मेसेनकाइमल स्टेम / स्ट्रोमल सेल-व्युत्पन्न एक्सोसोम भाग 3

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6.3.प्रजनन चरण

प्रोलिफेरेटिव फेज के दौरान, आसपास के सामान्य ऊतकों से फाइब्रोब्लास्ट घायल स्थल में चले जाते हैं। ये फाइब्रोब्लास्ट नवगठित निशान ऊतक को मजबूत करने के लिए कोलेजन I और सहित विभिन्न मैट्रिक्स प्रोटीन का उत्पादन करते हैं। MSC-exosomes प्रवासन और प्रसार को बढ़ावा देने और कोलेजन, इलास्टिन, और फ़ाइब्रोनेक्टिन का उत्पादन करने के लिए इन त्वचीय फ़ाइब्रोब्लास्ट को प्रभावित करते हैं: (1) मानव ASC-EVs या ASC-exosomes इन विट्रो में त्वचीय फ़ाइब्रोब्लास्ट या केराटिनोसाइट्स के प्रवासन और प्रसार को प्रेरित करते हैं [234,235];(2) मानव एएससी-एक्सोसोम ने एचडीएफ में कोलेजन I / II और इलास्टिन को प्रेरित किया, और उन्होंने चूहों में त्वचीय घाव भरने को बढ़ाया [234,235]; (3) मानव भ्रूण त्वचीय (एफडी) -एमएससी-एक्सोसोम ने कोलेजन I / III, इलास्टिन की अभिव्यक्ति को प्रेरित किया। और फाइब्रोनेक्टिन एमआरएनए दांतेदार 1 प्रोटीन [236] देने के माध्यम से पायदान मार्ग को सक्रिय करके; और (4) मानव यूसी-एमएससी-एक्सोसोम में Wnt4 और चूहों में जली हुई त्वचा का त्वरित पुनर्उपकलाकरण दिखाया गया है [237]। घाव भरने के प्रभाव को तब बाधित किया गया जब UC-MSC-exosomes में Wnt4 अभिव्यक्ति को siRNA द्वारा नॉक-डाउन किया गया था। इसके अलावा, मानव MSC-exosomes को मधुमेह के घाव के रोगियों [250] से इन विट्रो में फ़ाइब्रोब्लास्ट के प्रसार और प्रवासन को प्रेरित करने के लिए सूचित किया गया था। केराटिनोसाइट्स पर एमएससी-एक्सोसोम के सकारात्मक प्रभाव भी इस प्रकार बताए गए: (1) मानव यूसी-एमएससी-एक्सोसोम एकेटी मार्ग को सक्रिय करके गर्मी से प्रेरित एपोप्टोसिस से अमर मानव केराटिनोसाइट्स एचएसीएटी की रक्षा करते हैं [237]; और (2) मानव WJ-MSC-और MSC-exosomes ने HaCaT [251] में कोलेजन के स्राव को बढ़ा दिया।

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जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, घायल स्थल में फ़ाइब्रोब्लास्ट या अन्य कोशिकाओं के प्रसार के लिए आवश्यक ऑक्सीजन का समर्थन करने के लिए एंजियोजेनेसिस का महत्व है [229]। यह भी बताया गया है कि MSC-exosomes एंडोथेलियल कोशिकाओं की एंजियोजेनिक गतिविधि को प्रेरित करते हैं। मानव ASC-exosomes ने miR-125a की डिलीवरी द्वारा HUVECs के ट्यूब निर्माण को प्रेरित किया, जो एंजियोजेनिक इनहिबिटर डेल्टा-जैसे 4 (DLL4) [252] की अभिव्यक्ति को दबा देता है। मानव बीएम-एमएससी-ईवी या चूहे बीएम-एमएससी-एक्सोसोम भी स्ट्रोक चूहों [118] या गुर्दे की आईआर चोट [110] के साथ चूहों में एंजियोजेनेसिस को बढ़ाने के लिए सूचित किए गए थे। मानव एंडोमेट्रियल MSCs से एक्सोसोम को HUVECs के प्रसार, प्रवासन और एंजियोजेनेसिस को बढ़ाने के लिए सूचित किया गया था, जिसमें टाई 2, एंजियोपोइटिन 1 (एंगल), एंग 2 और संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर (वीईजीएफ) [253] सहित एंजियोजेनिक मार्करों की अभिव्यक्ति के स्तर में वृद्धि हुई है। इसके अलावा, विवो में एमएससी-एक्सोसोम के निम्नलिखित प्रो-एंजियोजेनिक प्रभावों की पुष्टि की गई है: (1) मानव गर्भनाल रक्त (यूसीबी) -एमएससी-एक्सोसोम थ्रोम्बिन के साथ पूर्ण-मोटाई वाले घावों वाले चूहों में त्वरित त्वचीय घाव भरने के साथ। मानव यूसीबी-एमएससी-एक्सोसोम ने टीएनएफ- और आईएल -6 [238] को कम करते हुए एंजियोजेनिक कारकों जैसे एंजियोजेनिन (एंग), एंगल, हेपेटोसाइट ग्रोथ फैक्टर (एचजीएफ), और वीईजीएफ़ में वृद्धि की; (2) मानव यूसी-एमएससी-एक्सोसोम ने Wnt4/-कैटेनिन मार्ग के माध्यम से चूहों में एंजियोजेनेसिस को बढ़ाया।खोया साम्राज्यमानव UC-MSC-exosomes के प्रो-एंजियोजेनिक प्रभाव को समाप्त कर दिया गया था जब Wnt4 अभिव्यक्ति को shRNA [239] द्वारा नॉक-डाउन किया गया था; और (3) मानव एमएससी-एक्सोसोम ने अज्ञात तंत्र [241] के साथ घाव स्थलों में नए जहाजों के गठन और परिपक्वता दोनों को तेज किया।

6.4. रीमॉडलिंग चरण

निशान गठन को और कम करने के लिए MSC-exosomes फायदेमंद हो सकता है। घाव के स्थानों में मायोफिब्रोब्लास्ट के अनियंत्रित संचय से निशान बन जाते हैं। हाल ही में, मानव UC-MSC-exosomes चूहों में मायोफिब्रोब्लास्ट के संचय को रोककर निशान गठन को कम करने के लिए सूचित किया गया है [242]। त्वचीय घाव भरने की प्रक्रिया [254] के सभी चरणों के लिए विभिन्न प्रकार के प्रोटीज जैसे मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनिस (एमएमपी) आवश्यक हैं। रीमॉडेलिंग चरण के दौरान, फाइब्रोब्लास्ट्स, मैक्रोफेज, एपिडर्मल कोशिकाओं और एंडोथेलियल कोशिकाओं द्वारा एमएमपी की नियंत्रित रिहाई कोलेजन llI फाइबर के बहुमत को कम करने में योगदान करती है [255]। एएससी-एक्सोसोम द्वारा बाह्य मैट्रिक्स रीमॉडेलिंग के विनियमन की सूचना दी गई है [235]। इस अध्ययन में, यह प्रदर्शित किया गया कि एएससी-एक्सोसोम ने कोलेजन I-से-कोलेजन IⅢ, TGF- 3-से-TGF- 1, और MMP{{14} के अनुपात को विनियमित करके स्कारलेस त्वचीय घाव की मरम्मत को बढ़ावा दिया। }से-एमएमपी1.

Cistanche एंटी-एंटींग हो सकता है

6.5. प्रोटियोलिटिक पर्यावरण

अनियंत्रित प्रोटीज गतिविधियों को बिगड़ा हुआ घाव भरने से जुड़ा माना जाता है [256]। इसके अतिरिक्त, लंबे समय तक उच्च स्तर की प्रोटीज गतिविधियों को पुराने घावों [254-257] में घाव भरने में देरी से जुड़े होने का सुझाव दिया गया है। वास्तव में, कोलेजनेज़ (एमएमपी -1 और एमएमपी -8) और जिलेटिनिस (एमएमपी -2 और एमएमपी -9) के ऊंचे स्तर और गतिविधियां पुराने घावों की विशेषताएं हैं [255]। यह अत्यधिक प्रोटियोलिटिक वातावरण विकास कारकों [258] जैसे उन्नत जैविकों के लिए अनुकूल नहीं है। वास्तव में, पुराने घावों के उपचार के लिए प्लेटलेट-व्युत्पन्न वृद्धि कारक (पीडीजीएफ) के उपयोग को मामूली प्रभाव [259] के साथ सूचित किया गया है। इसके आधार पर, सामयिक वृद्धि कारकों और प्रोटीनएज़ अवरोधकों के संयोजन के साथ पुराने घावों के उपचार के लिए एक नैदानिक ​​अध्ययन हाल ही में शुरू किया गया था [260]। पुराने घावों का प्रोटियोलिटिक वातावरण भी MSC एक्सोसोम के उपचार के लिए प्रतिकूल हो सकता है क्योंकि एक्सोसोम पर सतह प्रोटीन प्रोटियोलिसिस के लिए अतिसंवेदनशील होते हैं, जो एक्सोसोम और प्राप्तकर्ता कोशिकाओं के बीच बातचीत को बदल सकते हैं [261]।माइक्रोनाइज़्ड शुद्ध फ्लेवोनोइड अंश 1000 मिलीग्राम उपयोगइसलिए, एमएससी-एक्सोसोम का एक प्रोटीज-प्रतिरोधी फॉर्मूलेशन अधिकतम प्रभावकारिता के लिए आवश्यक होगा, विशेष रूप से सामयिक अनुप्रयोगों के लिए, जैसा कि पीडीजीएफ [262,263] के लिए रिपोर्ट किया गया है। हाल ही में, ह्यूमन जिंजिवल MSC (GMSC) -एक्सोसोम्स विद चिटोसन/सिल्क हाइड्रोजेल ने डायबिटिक चूहों में उचित सूजन और नमी बनाए रखने की क्षमता के साथ इस हाइड्रोजेल [242] के प्रभाव के रूप में बेहतर घाव भरने को दिखाया। यह हाइड्रोजेल घाव स्थल में प्रोटीज से एक्सोसोम की सुरक्षा भी प्रदान कर सकता है।

6.6.पशु मॉडल

एमएससी-एक्सोसोम के साथ घाव भरने के लिए अधिकांश जानवरों के अध्ययन कृन्तकों में किए गए हैं, खरगोशों और कुत्तों के साथ दो अध्ययनों को छोड़कर [232,243] (तालिका 5)। हालांकि, कृंतक त्वचा की संरचना और शरीर विज्ञान मानव त्वचा को प्रतिबिंबित नहीं करता है। घाव भरने के लिए सूअर सबसे इष्टतम प्रीक्लिनिकल मॉडल हैं क्योंकि त्वचा की वास्तुकला, बालों के घनत्व और घाव भरने की प्रक्रिया के शरीर विज्ञान सहित सुअर और मानव त्वचा के बीच उच्चतम समानताएं हैं [264-268]। MoA और नैदानिक ​​अनुप्रयोगों की बेहतर समझ के लिए सुअर के मॉडल में त्वचीय घाव भरने पर MSC-exosomes के प्रभावों की पुष्टि करना आवश्यक है।

6.7.एएससी-पूर्व0s0m1es

घाव की मरम्मत पर फैट ग्राफ्ट के लाभकारी प्रभावों को व्यापक रूप से स्वीकार किया जाता है, जबकि अंतर्निहित तंत्र अज्ञात रहता है [269]। ये प्रभाव चमड़े के नीचे की वसा परत से एक्सोसोम से संबंधित हो सकते हैं। हाल ही में, यह पता चला है कि मानव एएससी-एक्सोसोम एचडीएफ के प्रसार और प्रवासन को प्रेरित करते हैं, और इन विट्रो में एचडीएफ में एन-कैडरिन, साइक्लिन 1, पीसीएनए, कोलेजन I / I और इलास्टिन की अभिव्यक्ति होती है, जिसके परिणामस्वरूप चूहों में निशान का गठन कम हो जाता है। बाह्य मैट्रिक्स रीमॉडेलिंग [234,235] को विनियमित करके। अन्य MSCs से एक्सोसोम पर ASC-exosomes का लाभ दिखाने वाला कोई प्रत्यक्ष प्रमाण उपलब्ध नहीं है। एएससी, हालांकि, बीएम-एमएससी की तुलना में इम्युनोमोड्यूलेशन में अलग हैं। घाव भरने के पहले चरण को आरंभ करने के लिए BM-MSCs रक्त आपूर्ति के माध्यम से घाव स्थल में प्रवेश करते हैं [270]। घायल स्थल में, BM-MSCs न्युट्रोफिल के अस्तित्व और कार्य को बढ़ाकर सूजन को बढ़ाते हैं और बढ़ाते हैं [271]। हाइपोक्सिक स्थितियों के तहत, जो TRL4 की सक्रियता को प्रेरित करता है, BM-MSCs ने प्रो-भड़काऊ कारकों को स्रावित किया और मैक्रोफेज के ध्रुवीकरण को M1 से M2 फेनोटाइप [272,273] तक कम कर दिया। इसलिए घाव स्थल में BM-MSCs नवविश्लेषण द्वारा पर्याप्त ऑक्सीजन की आपूर्ति के बिना विरोधी भड़काऊ M2 मैक्रोफेज को प्रेरित नहीं कर सकते हैं।ओटेफ्लेवोनॉयडइसके विपरीत, एएससी के फेनोटाइप और स्राव लंबे समय तक हाइपोक्सिया [274] से अप्रभावित थे, और एएससी के सीएम ने बीएम-एमएससी [275] से सीएम की तुलना में विरोधी भड़काऊ एम 2 मैक्रोफेज फेनोटाइप के बेहतर उत्प्रेरण प्रभाव दिखाए। ये परिणाम बताते हैं कि उचित घाव भरने की प्रक्रियाओं को प्रेरित करने के लिए एएससी-एक्सोसोम बीएम-एमएससी-एक्सोसोम की तुलना में अधिक फायदेमंद हो सकते हैं। संक्षेप में, MSC-EVs या MSC-exosomes, M2 ध्रुवीकरण को प्रेरित करके घाव भरने के प्रत्येक चरण में योगदान करते हैं और बाह्य मैट्रिक्स के रीमॉडेलिंग के लिए आवश्यक संरचनात्मक प्रोटीन और प्रोटीज का उत्पादन करने के लिए त्वचीय फाइब्रोब्लास्ट को उत्तेजित करते हैं।

7. एमएससी-एक्सोसोम-प्रेरित बाल विकास

हेयर फॉलिकल साइकिलिंग एक गतिशील और जटिल प्रक्रिया है जिसमें तेजी से विकास (एनाजेन), रिग्रेशन (कैटाजेन), और क्वाइसेन्स (टेलोजेन) के वैकल्पिक चरण शामिल हैं।[276] बालों के रोम, जो त्वचा की त्वचीय परत में रहते हैं, विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं से बने होते हैं जिनमें त्वचीय पैपिला (डीपी) कोशिकाएं और बाहरी जड़ म्यान (ओआरएस) केराटिनोसाइट्स शामिल हैं, जिनमें से प्रत्येक की अलग-अलग भूमिकाएँ होती हैं [277]। इन कोशिकाओं के अलावा, डर्मिस के नीचे वसा ऊतक में स्थित ASCs भी बालों के चक्रण को प्रभावित कर सकते हैं क्योंकि ASCs परिपक्व एडिपोसाइट्स में अंतर करते हैं और टेलोजेन से एनाजेन संक्रमण [278] के दौरान बालों के रोम को घेर लेते हैं। हालांकि त्वचीय पैपिला कोशिकाओं और ASCs के बीच एक सीधा संबंध स्पष्ट नहीं किया गया है, यह अनुमान लगाया जा सकता है कि ASCs बालों के विकास पर प्रभाव डालते हैं, क्योंकि कई अध्ययनों से पता चला है कि ASCs से ASCs और CM का प्रत्यारोपण इन विट्रो में DP कोशिकाओं के प्रसार को बढ़ाता है और बढ़ावा देता है। चूहों और मानव में बालों का विकास [279-281]। दरअसल, विभिन्न मध्यस्थों के माध्यम से इन सेल प्रकारों के बीच बातचीत से टेलोजेन से एनाजेन चरण में संक्रमण होता है। Wnt/ß-कैटेनिन संकेतन का सक्रियण बाल कूप विकास में शामिल मुख्य मार्गों में से एक है। पिछले अध्ययनों से पता चला है कि त्वचीय Wnt लिगेंड्स एनाजेन चरण [282,283] को बनाए रखते हुए डीपी कोशिकाओं की बाल-उत्प्रेरण गतिविधि को नियंत्रित करते हैं।प्यूरिटन विटामिन सीइसके अलावा, वृद्धि कारक जैसे फाइब्रोब्लास्ट वृद्धि कारक-5(FGF-5)ओआरएस कोशिकाओं द्वारा उत्पादित या डीपी कोशिकाओं द्वारा उत्पादित इंसुलिन जैसे विकास कारक-1 (IGF-1) बाल कूप कोशिकाओं के प्रसार में वृद्धि 【284,285】। इस प्रकार, Wnt/ß-कैटेनिन संकेतन और वृद्धि कारकों का स्राव बालों के विकास के लिए महत्वपूर्ण हैं।

पर्यावरण, आनुवंशिक, हार्मोनल, और उम्र बढ़ने जैसे विभिन्न कारकों के कारण बालों के साइकलिंग के अनियंत्रित होने से बालों का झड़ना [286-288] हो जाता है। वर्तमान में, फायनास्टराइड और मिनॉक्सिडिल खालित्य के लिए मुख्य उपचार हैं, हालांकि वे मौलिक उपचार नहीं हैं जो बालों के विकास को प्रेरित करते हैं, उनके साथ जुड़े विभिन्न दुष्प्रभावों का उल्लेख नहीं करने के लिए [289,290]। हेयर ट्रांसप्लांटेशन को अक्सर बालों के झड़ने के मौलिक उपचार के रूप में उपयोग किया जाता है, लेकिन यह एक आक्रामक प्रक्रिया है और ग्राफ्ट के जीवित रहने की दर काफी हद तक सर्जन पर निर्भर करती है [291]। एक न्यूनतम इनवेसिव उपचार की एक मजबूत आवश्यकता है जो न केवल बालों के झड़ने को रोकता है बल्कि बालों के विकास को भी बढ़ावा देता है।

7.1 बालों की कोशिकाओं पर डीपी-एक्सोसोम का प्रभाव

चूंकि डीपी कोशिकाएं हेयर फॉलिकल साइकलिंग में प्रमुख खिलाड़ी हैं क्योंकि वे विकास कारकों का स्राव करती हैं, Wnt सिग्नलिंग को सक्रिय करती हैं, और हेयर फॉलिकल स्टेम सेल के भेदभाव को बढ़ावा देती हैं, यह अनुमान लगाया जा सकता है कि डीपी कोशिकाओं से प्राप्त एक्सोसोम भी हेयर फॉलिकल साइकिलिंग को संशोधित कर सकते हैं। दरअसल, अध्ययनों से पता चला है कि डीपी कोशिकाओं (डीपी-एक्सोसोम) से प्राप्त एक्सोसोम बालों के विकास को बढ़ावा देते हैं। मानव डीपी-एक्सोसोम के त्वचीय इंजेक्शन ने चूहों में एनाजेन से कैटजेन अनुपात में वृद्धि की और ओआरएस कोशिकाओं के प्रसार और -कैटेनिन अभिव्यक्ति को उत्तेजित किया [292]। मानव डीपी कोशिकाओं की 3डी संस्कृति से प्राप्त एक्सोसोम ने डब्ल्यूएनटी और हड्डी मॉर्फोजेनिक प्रोटीन (बीएमपी) सिग्नलिंग को सक्रिय करके मानव डीपी क्षेत्रों के साथ प्रत्यारोपित चूहों में सुसंस्कृत बालों के रोम और प्रेरित बालों के रोम में की 67- सकारात्मक कोशिकाओं के प्रतिशत में वृद्धि की। 293]. यान एट अल द्वारा एक अध्ययन। बकरी डीपी-एक्सोसोम [294] द्वारा बालों के रोम स्टेम कोशिकाओं के प्रसार और विभेदन में शामिल 34 विभेदित miRNAs की पहचान की गई।

7.2. बालों के विकास पर एमएससी-एक्सोसोम का प्रभाव

डीपी-एक्सोसोम के समान, एमएससी-एक्सोसोम भी अपने कार्गो में विकास कारकों और Wnt सक्रियकर्ताओं के असंख्य ले जाने के लिए जाने जाते हैं। उदाहरण के लिए, मानव UC-MSC-exosomes Wnt4 और Wntl1 को परिवहन करने के लिए पाए गए और बाद में Wnt सिग्नलिंग को सक्रिय करते हैं और लक्ष्य कोशिकाओं [237,239,295] में सेल प्रसार को बढ़ावा देते हैं।सिस्टैंचइसलिए, बालों के विकास के लिए एमएससी-एक्सोसोम आकर्षक उपचार विकल्प भी हैं। हालांकि, आज तक, बालों के विकास पर MSC-FVs के प्रभावों की रिपोर्ट करने वाला केवल एक प्रकाशन है [96l लेखकों ने दिखाया कि माउस BM-MSC-EVs ने मानव DP कोशिकाओं के प्रसार को बढ़ावा दिया और VEGF और IGF जैसे विकास कारकों के प्रेरित स्राव को बढ़ावा दिया। -1, जो बालों के विकास के लिए आवश्यक हैं [285,297,298]। इसके अलावा, जब चूहों को बीएम-एमएससी-ईवी के साथ अंतःक्षिप्त रूप से इंजेक्ट किया गया था, तो पृष्ठीय त्वचा में उन्नत Wnt प्रोटीन के स्तर के साथ-साथ C57BL/6 चूहों में टेलोजन अनुपात में वृद्धि हुई एनाजेन स्पष्ट थी। ये परिणाम बताते हैं कि MSC-EVs या MSC-exosomes में बालों के विकास को बढ़ावा देने की क्षमता हो सकती है। हेयर फॉलिकल साइकलिंग पर विभिन्न एमएससी-एक्सोसोम की क्षमता को स्पष्ट करने के लिए आगे के अध्ययन आवश्यक होंगे।

8. MSC-Exosomes द्वारा त्वचा की बाधा की मरम्मत और पुनर्जनन

त्वचा मानव शरीर का सबसे बड़ा अंग है, जिसमें कुल शरीर के वजन का लगभग 15 प्रतिशत होता है, और बाहरी वातावरण और मानव शरीर के बीच बाधा के रूप में जाना जाता है, नमी के नुकसान को रोकता है और शरीर को यूवी प्रकाश, रोगजनकों से बचाता है। , रसायन, और यांत्रिक चोटें [299]। त्वचा तीन परतों से बनी होती है: एपिडर्मिस, डर्मिस और हाइपोडर्मिस। एपिडर्मिस त्वचा की सबसे बाहरी परत है और जलरोधक बाधा के रूप में कार्य करती है। डर्मिस एपिडर्मिस के नीचे एक परत है, जिसमें सख्त संयोजी ऊतक, बालों के रोम, वसामय ग्रंथियां, एपोक्राइन ग्रंथियां, लसीका वाहिकाएं, रक्त वाहिकाएं और पसीने की ग्रंथियां होती हैं। हाइपोडर्मिस (उपचर्म ऊतक के रूप में भी जाना जाता है) त्वचा की सबसे गहरी परत होती है और यह वसा और संयोजी ऊतक [300,301] से बनी होती है।

8.1.त्वचा बाधा

त्वचा की बाधा को आमतौर पर तीन अलग-अलग कार्यात्मक बाधाओं में विभाजित किया जाता है: माइक्रोबायोम, रासायनिक और भौतिक बाधाएं [302]। माइक्रोबायोम बैरियर में त्वचा की बाधा का बाहरी भाग शामिल होता है और यह बैक्टीरिया, कवक और वायरस [295] जैसे विविध माइक्रोबियल समुदायों से बना होता है। त्वचा माइक्रोबायोम शरीर को बहिर्जात जोखिम और रोगजनकों के आक्रमण से बचा सकता है और त्वचा के विकास में प्रतिरक्षा कोशिका की परिपक्वता को प्रभावित कर सकता है। यह त्वचा प्रतिरक्षा मध्यस्थ के रूप में भी कार्य करता है, जो त्वचा कोशिकाओं और त्वचा प्रतिरक्षा प्रणाली [302] के बीच परस्पर बातचीत करता है। कुछ मामलों में, परिवर्तित माइक्रोबियल अवस्थाओं के परिणामस्वरूप त्वचा रोग [303] होता है। एक उदाहरण के रूप में, जेमेला और स्ट्रेप्टोकोकस प्रजातियों की बढ़ी हुई बहुतायत AD [304] में देखी गई है। रासायनिक अवरोध अम्लीय सतह पीएच प्रदान करता है, जो त्वचा अवरोध के विलुप्त होने और पुनर्जनन में महत्वपूर्ण कारक है [303]। यह 1:1:1 [305] के मोलर अनुपात से युक्त सेरामाइड्स, कोलेस्ट्रॉल और मुक्त फैटी एसिड का लिपिड अवरोध भी प्रदान करता है। लिपिड त्वचा से नमी के नुकसान और पर्यावरणीय पदार्थों के आक्रमण को रोकते हैं। इसके अलावा, मुक्त फैटी एसिड त्वचा में अम्लीय पीएच को बनाए रखते हुए, बाधा समारोह के होमियोस्टेसिस में योगदान करते हैं [306]। इसके अलावा, रासायनिक बाधा, विशेष रूप से जैव रासायनिक बाधा, रोगाणुरोधी पेप्टाइड्स प्रदान करती है। रोगाणुरोधी पेप्टाइड्स जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली का एक प्रमुख कारक हैं और बैक्टीरिया और वायरस के खिलाफ रक्षा की पहली पंक्ति का निर्माण करते हैं [307]।

भौतिक अवरोध में स्ट्रेटम कॉर्नियम (SC) और टाइट जंक्शन (TJ) होते हैं। एससी एपिडर्मिस की सबसे बाहरी परत है जिसमें मृत केराटिनोसाइट्स (कॉर्नोसाइट्स) [308] होते हैं। जीवित केराटिनोसाइट्स कॉर्नीफिकेशन के दौरान निर्जीव कॉर्नियोसाइट्स में बदल जाते हैं। कॉर्निफाइड लिफाफा से जुड़े सहसंयोजक सेरामाइड्स की एक परत के साथ कोशिका झिल्ली के प्रतिस्थापन द्वारा कॉर्निफिकेशन पूरा किया जाता है। एससी में यह सेरामाइड-कॉर्नोसाइट कॉम्प्लेक्स त्वचा के बाधा कार्य [309] में योगदान देता है। एपिडर्मल टीजे न केवल कोशिकाओं को पड़ोसी कोशिकाओं से जोड़ता है बल्कि कोशिकाओं के बीच नमी के पलायन को भी रोकता है [310]। यदि टीजे क्षतिग्रस्त हो जाता है, तो लैंगरहैंस या डेंड्राइटिक कोशिकाएं, जो टीजे नेटवर्क के नीचे स्थित होती हैं, अपने डेंड्राइट्स को टीजे के ऊपरी हिस्से तक खींचती हैं और फिर एलर्जी से सक्रिय हो जाती हैं और एलर्जी प्रतिक्रियाओं का कारण बनती हैं [301,311]।

त्वचा की बाधा और क्षति के कारण AD [310], सोरायसिस [310], रोसैसिया [312], और एक्ने वल्गरिस [313] जैसी कई बीमारियाँ होती हैं। अब तक, इन रोगों के लिए अधिकांश चिकित्सीय दृष्टिकोणों ने सूजन को लक्षित किया है: (1) डुपिलुमाब, IL-4 और IL-13 का दोहरा अवरोधक, हाल ही में AD[314] के इलाज के लिए स्वीकृत किया गया था;( 2) मोनोक्लोनल एंटीबॉडी जो आईएल -12, आईएल -23, या आईएल -17 को रोकते हैं, को सोरायसिस के इलाज के लिए विकसित किया जा रहा है [315]; (3) उपचार के लिए एक सामयिक दवा, आइवरमेक्टिन हल्के से मध्यम रसिया में एक विरोधी भड़काऊ प्रभाव होता हैJ316); और (4) विरोधी भड़काऊ दवाओं का उपयोग मुँहासे वल्गरिस के इलाज के लिए भी किया जाता है, हालांकि मुँहासे वल्गरिस का प्रथम-पंक्ति उपचार एंटीबायोटिक्स है [317]। ज़ीरोसिस या सूखापन को कम करने के लिए उपयोग किए जाने वाले मॉइस्चराइज़र, सामान्य त्वचा वाले लोगों के लिए हानिरहित होने के साथ-साथ समझौता त्वचा वाले व्यक्तियों के लिए विषाक्त साबित हो सकते हैं [318]। सेरामाइड्स, कोलेस्ट्रॉल, और मुक्त फैटी एसिड सहित तीन आवश्यक लिपिड युक्त फिजियोलॉजिकल लिपिड-आधारित बाधा क्रीम, बाधा कार्य में सुधार और प्रुरिटस को कम करने के लिए भी सूचित किया गया है [318]। हालांकि, वर्तमान में, त्वचा बाधा कार्यों की मरम्मत या पुन: उत्पन्न करने के लिए कोई उपचार विकल्प उपलब्ध नहीं है।

8.2. त्वचा बाधा पर एएससी-एक्सोसोम का प्रभाव

हाल ही में, मानव ASC-exosomes को एक माउस AD मॉडल में एपिडर्मल बैरियर मरम्मत को बढ़ावा देने के लिए सूचित किया गया है। ऑक्सीजोलोन के बार-बार एक्सपोजर से बालों वाले चूहों ने सूजन और त्वचा बाधा असामान्यताओं [319] सहित एडी जैसे लक्षणों को प्रेरित किया। एएससी-एक्सोसोम के चमड़े के नीचे के इंजेक्शन ने खुराक पर निर्भर तरीके से लंबी एसाइल श्रृंखलाओं के साथ सेरामाइड्स और डायहाइड्रोसेरामाइड के उत्पादन द्वारा त्वचा की बाधा की बहाली को प्रेरित किया। ASC-exosomes ने sphingosine और S1P सहित sphingoids के संश्लेषण को भी प्रेरित किया, SphK1 गतिविधि को बढ़ाया, और घायल त्वचा में S1P lyase (S1P1) गतिविधि को कम किया। जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, S1P/Sphk1/S1PR अक्ष ASC-exosomes द्वारा M2 मैक्रोफेज ध्रुवीकरण को प्रेरित करने के लिए महत्वपूर्ण है, जो सूजन को कम करता है और त्वचीय घाव भरने को बढ़ावा देता है [94]। त्वचा अवरोध की मरम्मत में एएससी-एक्सोसोम द्वारा एम2 मैक्रोफेज ध्रुवीकरण की भूमिका को स्पष्ट करने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता होगी। इसके अलावा, एएससी-एक्सोसोम ने एपिडर्मल लैमेलर निकायों की संख्या और एससी और स्ट्रेटम ग्रैनुलोसम के इंटरफेस में लैमेलर परत के गठन में वृद्धि की। रोगग्रस्त खाल के ट्रांसक्रिप्टोम विश्लेषण से पता चला कि एएससी-एक्सोसोम ने त्वचा बाधा रखरखाव, लिपिड चयापचय, कोशिका चक्र, और बार-बार ऑक्साजोलोन एक्सपोजर से प्रेरित सूजन प्रतिक्रियाओं में शामिल जीन की असामान्य अभिव्यक्ति को उलट दिया। इन परिणामों से पता चलता है कि एएससी-एक्सोसोम त्वचा अवरोध दोष वाले विभिन्न रोगों में त्वचा की बाधा के पुनर्जनन के लिए एक आशाजनक सेल-मुक्त उपचार हो सकता है।

9. पुनर्योजी सौंदर्यशास्त्र के लिए एमएससी-एक्सोसोम का अनुप्रयोग

समय के साथ त्वचा में होने वाले शारीरिक परिवर्तन मनोसामाजिक प्रभाव पैदा करते हैं जो सामाजिक अंतःक्रियाओं को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित करते हैं [320]। 65 से अधिक उम्र के व्यक्तियों की वैश्विक वृद्धि के साथ, वृद्ध त्वचा के लिए मरम्मत या कायाकल्प उत्पादों और प्रक्रियाओं की मांग बढ़ रही है [300,320]। स्टेम सेल वातानुकूलित मीडिया (सीएम), ज्यादातर MSCs की संस्कृति से, का उपयोग एंटी-एजिंग, एंटी-रिंकल और त्वचा और बालों की देखभाल के लिए स्किनकेयर उत्पाद के रूप में किया गया है [321]। MSC-CM में लाभकारी स्राव होते हैं, जिनमें स्रावित वृद्धि कारक और साथ ही एक्सोसोम शामिल हैं। हालांकि, एमएससी-सीएम में मीडिया घटकों और एडिटिव्स सहित अनपेक्षित सामग्री और लैक्टेट और अमोनिया जैसे सेलुलर अपशिष्ट शामिल हैं, जो दोनों सौंदर्य प्रसाधनों में प्रतिबंधित हैं [322,323]। इसके विपरीत, पृथक MSC-exosomes इन संभावित हानिकारक घटकों से बचते हैं। वर्तमान में, विभिन्न तकनीकों [40,324] के बीच एक्सोसोम को अलग करने के लिए एक उपयुक्त औद्योगिक-पैमाने पर विधि के रूप में स्पर्शरेखा प्रवाह निस्पंदन (TFF) विधि की सिफारिश की जाती है। टीएफएफ विधि एक्सोसोम तैयारी (हा एट अल। अप्रकाशित अवलोकन) से लैक्टेट और अमोनिया के स्तर को स्पष्ट रूप से कम कर सकती है। हाल ही में, यह प्रदर्शित किया गया है कि ExoSCRTrM तकनीक द्वारा पृथक मानव ASC-exosomes, एक TFF- आधारित एक्सोसोम आइसोलेशन विधि, सुरक्षित हैं, इन विट्रो फोटोसेंसिटाइजेशन, आंख और त्वचा में जलन सहित त्वचा संवेदीकरण सहित GLP टॉक्सिकोलॉजिकल परीक्षणों में कोई प्रतिकूल प्रभाव नहीं दिखा रहा है। या ओईसीडी दिशानिर्देशों के अनुसार तीव्र मौखिक विषाक्तता [325]। इसके अलावा, वाणिज्यिक उत्पाद ASCETM (ExoCoBio का ट्रेडमार्क), ExoSCRTTM तकनीक द्वारा पृथक ASC-exosome, को सबसे पहले अंतर्राष्ट्रीय कॉस्मेटिक संघटक शब्दकोश (ICID) में एक कॉस्मेटिक घटक के रूप में पंजीकृत किया गया था। टीएफएफ-पृथक एएससी-एक्सोसोम का त्वचा पर कई प्रभाव पड़ता है: (1) सेरामाइड्स, डायहाइड्रोसेरामाइड, स्फिंगोसिन और एस 1 पी [110] के संश्लेषण को बढ़ाकर एपिडर्मल त्वचा बाधा के उत्थान को प्रेरित करना; (2) कई साइटोकिन स्तरों के डाउनरेगुलेशन के माध्यम से सूजन को कम करना [20,109,325];(3) टीएसएलपी के स्तर को कम करना एक प्रुरिटस पैदा करने वाला साइटोकाइन [110];(4) एचडीएफ में कोलेजन और इलास्टिन के संश्लेषण को प्रेरित करना [325]; और (5) एचडीएफ और एचडीपी (हा एट अल। अप्रकाशित अवलोकन) के प्रसार को प्रेरित करना। हाल ही में, चमड़े के नीचे के वसा पर एएससी-एक्सोसोम के संभावित प्रभाव का भी सुझाव दिया गया है। माउस एएससी-एक्सोसोम ने मोटे चूहों के वाट में एम 2 मैक्रोफेज ध्रुवीकरण को शामिल करने के माध्यम से वाट बीइंग को बढ़ावा दिया [95]। उसी स्थिति के तहत, ASC-exosomes ने स्वयं ASCs के प्रसार को प्रेरित किया। सामान्य शारीरिक स्थितियों में चमड़े के नीचे के वसा पर मानव एएससी-एक्सोसोम के प्रभावों को समझने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है।

त्वचा और घाव देखभाल उत्पादों के लिए विभिन्न कोशिकाओं से स्राव की सुरक्षा और प्रभावकारिता का विश्लेषण किया गया, और यह पाया गया कि एएससी से स्राव कई पहलुओं में बीएम-एमएससी से सुरक्षित और अधिक प्रभावी है: (1) प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी की अभिव्यक्ति की कमी एएससी पर जटिल (एमएचसी) वर्ग II; (2) बीएम-एमएससी-सीएम की तुलना में एएससी-सीएम द्वारा विरोधी भड़काऊ एम 2 मैक्रोफेज के उच्च स्तर को शामिल करना; और (3) विवो और इन विट्रो [326,327] दोनों में एएससी-एक्सोसोम द्वारा कैंसर के विकास का दमन। ASC-exosomes एक बेहतर पुनर्योजी सौंदर्य घटक हो सकता है क्योंकि त्वचा में ASCs का एक महत्वपूर्ण कार्य त्वचीय फाइब्रोब्लास्ट और केराटिनोसाइट्स के भेदभाव को प्रेरित करने के लिए कोशिकाओं को घेरने के लिए संकेत दे रहा है, और बालों के रोम सहित एपिडर्मल स्टेम कोशिकाओं को सक्रिय करता है [326]। एक अग्रणी कॉस्मीस्यूटिकल उत्पाद, एएससीई प्लस टीएम ने मानव एएससी-एक्सोसोम (एएससीई प्लस एक्सोकोबियो का ट्रेडमार्क है) को लियोफिलाइज्ड किया है, जिसमें लेजर थेरेपी (अप्रकाशित अवलोकन) जैसे एब्लेटिव त्वचा उपचार के बाद सूजन और डाउनटाइम में कमी सहित विभिन्न लाभकारी प्रभाव दिखाए गए हैं। एक साथ लिया गया, एएससी-एक्सोसोम पुनर्योजी सौंदर्यशास्त्र के लिए अगली पीढ़ी का उत्पाद हो सकता है, जो एपिडर्मिस (केराटिनोसाइट्स), डर्मिस (फाइब्रोब्लास्ट, भड़काऊ कोशिकाओं और बालों के रोम) सहित त्वचा की कई परतों को प्रभावित करता है, और संभावित रूप से हाइपोडर्मिस (उपचर्म वसा) )(आकृति 1)।

10. निष्कर्ष

अनुसंधान के हालिया विस्फोट के साथ, एमएससी-एक्सोसोम अब व्यापक रूप से असाध्य रोगों के लिए अगली पीढ़ी के सेल-मुक्त चिकित्सा विज्ञान के रूप में स्वीकार किए जाते हैं। एक्सोसोम के औद्योगीकरण में कई चुनौतियाँ अभी भी हैं जैसे कि MSCs की बड़े पैमाने पर संस्कृति, तुलनीय चिकित्सीय प्रभावों के साथ MSCs की निरंतर आपूर्ति, और एक्सोसोम की मात्रा और गुणवत्ता का सटीक निर्धारण। हालांकि, एमएससी सेल थेरेपी क्षेत्र में तकनीकी प्रगति, निकट भविष्य में यूएस एफडीए द्वारा अपेक्षित पहली मार्केटिंग मंजूरी के साथ [328], जल्द ही एक्सोसोम उद्योग में एकीकृत होने में सक्षम हैं। भोले MSCs की तुलना में समान कार्यक्षमता और सुरक्षा प्रोफाइल के साथ अमर MSCs का उपयोग, MSC-exosomes [329,330] के स्थिर उत्पादन के लिए एक वैकल्पिक रणनीति भी हो सकती है। MSC-exosomes का सफल व्यावसायीकरण मानव स्वास्थ्य देखभाल के लिए एक पूरी तरह से नया चिकित्सीय प्रतिमान प्रदान कर सकता है।

यह लेख सेल 2020, 9, 1157 से निकाला गया है; doi:10.3390/cells9051157 www.mdpi.com/journal/cells