किया जाता है, इसके कुछ दुष्प्रभाव होते हैं [87,88,91]. उपलब्ध नैदानिक ​​​​परीक्षणों में, एक्सोजेनस मेलाटोनिन सीकेडी के रोगियों में खतरनाक दुष्प्रभावों के कम जोखिम वाली एक प्रभावी दवा है [68,95,96]. मेलाटोनिन-रिसेप्टर एगोनिस्ट रामेल्टेन को भी अनिद्रा के इलाज के लिए अनुमोदित किया गया है। यह बताया गया है कि यह सुरक्षित और प्रभावी है [97]

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सर्कैडियनएनईसीटीसीजी डब्ल्यू7 का अनियमित विनियमन एक हल्का आईस्क ओएल हैकार्डियोवास्कुलरघटनाएँ (98-102). हृदय संबंधी प्रतिक्रियाओं और दिन के समय के बीच मजबूत संबंध ही कारण है कि सुबह के समय मायोकार्डियल रोधगलन (एमआई), अचानक हृदय की मृत्यु और इस्केमिक स्ट्रोक होने की संभावना अधिक होती है [103-105]। इसके अलावा, सर्कैडियन लय [106,107] के आधार पर, एमआई के बाद उपचार का आकलन करने वाले परीक्षण भी हुए हैं। यह सिद्ध हो चुका है कि किसी भी व्यवधान के परिणामस्वरूप प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं में परिवर्तन होता है, जो भविष्य में निशान बनने और हृदय की कार्यप्रणाली के लिए महत्वपूर्ण हैं। प्रोलिफ़ेरेटिव चरण में चूहों के साथ एक नैदानिक ​​​​परीक्षण के दौरान, एमआई के 1 सप्ताह बाद, नियंत्रण समूह की तुलना में प्रभावित क्षेत्र में कम रक्त वाहिकाएं बनीं। 14 दिनों के बाद इकोकार्डियोग्राफी में बाएं वेंट्रिकुलर फैलाव और रोधगलन विस्तार में वृद्धि देखी गई [106]। इससे साबित होता है कि पूरे जीव में होमोस्टैसिस को बनाए रखने और रिकवरी में सहायता के लिए जैविक घड़ी के स्थिरीकरण की आवश्यकता है [108]। यह पाया गया है कि मेलाटोनिन मूक सूचना नियामक 1 (SIRT1) को सक्रिय करके सुरक्षा प्रदान करता है, जो रिसेप्टर-निर्भर तरीके से कार्य करता है। यह एपोप्टोटिक प्रोटीन अभिव्यक्ति में कमी और एंटीएपोप्टोटिक प्रोटीन में वृद्धि का कारण बनता है [109]। इसके अलावा, मेलाटोनिन कोशिकाओं को प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों [110,111] से बचाता है। इसके परिणामस्वरूप हृदय क्रिया में सुधार होता है, ऑक्सीडेटिव क्षति में कमी आती है और मायोकार्डियल एपोप्टोसिस में गिरावट आती है [112,113]। ऑक्सीडेटिव तनाव संवहनी तंत्र में सेलुलर चोटों का कारण बनता है और सूजन प्रक्रियाओं को प्रेरित करता है [114,115]। यह सीधे तौर पर हृदय रोगों के रोगजनन में शामिल है [98]। क्रोनिक किडनी रोग के प्रारंभिक चरण के रोगियों में, हृदय संबंधी घटनाओं की घटनाएँ काफी अधिक होती हैं। इसके अलावा, गुर्दे की कार्यप्रणाली में गिरावट के बढ़ने के साथ-साथ प्रसार दर में भी वृद्धि होती है [116]। दुर्भाग्य से, हृदय रोग रोगियों के इस समूह में रुग्णता और मृत्यु दर में वृद्धि का एक लगातार कारण है [43,117-120]। सीकेडी रोगियों में हृदय संबंधी जटिलताओं को रोकने के लिए नए उपचारों की तलाश की जा रही है। एंटीऑक्सीडेंट थेरेपी और क्लिनिकल परीक्षण किए जा रहे हैं [121]। मेलाटोनिन को ऑक्सीडेटिव तनाव को नियंत्रित करने में भाग लेने के लिए प्रलेखित किया गया है और हृदय प्रणाली पर सकारात्मक प्रभाव दिखाया गया है [98,122,123]।

एथेरोस्क्लेरोसिस और उच्च रक्तचाप भी सीकेडी [120,124] की लगातार जटिलताएँ हैं। दूसरी ओर, उच्च रक्तचाप गुर्दे की कार्यप्रणाली में गिरावट का कारण बन सकता है और अंतिम चरण के गुर्दे की बीमारी का दूसरा प्रमुख कारण है [125]। उच्च रक्तचाप से ग्रस्त गुर्दे की क्षति के कई तंत्र हैं, जैसे रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन सिस्टम (आरएएएस), ऑक्सीडेटिव तनाव, एंडोथेलियल डिसफंक्शन और आनुवंशिक निर्धारक। सूजन और फाइब्रोसिस से ग्लोमेरुलर स्केलेरोसिस, ट्यूबलर एट्रोफी और इंटरस्टिशियल फाइब्रोसिस होता है [126]। इसके अलावा, उन्नत किडनी रोग रक्तचाप को सामान्य करने में कठिनाई पैदा कर सकता है [127]। यह साबित हो चुका है कि मेलाटोनिन एंडोथेलियम में परिवर्तन और स्वायत्त तंत्रिका तंत्र और रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली के कामकाज को प्रभावित करके दिन और रात के दौरान रक्तचाप को कम करने में भूमिका निभा सकता है। इसके अलावा, यह ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करता है [68,128]। एक नैदानिक ​​परीक्षण जिसका उद्देश्य मेलाटोनिन द्वारा रक्तचाप के विनियमन का निरीक्षण करना था, ने दिखाया कि पाइनएलेक्टोमी के बाद और अन्य मामलों में जब प्लाज्मा में मेलाटोनिन की एकाग्रता कम हो गई, तो रोगियों को सही रक्तचाप मान बनाए रखने के लिए मेलाटोनिन अनुपूरण प्राप्त करना चाहिए [129] . मेलाटोनिन एथेरोस्क्लेरोसिस को विलंबित करने में भी भाग लेता है [130-132]। रक्त वाहिकाओं में परिवर्तन की मात्रा गुर्दे की बीमारी की प्रगति के अनुपात में अधिक होती है। रोगजनन प्रणालीगत सूजन और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों की बढ़ी हुई मात्रा [120,133] से जुड़ा है। क्रोनिक किडनी रोग वाले बच्चों में कैरोटिड धमनी इंटिमा-मीडिया की मोटाई में वृद्धि, कैरोटिड धमनी की दीवार की कठोरता और कोरोनरी धमनी का कैल्सीफिकेशन भी आम है। झांग के अध्ययन से साबित हुआ कि मेलाटोनिन महाधमनी में एथेरोस्क्लोरोटिक पट्टिका को कम करता है [135]। यह बहुत महत्वपूर्ण है क्योंकि एथेरोस्क्लेरोसिस का चरण सीकेडी [133,136] वाले रोगियों में हृदय रोग के कारण मृत्यु दर का एक मजबूत भविष्यवक्ता है। सूजनरोधी उपचार रणनीतियाँ फायदेमंद हो सकती हैं [137]।

मोटापा और मधुमेह ऐसी स्थितियाँ हैं जो अक्सर सीकेडी के साथ सह-अस्तित्व में रहती हैं और गुर्दे की क्षति को गहरा करती हैं [138-140]। मधुमेह अपवृक्कता मधुमेह के एक तिहाई रोगियों में होती है [141]। एडिपोसाइट्स प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स [138,142] की रिहाई को ट्रिगर करते हैं। सी-रिएक्टिव प्रोटीन, एडिपोनेक्टिन, रेसिस्ट इन, इंटरल्यूकिन -6, ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-अल्फा, मोनोसाइट केमोअट्रेक्टेंट प्रोटीन -1 और सीडी68 की सीरम सांद्रता पुरानी सूजन के लिए जिम्मेदार हैं [143]। जबकि इन अणुओं का स्तर रक्त परिसंचरण में उच्च होता है, वे रिसेप्टर्स से जुड़ते हैं जो गुर्दे के ऊतकों की कोशिका झिल्ली में स्थित होते हैं। इस संबंध के परिणामस्वरूप, गुर्दे क्षतिग्रस्त हो जाते हैं [144]। मेलाटोनिन, अपनी एंटीऑक्सीडेंट और सूजन-रोधी क्षमताओं के साथ, इस प्रक्रिया को कई तंत्रों के माध्यम से प्रभावित करता है जैसे कि एनएफ-κबी सुधार और एनएलआरपी 3-इन्फ्लैमसोम सिग्नल, सीरम में प्रिनफ्लेमेटरी प्रोटीन अभिव्यक्ति को कम करना, चयापचय रूपांतरण और ऊर्जा संतुलन को विनियमित करना, सक्रिय करना एडिपोसाइट्स में रिसेप्टर्स, और एडिपोसाइट्स को इंसुलिन और लेप्टिन के प्रति संवेदनशील बनाना [145,146]। मोटापा हेमोडायनामिक, संरचनात्मक और हिस्टोलॉजिकल रीनल परिवर्तनों से जुड़ा है [138]। ग्लोमेरुली और नलिकाओं की अतिवृद्धि देखी जाती है। फोकल सेगमेंटल ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस, या बल्बस स्केलेरोसिस भी संभव है। नेफ्रोपैथी की क्रमिक प्रगति गुर्दे के हेमोडायनामिक परिवर्तन, इंसुलिन प्रतिरोध और लिपिड चयापचय विकारों से जुड़ी है [147]। ये प्रभाव गुर्दे की बीमारियों की प्रगति के लिए महत्वपूर्ण हैं और हृदय संबंधी जटिलताओं की प्रगति से भी जुड़े हैं। मेलाटोनिन अंतर्जात कोलेस्ट्रॉल निकासी तंत्र को बढ़ाकर हाइपोलिपिडेमिक प्रभाव डालता है [148,149]। यह बिलीरुबिन एसिड उत्पादन में भाग लेता है और कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन रिसेप्टर गतिविधि को दबा देता है। यह आइरिसिन के स्तर में वृद्धि का कारण बनता है और मल में कोलेस्ट्रॉल उत्सर्जन को तेज करता है [150]। चूहों के साथ एक प्रयोग में, मेलाटोनिन के प्रशासन के दौरान लिपिड संचय काफी भिन्न था। इसे कम कर दिया गया, और लिपिड चयापचय जीन की अभिव्यक्ति को कम कर दिया गया [151]। मेलाटोनिन न केवल हाइपरकोलेस्टेरेमिया के कारणों को प्रभावित करता है बल्कि ऊतकों को ऑक्सीकृत लिपोप्रोटीन के विषाक्त प्रभाव से भी बचाता है [152]। यह माना जाता है कि यह कोशिका झिल्ली पर मेलाटोनिन के प्रभाव का प्रभाव है [153,154]। मेलाटोनिन उपचार मधुमेह रोगियों [155-157] में भी फायदेमंद साबित हुआ है। इस हार्मोन की कमी से ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर प्रकार 4 (जीएलयूटी4) जीन अभिव्यक्ति में कमी आती है, जिसके परिणामस्वरूप ग्लूकोज असहिष्णुता और इंसुलिन प्रतिरोध का विकास होता है [156]। इसके अलावा, मेलाटोनिन इंसुलिन स्राव और -कोशिका अस्तित्व को बढ़ाता है। मेलाटोनिन अनुपूरण के दौरान सीएमपी के प्रति आइलेट संवेदनशीलता अधिक होती है, और इसके परिणामस्वरूप इंसुलिन स्राव में वृद्धि होती है [158]। इसके साथ ही, मेलाटोनिन ग्लूकागन रिलीज को उत्तेजित करता है [155]। यह प्रलेखित किया गया है कि मेलाटोनिन रिसेप्टर जीन MTNR1B [155,157] की कोडिंग में कभी-कभी कुछ बदलाव होते हैं। इसके परिणामस्वरूप मेलाटोनिन बाइंडिंग और सूचना प्रसारण में रुकावट आती है। यह अंततः टाइप 2 मधुमेह मेलेटस [155-157,159-161] के उच्च जोखिम से जुड़ा है। मेलाटोनिन का कम स्तर भी टाइप 2 मधुमेह के रोगजनन में शामिल है [160,161]। मोक के एक अध्ययन में मधुमेह के रोगियों में मेलाटोनिन अनुपूरण के उपयोग के साथ कई नैदानिक ​​​​परीक्षण शामिल थे, जिससे साबित हुआ कि मेलाटोनिन प्रशासन मधुमेह की स्थिति में सुधार करने और मधुमेह संबंधी जटिलताओं के प्रसार को कम करने के लिए एक नई चिकित्सीय विधि हो सकती है [159,161]।

4.2. ग्लोमेरुलोनेफ्राइटिस में मेलाटोनिन की भूमिका

ग्लोमेरुलोनेफ्राइटिस ग्लोमेरुलस के स्तर पर विभिन्न प्रकार की किडनी क्षति का एक संग्रह है। इस समूह में विभिन्न प्रकार के प्रेरक कारक हैं। हालाँकि, उनमें से अधिकांश प्रतिरक्षा प्रक्रियाओं के परिणाम हैं [162]।

ल्यूपस नेफ्रैटिस के एटियोपैथोजेनेसिस को अच्छी तरह से समझा नहीं गया है। यह एनएलआरपी3 इन्फ्लेमसोम के सक्रियण से जुड़ा है, जो एनएलआर परिवार (एनओडी-जैसे रिसेप्टर्स) का एक सदस्य है। यह प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स [163,164] के संश्लेषण में शामिल है। हिस्टो-लॉजिकल जांच से गुर्दे की गंभीर क्षति का पता चलता है। नलिकाओं और केशिकाओं का चौड़ा होना और मेसेंजियल मैट्रिक्स का विस्तार देखा जा सकता है। यह मेसेंजियम की अतिवृद्धि, ग्लोमेरुलर शोष और केशिका दीवारों और बेसमेंट झिल्ली के मोटे होने से प्रकट होता है। यह सिद्ध हो चुका है कि मेलाटोनिन उपचार के दौरान वर्णित परिवर्तन कम हो जाते हैं [165]। मेलाटोनिन, अपने महत्वपूर्ण एंटीफाइब्रोटिक, एंटीऑक्सीडेंट, एंटी-इंफ्लेमेटरी और प्रो- और एंटी-एपोप्टोटिक प्रभावों के साथ, ल्यूपस से संबंधित नेफ्रोपैथी को रोकता है और ऑटोइम्यून बीमारियों की जटिलताओं से बचने का मौका देता है [166,167]।

फोकल सेगमेंटल ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस (एफएसजीएस), जो ग्लोमेरुलोनेफ्राइटिस का एक अन्य प्रकार है, ट्यूबलर इनवोल्यूशन और इंटरस्टिशियल फाइब्रोसिस [168] के साथ फोकल और सेगमेंटल ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस पर निर्भर करता है। खोजे गए उम्मीदवार जीनों में से एक, जिसने शोधकर्ताओं को एफएसजीएस के सटीक तंत्र को जानने और चर्चा की गई बीमारी के निदान और उपचार के लिए दिशानिर्देश ढूंढने की अनुमति दी, मेलाटोनिन रिसेप्टर 1 ए (एमटीएनआर 1 ए) [169] है।

मेलाटोनिन थेरेपी की प्रभावकारिता का मूल्यांकन झिल्लीदार नेफ्रोपैथी वाले रोगियों के एक समूह में भी किया गया था। मेलाटोनिन उपचार के दौरान कई लाभकारी पहलू थे: प्रोटीनमेह में उल्लेखनीय कमी, ग्लोमेरुलर क्षति में सुधार, इम्युनोकॉम्पलेक्स के जमाव में कमी, सीडी 19+ बी कोशिकाओं की उप-जनसंख्या में कमी, और एक-चरण के साथ प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स सूजनरोधी साइटोकिन्स की अभिव्यक्ति में वृद्धि। इसके अलावा, प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों का स्राव कम हो गया था। इन सभी निष्कर्षों से पता चलता है कि मेलाटोनिन उपचार कई अलग-अलग मार्गों का उपयोग करके झिल्लीदार नेफ्रोपैथी के विकास को रोकता है [170]

4.3. कंट्रास्ट-प्रेरित किडनी चोट में मेलाटोनिन की भूमिका

कंट्रास्ट-प्रेरित तीव्र किडनी चोट (सीआई-एकेआई) एक ऐसी स्थिति है जिसमें कंट्रास्ट प्रशासन के कुछ दिनों बाद किडनी की कार्यप्रणाली में प्रगतिशील गिरावट देखी जाती है। सटीक रूप से, इसे कंट्रास्ट मीडियम प्रशासन के बाद 48-72 घंटों में सीरम क्रिएटिनिन में 0.3 मिलीग्राम/डीएल से अधिक या सामान्य से 1.5-1.9 गुना अधिक या उसके बराबर वृद्धि के रूप में वर्णित किया जाना चाहिए [171 ]. यह किडनी रोग: वैश्विक परिणामों में सुधार में AKI की परिभाषा के अनुरूप है। यह स्थिति किडनी पर कंट्रास्ट माध्यम के सीधे प्रभाव का परिणाम है। नेफ्रोटॉक्सिसिटी ट्यूबलर उपकला कोशिकाओं को नुकसान से प्रकट होती है। इसके अलावा, वासोएक्टिव अणु जारी होते हैं। वे ऑक्सीडेटिव तनाव को उत्तेजित करते हैं, जिससे इस्केमिक चोट लगती है [172]। प्रत्यक्ष साइटोटोक्सिक प्रभाव और हेमोडायनामिक परिवर्तन सीआई-एकेआई [173] के पैथोफिज़ियोलॉजी में दो प्रमुख तंत्र हैं। सीआई-एकेआई [174] के दौरान एंडोथेलियल सेल एपोप्टोसिस और सूजन भी होती है। इन सभी परिवर्तनों से ईजीएफआर में कमी आती है [175]। सीआई-एकेआई को रोकने के लिए आमतौर पर उचित जलयोजन बनाए रखने के संबंध में कई फार्माकोलॉजिकल रणनीतियों का उपयोग अभी भी किया जाता है [176]। कई परीक्षणों में, मुक्त कणों के साथ गुर्दे की कोशिकाओं को नुकसान पहुंचाने से बचने के लिए विभिन्न तकनीकों का प्रयास किया गया, लेकिन एंटीऑक्सिडेंट एजेंटों सहित उनमें से अधिकांश की भूमिका अस्पष्ट बनी हुई है [177,178]। सबसे व्यापक रूप से अध्ययन की जाने वाली तकनीक एन-एसिटाइलसिस्टीन है, जो जीव से ऑक्सीजन के प्रतिक्रियाशील रूपों को हटाती है, और नाइट्रिक ऑक्साइड, जो वाहिकाओं को चौड़ा करती है [178]। गुर्दे की वाहिकासंकुचन में मुक्त कणों की भूमिका महत्वपूर्ण होती है। कई आंकड़ों ने मेलाटोनिन के रीनोप्रोटेक्टिव प्रभाव को दिखाया है, जैसा कि सीरम में क्रिएटिनिन और यूरिया के सामान्यीकरण, गुर्दे के ऊतकों की हिस्टोलॉजिकल परीक्षा में सकारात्मक परिवर्तन, और गुर्दे की चोट और न्यूट्रोफिल जिलेटिनस-संबंधित लिपिड के शुरुआती संकेतकों के स्तर में कमी के आधार पर किया गया है। एनजीएएल) चोट [179]। कंट्रास्ट के साथ परीक्षाओं में पूर्व औषधि के रूप में मेलाटोनिन के उपयोग से Sirt3 की अभिव्यक्ति में प्रासंगिक वृद्धि हुई और AC-SOD2 K68 स्तर में कमी आई। परिणामस्वरूप, ऑक्सीडेटिव तनाव में काफी कमी आई [180]। मेलाटोनिन के सूजनरोधी कार्य को ध्यान में रखते हुए, यह सीआई-एकेआई [180] के लिए प्रभावी निवारक रणनीतियों में से एक के रूप में भूमिका निभा सकता है।

4.4. उपचार-प्रेरित नेफ्रोटॉक्सिसिटी में मेलाटोनिन की भूमिका

तीव्र गुर्दे की चोट दवा प्रशासन की एक सामान्य जटिलता है। पैथोमैकेनिज्म के आधार पर ड्रग नेफ्रोटॉक्सिसिटी को दो प्रकारों में विभाजित किया गया है। पहला सूजन द्वारा मध्यस्थ होता है और इसे आमतौर पर तीव्र अंतरालीय नेफ्रैटिस कहा जाता है। यह आमतौर पर एलर्जी की प्रतिक्रिया के कारण होता है। दूसरे प्रकार को टॉक्सिक एक्यूट ट्यूबलर नेक्रोसिस के रूप में जाना जाता है। यह तब होता है जब फार्माकोलॉजिक एजेंट या उनके मेटाबोलाइट्स प्रत्यक्ष ट्यूबलर विषाक्त पदार्थों के रूप में कार्य करते हैं [181]। ऐसे कई कारक हैं जो औषधीय उपचार के प्रति किडनी की प्रतिक्रिया को प्रभावित करते हैं। उनमें से कुछ रोगी (लिंग, आयु और जीन), दवा (खुराक, घुलनशीलता और प्रत्यक्ष नेफ्रोटॉक्सिक प्रभाव) और गुर्दे के कारकों (रक्त प्रवाह और दवा के समीपस्थ ट्यूबलर ग्रहण) पर निर्भर करते हैं [182]। दवा-प्रेरित नेफ्रोपैथी से पीड़ित रोगियों में सबसे आम जोखिम कारकों में वृद्धावस्था, निर्जलीकरण, पहले से मौजूद गुर्दे की शिथिलता और अन्य नेफ्रोटॉक्सिन का एक साथ उपयोग शामिल है [183]। दुर्भाग्य से, दवा-प्रेरित नेफ्रोटॉक्सिसिटी वाले एक तिहाई रोगियों में अपूर्ण गुर्दे की रिकवरी देखी गई है। निदान से पहले चोट की अवधि महत्वपूर्ण है [184]। गुर्दे की क्षति के शुरुआती लक्षणों को पहचानना आसान नहीं है क्योंकि गुर्दे की कार्यप्रणाली में मामूली बदलाव अक्सर चिकित्सकीय रूप से लक्षणहीन होते हैं [185]। दवाओं का चयापचय कई वृक्क एंजाइम प्रणालियों द्वारा समन्वित एक प्रक्रिया है, जिसमें CYP450 और फ्लेविन युक्त मोनोऑक्सीजिनेज शामिल हैं। बायोट्रांसफॉर्मेशन के दौरान, विषाक्त मेटाबोलाइट्स और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां उत्पन्न होती हैं। इन अणुओं के जमा होने से ऑक्सीडेटिव तनाव होता है। ये सभी प्रतिक्रियाएं गुर्दे की क्षति में योगदान करती हैं [186]। ऐसी कई अच्छी तरह से प्रलेखित दवाएं हैं जो तीव्र किडनी रोग का कारण बनती हैं। साइक्लोस्पोरिन ए (सीएसए) के लंबे समय तक प्रशासन और किडनी की संरचनाओं में बदलाव का अध्ययन इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी और मॉर्फोमेट्री का उपयोग करके किया गया। एपोप्टोसिस और अव्यवस्थित ब्रश सीमाओं के साथ समीपस्थ नलिकाओं के परिगलन, सूजे हुए माइटोकॉन्ड्रिया, एकाधिक लाइसोसोम, ग्लोमेरुली के विकृत बेसमेंट झिल्ली और एटिपिकल मेसेंजियल मैट्रिसेस देखे गए। मेलाटोनिन के साथ उपचार से इन गड़बड़ियों/विकारों को आंशिक रूप से रोका गया। मेलाटोनिन ने सीएसए [187] से होने वाली क्षति को भी कम किया। CsA के साथ उपचार और कार्बन टेट्राक्लोराइड (CCl4) के संपर्क के बाद गुर्दे की फाइब्रोसिस देखी गई। मेलाटोनिन ने iNOS और p38-माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन काइनेज (MAPK) की अभिव्यक्ति को कम करके ल्यूकोसाइट्स के संचय को कम किया। यह किडनी को मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं और फाइब्रोसिस के प्रवाह से भी बचाता है, जो CCl4 [188] से प्रेरित होते हैं। नेफ्रोटॉक्सिसिटी भी वैनकोमाइसिन प्रशासन का मुख्य प्रतिकूल परिणाम है। वैनकोमाइसिन और ऑक्सीडेटिव तनाव के बीच भी एक संबंध है। वैनकोमाइसिन के प्रशासन के बाद, वृक्क नलिकाओं में स्थित LLC-PK1 कोशिकाओं में इंट्रासेल्युलर प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन रूपों का उत्पादन अधिक था और सेलुलर एपोप्टोसिस का कारण बना [189]। मेलाटोनिन के पूरक ने इस एंटीबायोटिक से उपचार के दौरान तीव्र गुर्दे की चोट की घटनाओं को कम कर दिया [190]। यह सिस्प्लैटिन थेरेपी के समान है। गुर्दे की जटिलताओं की संख्या अपेक्षाकृत अधिक है [191]। सिस्प्लैटिन के उपचार के दौरान गुर्दे की कोशिकाओं के एपोप्टोसिस और नेक्रोप्टोसिस गुर्दे की चोट के रोग-संबंधी तंत्र हैं। मेलाटोनिन के सूजनरोधी गुण इसे इन प्रक्रियाओं को रोकने की अनुमति देते हैं। यह RIPK1 के अपग्रेडेशन के कारण संभव है, और RIPK मल्टीप्रोटीन कॉम्प्लेक्स, जो कोशिका मृत्यु की शुरुआत में एक महत्वपूर्ण नियामक कार्य करता है, मेलाटोनिन [192] द्वारा महत्वपूर्ण रूप से क्षीण हो जाता है।

जब विभिन्न प्रकार की चिकित्सा की बात आती है, तो दवाएं ही एकमात्र उपचार नहीं है जो नेफ्रोटॉक्सिसिटी का कारण बन सकती है। गुर्दे की चोट की संभावना से विकिरण भी सीमित है। यह खुराक और एक्सपोज़र के समय पर निर्भर करता है। यह अनुमान लगाया गया है कि रेडियोथेरेपी के 6 महीने के बाद, रोगियों में गुप्त तीव्र नेफ्रैटिस विकसित हो जाता है, और उपचार के 18 महीने बाद क्रोनिक नेफ्रैटिस हो सकता है। मेलाटोनिन हाइड्रॉक्सिल रेडिकल्स को ख़त्म करता है, नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ को रोकता है, और सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज़ और ग्लूटाथियोन डिसम्यूटेज़ सहित जीव में महत्वपूर्ण कार्यों के साथ एंटीऑक्सिडेंट एंजाइमों की उत्तेजना को बढ़ाता है। इस हार्मोन के सुरक्षात्मक प्रभाव का मूल्यांकन प्रकाश और इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी दोनों का उपयोग करके किया गया था [193]।

4.5. तीव्र इस्केमिया-रीपरफ्यूजन चोट में मेलाटोनिन की भूमिका

सर्जिकल प्रक्रियाओं के परिणामस्वरूप कभी-कभी गुर्दे की गंभीर चोट भी लग जाती है। कार्डियक सर्जरी और रीनल ट्रांसप्लांटेशन ऐसे ऑपरेशन हैं जिनके दौरान मेलाटोनिन उपचार से किडनी की खराबी पर सकारात्मक प्रभाव पड़ता है। कार्डिएक सर्जरी लगभग 7.7% रोगियों में गुर्दे की शिथिलता का कारण बनती है [194]। हृदय शल्य चिकित्सा के दौरान तीव्र गुर्दे की चोट उच्च रुग्णता और मृत्यु दर से जुड़ी होती है और अक्सर अस्पताल में भर्ती होने की अवधि बढ़ा देती है। ऐसे कई कारक हैं जो कार्डियक सर्जरी के बाद गुर्दे की शिथिलता का कारण बनते हैं, जैसे कि गैर स्पंदनशील रक्त प्रवाह; कैटेकोलामाइन और सूजन के मध्यस्थ जो रक्त में प्रसारित होते हैं; और गुर्दे की चोट एम्बोलस और मुक्त हीमोग्लोबिन के कारण होती है, जो नष्ट हुए एरिथ्रोसाइट्स से निकलता है। ये सभी गुर्दे की जटिलताओं को जन्म देते हैं [195]। इस्केमिया का समय गुर्दे की क्षति की डिग्री और इसकी अपरिवर्तनीयता से संबंधित है (तालिका 1) [196]।

तालिका 1. इस्कीमिया के समय के आधार पर गुर्दे में रूपात्मक परिवर्तन।

ऐसे कई परीक्षण हैं जो इस्केमिया और रीपरफ्यूजन के दौरान गुर्दे की चोट को कम करने में मेलाटोनिन के संभावित चिकित्सीय प्रभाव का सुझाव देते हैं [197-199]। मेलाटोनिन उपचार के बाद गुर्दे की चोट के हिस्टोपैथोलॉजिकल मूल्यांकन से पता चला कि क्षति कम थी [197]। इसे कई तरीकों से समझाया जा सकता है, उदाहरण के लिए, लिपिड पेरोक्सीडेशन मार्कर मैलोनडायल्डिहाइड का निम्न स्तर, सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज और कैटालेज की उच्च गतिविधि, न्यूनतम डीएनए क्षति के कारण एपोप्टोसिस में कमी, और सूजन का दमन, जो कि सांद्रता में कमी से व्यक्त होता है। ट्यूमर नेक्रोसिस फ़ैक्टर-अल्फ़ा, इंटरल्यूकिन-1, न्यूक्लियर फ़ैक्टर कप्पा बी, किडनी इंजरी मॉलिक्यूल-1, आईएल-18, मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनेज़, और न्यूट्रोफिल-जिलेटिनेज़-संबंधित लिपोकेलिन [200]।

किडनी प्रत्यारोपण प्राप्तकर्ताओं में मेलाटोनिन के सूजन-रोधी और एंटी-ऑक्सीडेटिव कार्य भी देखे गए हैं। मेलाटोनिन के प्रशासन से गुर्दे के प्रत्यारोपण के बाद गुर्दे की कार्यप्रणाली में सुधार हुआ। यह न्यूट्रोफिल-जिलेटिनेज-संबंधित लिपोकेलिन जैसे बायोमार्कर के सीरम स्तर से प्रकट हुआ था, जिसकी एकाग्रता मेलाटोनिन के प्रशासन के बाद काफी कम हो गई थी [201]। इसके अलावा, मेलाटोनिन उपचार के दौरान ऑक्सीडेटिव तनाव, एपोप्टोसिस और प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के स्राव का निषेध और न्यूट्रोफिल और मैक्रोफेज संचय की बाधा के साथ-साथ ऑटोफैजिक बहिर्वाह में वृद्धि देखी गई। निष्कर्ष में, मेलाटोनिन, अपने एंटीऑक्सीडेंट प्रभावों के साथ, तीव्र किडनी इस्किमिया के परिणामों को उलटने में सक्षम है [202]।

5. सारांश

सीकेडी के रोगियों के स्वास्थ्य पर मेलाटोनिन का प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष दोनों प्रभाव पड़ता है। सबसे पहले, यह दिन और रात के चक्र को नियंत्रित करता है और नींद की उचित गुणवत्ता बनाए रखता है। नींद संबंधी विकार अवसाद और व्यवहार संबंधी जटिलताओं को जन्म देते हैं। कम नींद शारीरिक कमजोरी, आक्रामकता के बढ़ते स्तर और ध्यान संबंधी विकारों से जुड़ी है। यह स्मृति हानि या शारीरिक परीक्षाओं में प्रदर्शन में कमी के कारण सामाजिक जीवन और व्यक्तिगत विकास को भी प्रतिबंधित करता है। इसके अलावा, मेलाटोनिन उत्पादन या स्राव में असामान्यताएं तंत्रिका तंत्र की विकृति से जुड़ी होती हैं, जैसे अल्जाइमर और पार्किंसंस रोग। सर्कैडियन लय को नियंत्रित करने के अलावा, मानव शरीर विज्ञान में मेलाटोनिन प्रोफाइल में ग्लूकोज संतुलन, रक्तचाप का नियंत्रण, फॉस्फोकैल्सिक चयापचय और हेमोस्टेसिस से संबंधित कुछ अतिरिक्त प्रभाव होते हैं। गुर्दे के ख़राब होने की प्रक्रिया अक्सर धमनी उच्च रक्तचाप, मधुमेह मेलेटस, एथेरोस्क्लेरोसिस और मोटापे के लगातार प्रसार का एक निहितार्थ है। इन सभी जटिलताओं में मेलाटोनिन का लाभकारी प्रभाव सिद्ध हुआ है। मेलाटोनिन भी प्रत्यक्ष रीनोप्रोटेक्टिव भूमिका निभाता है। इसके अलावा, यह लगभग हर प्रकार की किडनी की चोट में सहायक हो सकता है क्योंकि सूजन, एपोप्टोसिस और ऑक्सीडेटिव तनाव तंत्र की परवाह किए बिना होता है। मेलाटोनिन माइटोकॉन्ड्रियल चयापचय और एटीपी उत्पादन को नियंत्रित करता है और माइटोकॉन्ड्रिया की रक्षा करता है। यह एक या अधिक इलेक्ट्रॉनों को जोड़कर मुक्त कणों को निष्क्रिय करता है और इस प्रकार ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करता है। इन तंत्रों के कारण, मेलाटोनिन सामान्य माइटोकॉन्ड्रियल कार्यों को सक्षम बनाता है और रोगियों को बाद के एपोप्टोटिक प्रभावों और गुर्दे की कोशिकाओं की मृत्यु से बचाता है। गुर्दे की बीमारी में इस हार्मोन की भूमिका को चित्र 3 में संक्षेपित किया गया है।

अब तक, जानवरों को बहिर्जात मेलाटोनिन प्रशासन के कई अध्ययन हुए हैं। हालाँकि, मेलाटोनिन के उपयोग से मानव अध्ययन की संख्या अधिक नहीं है, लेकिन यह बढ़ रही है। उपलब्ध नैदानिक ​​​​परीक्षणों के अनुसार, मेलाटोनिन सीकेडी के रोगियों में जीवन की गुणवत्ता में सुधार कर सकता है और जीवित रहने को लम्बा खींच सकता है।

संदर्भ

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