मेटालोथायोनिन और कैडमियम टॉक्सिकोलॉजी-ऐतिहासिक समीक्षा और टिप्पणी

सार: डेढ़ शताब्दी से भी पहले, कैडमियम युक्त सिल्वर पॉलिशिंग एजेंट के उपयोग के बाद मानव स्वास्थ्य पर प्रतिकूल प्रभाव की सूचना मिली थी। लंबे समय तक कैडमियम के संपर्क में रहने से जानवरों और मनुष्यों में गुर्दे या हड्डी की बीमारी, प्रजनन विषाक्तता और कैंसर होता है। छोटे पैमाने के खनन में कैडमियम का उच्च मानव जोखिम होता है, जो निवारक उपायों की आवश्यकता को रेखांकित करता है। वैश्विक जलवायु परिवर्तन शमन में खनिजों और धातुओं की बढ़ती मांग को देखते हुए यह विशेष रूप से जरूरी है। यह समीक्षा कैडमियम विष विज्ञान के एक विशिष्ट भाग से संबंधित है जो विषाक्त प्रभाव प्रकट होने पर समझने के लिए महत्वपूर्ण है और इस प्रकार, जोखिम मूल्यांकन के लिए महत्वपूर्ण है। 1957 में कम आणविक भार वाले प्रोटीन मेटालोथायोनिन (एमटी) की खोज एक महत्वपूर्ण मील का पत्थर थी, क्योंकि जब यह प्रोटीन कैडमियम को बांधता है, तो यह सेलुलर कैडमियम विषाक्तता को संशोधित करता है। वर्तमान लेखकों ने 1970 के दशक में एमटी से कैडमियम बाइंडिंग और ऊतकों में प्रोटीन संश्लेषण के संबंध में साक्ष्य दिए। हमने दिखाया कि ऊतकों में कैडमियम को मेटालोथायोनिन से बांधने से कुछ विषैले प्रभावों को रोका जा सकता है, लेकिन मेटालोथायोनिन ऐसा कर सकता हैगुर्दे तक कैडमियम का परिवहन बढ़ाएँ. विशेष अध्ययनों ने गुर्दे में विषाक्तता की अभिव्यक्ति के लिए एमटी में सीडी/जेडएन अनुपात के महत्व को दिखाया है। हमने अपने एमटी-संबंधित निष्कर्षों के आधार पर कैडमियम टॉक्सिकोकेनेटिक्स के मॉडल भी विकसित किए हैं। इस मॉडल ने विषाक्तता को जन्म देने वाले ऊतक स्तरों के अनुमानों के साथ मिलकर, जोखिम के अपेक्षित जोखिमों की गणना करना संभव बना दिया। अन्य वैज्ञानिकों ने इन मॉडलों को और विकसित किया और अंतर्राष्ट्रीय संगठनों ने हाल के प्रकाशनों में इन संशोधित मॉडलों का सफलतापूर्वक उपयोग किया है। हाल के दशकों में हमारे योगदान में कैडमियम-उजागर जनसंख्या समूहों में सीडी से संबंधित प्रतिकूल प्रभावों के जोखिमों के लिए लिम्फोसाइटों और एमटी ऑटोएंटीबॉडी में एमटी जीन अभिव्यक्ति के महत्व को दर्शाने वाले एमटी-संबंधित बायोमार्कर के मनुष्यों में अध्ययन शामिल हैं। के जोखिम पर जिंक की स्थिति के प्रभाव के एक अध्ययन मेंगुर्दे की शिथिलताकैडमियम-उजागर समूह में, जब जिंक की स्थिति अच्छी थी तो जोखिम कम था और जब जिंक की स्थिति खराब थी तो जोखिम अधिक था। वर्तमान समीक्षा इस साक्ष्य को जोखिम मूल्यांकन के संदर्भ में सारांशित करती है और मनुष्यों और जानवरों में कैडमियम जोखिम के प्रतिकूल प्रभावों के खिलाफ निवारक उपायों में सुधार के लिए इसके अनुप्रयोग का आह्वान करती है।

कीवर्ड: कैडमियम विषाक्तता; मेटालोथायोनिन; मेटालोथायोनिन में कैडमियम और जिंक; रक्त प्लाज्मा में कैडमियम बाइंडिंग; कैडमियम के लिए टॉक्सिकोकेनेटिक मॉडल;कैडमियम की किडनी विषाक्तता; लिम्फोसाइटों में मेटालोथायोनिन जीन अभिव्यक्ति; मेटालोथायोनीन स्वप्रतिपिंड; कैडमियम जोखिम मूल्यांकन

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1 परिचय

कैडमियम (सीडी) एक जहरीली धातु है और मानव स्वास्थ्य पर प्रतिकूल प्रभाव डेढ़ शताब्दियों से अधिक समय से जाना जाता है [1]। कई देशों में सरकारों और जिम्मेदार अधिकारियों ने जोखिम को नियंत्रित करने के लिए काफी प्रयास किएस्वास्थ्य पर पड़ने वाले प्रतिकूल प्रभावों को रोकें. हालाँकि, कुछ देशों में, कारीगर और छोटे पैमाने पर खनन (एएसएम) होता है जहां कैडमियम और कई अन्य धातुओं का अनियंत्रित जोखिम होता है [2]। एएसएम में पर्याप्त जोखिम मूल्यांकन और निवारक उपायों की तत्काल आवश्यकता है, विशेष रूप से वैश्विक जलवायु परिवर्तन शमन के लिए खनिजों और धातुओं की बढ़ती मांग के संदर्भ में। वर्तमान समीक्षा कैडमियम विष विज्ञान के एक विशिष्ट भाग पर केंद्रित है जो यह समझने के लिए महत्वपूर्ण है कि विषाक्त प्रभाव कैसे होते हैं और विभिन्न जोखिम स्तरों पर वे कितने गंभीर होंगे। जोखिम मूल्यांकन के लिए ऐसी जानकारी महत्वपूर्ण है। 1858 [1] में नैदानिक ​​​​डॉक्टरों द्वारा रिपोर्ट किए गए तीव्र गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल और श्वसन प्रभावों के अलावा, उजागर जानवरों और मनुष्यों में कैडमियम के विषाक्त प्रभावों में फेफड़े, गुर्दे और हड्डी के रोग, प्रजनन विषाक्तता और कैंसर शामिल हैं [3]। 1957 से [4], कैडमियम विष विज्ञान में मेटालोथायोनिन्स (एमटी) की भूमिका पर बढ़ते सबूत जमा हो रहे हैं। एमटी मानव और पशु ऊतकों में पाए जाने वाले कम आणविक भार वाले कैडमियम-बाइंडिंग प्रोटीन हैं। पिस्केटर 1964 [5] ने सुझाव दिया कि सीडी को एमटी से जोड़ने से कैडमियम की विषाक्तता संशोधित हो जाती है। वर्तमान लेखकों ने एमटी की खोज के बाद पहले दो दशकों के दौरान सीडी एक्सपोज़र के संबंध में ऊतकों में एमटी से सीडी बाइंडिंग के संबंध में सबूत दिए हैं [6,7]। इसके अलावा, हमने गुर्दे में सीडी परिवहन और अवशोषण में एमटी की भूमिका का वर्णन किया है [8,9] और विषाक्तता की अभिव्यक्ति के लिए महत्वपूर्ण इंट्रासेल्युलर लक्ष्यों के साथ सीडी की बातचीत को संशोधित करने में उनकी संभावित भूमिका। हमने पिछले चार दशकों में कैडमियम विष विज्ञान के बारे में ज्ञान में लगातार योगदान दिया है और वर्तमान समीक्षा और टिप्पणी हमारे निष्कर्षों का सारांश देती है और जोखिम मूल्यांकन के लिए लागू कैडमियम विष विज्ञान में मेटालोथायोनिन की भूमिका पर हमारे विचार देती है। अन्य समीक्षाएँ मेटालोथायोनिन [10] के विस्तृत रासायनिक गुण और सीडी कैनेटीक्स और विषाक्तता [11] के लिए महत्वपूर्ण आणविक मार्ग देती हैं, जिनका अभी तक जोखिम मूल्यांकन में पूरी तरह से उपयोग नहीं किया गया है।

2. मेटालोथायोनिन, उनकी खोज, अलगाव, और रासायनिक गुण

1957 में मार्गोशेस और वैली [1] ने अश्व वृक्क ऊतक में सीडी-बाइंडिंग प्रोटीन पर डेटा प्रकाशित किया, जिसमें सीडी और जिंक (जेडएन) की उच्च प्राकृतिक सामग्री होती है। 1960 [12] और 1961 में, कागी और वैली [13] ने घोड़े की किडनी से प्रोटीन का पहला विस्तृत लक्षण वर्णन प्रकाशित किया और इसे मेटालोथायोनिन (एमटी) नाम दिया। 1964 में, पिस्केटर [5] ने वर्णन किया कि एमटी खरगोशों में सीडी एक्सपोज़र से प्रेरित हो सकता है, और 1972 में, नॉर्डबर्ग एट अल। [7] आइसोइलेक्ट्रिक फोकसिंग द्वारा एमटी के तीन रूपों को अलग किया गया। इन तीन रूपों का पीआई क्रमशः 3.9, 4.5 और 6.0 था। हमने अमीनो एसिड विश्लेषण द्वारा दो मुख्य रूपों की विशेषता बताई। इस और बाद के शोध से पता चला कि एमटी कम आणविक भार (धातु सामग्री के आधार पर लगभग 6500 दा), सिस्टीन-समृद्ध धातु-बाध्यकारी प्रोटीन हैं। विभिन्न प्रकार के जीवों में ये प्रोटीन होते हैं, जिनमें बैक्टीरिया, कवक और सभी यूकेरियोट्स, यानी पौधे और पशु प्रजातियां शामिल हैं [10,14]।

आवश्यक और गैर-आवश्यक धातुओं के टॉक्सिकोकेनेटिक्स और जैव रसायन के लिए एमटी का महत्व है। Zn, Cd, पारा और तांबे की धात्विक प्रजातियां समूहों में MT से बंधती हैं (नीचे देखें) सेलेनियम और बिस्मथ जैसी अन्य धातुएं/धातुएं भी प्राकृतिक रूप से MT से बंधी होती हैं, लेकिन इस तरह के बंधन की सटीक प्रकृति का विस्तार से वर्णन नहीं किया गया है। यद्यपि वे मुख्य रूप से इंट्रासेल्युलर प्रोटीन हैं, एमटी रक्त और मूत्र में कम मात्रा में पाए गए हैं। एमटी का निर्धारण रक्त और ऊतकों में जैव रासायनिक और प्रतिरक्षाविज्ञानी तरीकों से किया जाता है [15]।

एमटी के चार रूप, यानी, एमटी 1-4 की पहचान की गई है। एमटी -1 और एमटी -2 सबसे अधिक अध्ययन किए गए रूप हैं, जो अधिकांश ऊतकों में व्यक्त होते हैं और इन दोनों में 61 अमीनो एसिड (एए) होते हैं। एमटी-1 के कई आइसोफॉर्म की पहचान की गई है। एमटी-3 मस्तिष्क के ऊतकों में होता है, इसमें 68 एए होता है, और यह जिंक से भरपूर होता है। इसे कभी-कभी ग्रोथ इनहिबिटर फैक्टर, जीआईएफ भी कहा जाता है। एमटी-4 केराटिनोसाइट्स में व्यक्त होता है और इसमें 64 एए होता है। एमटी -1 और एमटी -2 में 20 सिस्टीन अवशेष (30%) हैं, उनमें एन-एसिटाइलमेथिओनिन और सी-अलैनिन होते हैं लेकिन कोई एरोमैटिक्स नहीं, कोई हिस्टिडाइन नहीं होता है। अमीनो एसिड अनुक्रम अद्वितीय है और तृतीयक संरचना धातु समूहों को प्रदर्शित करती है। MT-1 और MT-2 में क्रमशः चार और तीन धातुओं वाले दो क्लस्टर A और B हैं। सी-टर्मिनल ए क्लस्टर का हिस्सा है और प्रोटीन का एन-टर्मिनल बी-क्लस्टर बनाता है [16]। Zn, Cd, Hg, और Cu 5-10% w/w बनाते हैं। यूवी अवशोषण धातु की सीमा के आधार पर भिन्न होता है, यह (एनएम में) Zn-MT के लिए 225, Cd-MT के लिए 250, Hg-MT के लिए 300, और Cu-MT के लिए 275 है [14,17]।

एमटी और डीएनए के बीच एमटी -1, -2, -3, -4 के लिए लिंक उम्र से संबंधित है; भ्रूण, नवजात और वयस्क। लैंगिक पहलू, यानी, पुरुषों और महिलाओं के बीच अंतर मौजूद हैं। पुरुषों की तुलना में महिलाओं के लिवर टिश्यू में एमटी का स्तर अधिक होता है। आयरन की कमी से अस्थि मज्जा में MT बढ़ जाता है और किडनी में MT कम हो जाता है। आनुवंशिक बहुरूपता है, जिसमें एमटी के लिए कई जीन एक ही गुणसूत्र पर स्थित होते हैं। यह संभव है कि वे विशिष्ट एमटी फ़ंक्शंस [14,17] के लिए कोडिंग कर रहे हों।

एमटी लीवर, किडनी, मूत्र, प्लाज्मा और रक्त में मौजूद होता है। यह धातुओं जैसे Cd, Cu, Zn के परिवहन सहित कई कार्यों में कार्य करता है। एक अन्य भूमिका धातुओं जैसे, Cd, Zn, और Hg के विषहरण में है। गैर-एमटी-बाध्य धातु प्रजातियां एमटी-बाध्य धातु की तुलना में अधिक जहरीली होती हैं, बाद वाला रूप ऊतकों में जमा हो जाता है। एमटी एक मुक्त रेडिकल स्केवेंजर के रूप में भी कार्य करता है, यह धातुओं के भंडारण और आवश्यक धातुओं के चयापचय में कार्य करता है और इसमें प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया से संबंधित कार्य होते हैं। एमटी से धातु का बंधन जीनोटॉक्सिसिटी और कैंसरजन्यता को संशोधित करता है [14,17]।

वर्तमान समीक्षा रक्त और ऊतकों में सीडी के प्रोटीन बंधन से संबंधित मनुष्यों में प्रयोगात्मक साक्ष्य और टिप्पणियों का सारांश प्रस्तुत करती है। क्योंकि लंबे समय तक कैडमियम एक्सपोज़र में किडनी को महत्वपूर्ण अंग माना गया है, किडनी में सीडी, जेडएन और एमटी की सांद्रता और ट्यूबलर प्रोटीनुरिया की उपस्थिति पर विशेष ध्यान दिया जाता है। निम्नलिखित अनुभागों में समीक्षा किए गए डेटा 50 वर्षों में किए गए अध्ययनों से हैं। जानवरों और मनुष्यों पर किए गए सभी अध्ययनों को उपयुक्त नैतिक समितियों से अनुमति प्राप्त थी।

19700 के दशक से एमटी अनुसंधान में विकास शुद्धि, पहचान और नामकरण, लक्षण वर्णन, आणविक जीव विज्ञान, विष विज्ञान में परिणामों की पुष्टि और रासायनिक/जैव रासायनिक लक्षण वर्णन पर केंद्रित है, जिस पर 1978 में मेटालोथायोनिन पर पहली अंतरराष्ट्रीय बैठक के दौरान चर्चा की गई थी [18]। इस कार्यशाला का परिणाम एक शब्दावली पर निष्कर्ष निकालना थाप्रोटीन मेटालोथायोनिन.

प्रारंभिक समस्याओं के कारण जैविक ऊतकों में मेटालोथायोनिन की शुद्धि और पहचान। 1970 के दशक में, होमोजिनाइजेशन, अल्ट्राफिल्ट्रेशन और जेल क्रोमैटोग्राफी शुद्धिकरण के पारंपरिक तरीके थे। यह पाया गया कि विभिन्न समयों और तापमानों पर 105,{2}} ग्राम सतह पर तैरनेवाला का भंडारण प्रोटीन पृथक्करण के परिणाम को बहुत प्रभावित करता है जिसके बारे में आज जागरूक होना महत्वपूर्ण है। जेल क्रोमैटोग्राफी के दौरान 250 और 280 एनएम पर अवशोषण की रिकॉर्डिंग, एमटी की शुद्धता का संकेत देने वाले अनुपात की निगरानी की गई। यह पाया गया कि जब भंडारण कमरे के तापमान पर किया गया था, तो सीडी एमटी शिखर अधिक आणविक भार पर दिखाई देता था, जहां नमूनों को प्रशीतित ({{5%) ◦C) रखे जाने पर एमटी सामान्य रूप से कम हो जाता था। ऐसे तापमान पर जेल क्रोमैटोग्राफी करनी पड़ती है। हालाँकि, सतह पर तैरनेवाला में मर्कैप्टोएथेनॉल जोड़कर, पोलीमराइजेशन को उलट दिया गया और एमटी शिखर अपनी सामान्य निक्षालन मात्रा पर था। पॉलीएक्रिलामाइड जेल वैद्युतकणसंचलन द्वारा एमटी का अध्ययन करने के हमारे प्रारंभिक प्रयास ऑक्सीकरण से बचने में कठिनाइयों के कारण असफल रहे। कम तापमान वाले फ्रीजर में भंडारण उपयोगी था। ऊतक समरूपों से सतह पर तैरनेवाला को तरल नाइट्रोजन में बूंद-बूंद करके जमा देने और शून्य से 65 डिग्री सेल्सियस पर भंडारण की प्रक्रिया के बाद, अवशोषण अनुपात का वितरण पैटर्न और कैडमियम का वितरण पैटर्न अपरिवर्तित दिखाया गया था और सीधे लिए गए नमूनों के लिए समान दिखाई दिया। प्रोटीन पृथक्करण. यह दोनों की कम सांद्रता वाले ऊतक नमूनों में सीडी और एमटी का अध्ययन करने में बहुत प्रभावी और उपयोगी साबित हुआ। कुछ अध्ययनों में सीडी109 के साथ एमटी की रेडियोलेबलिंग का उपयोग किया गया, जो जैविक ऊतकों में सीडी की कम सांद्रता का अध्ययन करने के लिए उत्कृष्ट है [8]। सीडी के साथ रेडियोलेबलिंग से पता चला कि सात धातुओं में से एक जिंक हमेशा प्रोटीन का हिस्सा होता है। इसने सीडी से एमटी के बंधन और रक्त और प्लाज्मा में एमटी की गतिकी के अध्ययन में सफलता के बारे में भी बताया। जब इन प्रक्रियाओं का उपयोग नहीं किया गया, तो साहित्य में गलत व्याख्याएं और भ्रामक डेटा रिपोर्ट किए गए हैं। फ्रीज-सूखे एमटी को प्रोटीन के ऑक्सीकरण के बिना बहुत लंबे समय तक -80 ◦C पर हेमेटिक शीशियों में संग्रहीत किया जा सकता है।

3. कैडमियम टॉक्सिकोकाइनेटिक्स-मेटालोथायोनिन की भूमिका

3.1. सीडी उठाव

त्वचा पर लगाने के बाद त्वचा से रक्त में सीडी का अवशोषण सीमित हो जाता है। औद्योगिक वातावरण में वायुजनित कण सीडी के संपर्क में आने के बाद साँस लेना मुख्य मार्ग है और तम्बाकू धूम्रपान करने वालों के लिए भी यह एक महत्वपूर्ण मार्ग है। साँस द्वारा ली गई कैडमियम की 7 से 40 प्रतिशत मात्रा रक्त में मिल जाएगी; उच्च प्रतिशत घुलनशील कैडमियम यौगिकों और नैनोपार्टिकुलेट कैडमियम के लिए मान्य हैं, उदाहरण के लिए, सिगरेट के धुएं में [19]। सीडी फेफड़े के ऊतकों में एमटी से जुड़ती है और एमटी सीडी एक्सपोजर से प्रेरित होता है [20]। एमटी से जुड़ने से फुफ्फुसीय ऊतकों में विषाक्त प्रभाव संशोधित हो जाता है।

मनुष्यों में जठरांत्र पथ से प्रणालीगत परिसंचरण में सीडी के अवशोषण के अध्ययन से पता चला है कि पुरुषों में सीडी का अवशोषण लगभग 5 प्रतिशत और महिलाओं में 10 प्रतिशत है। कम आयरन भंडार वाली युवा महिलाएं आहार में 40 प्रतिशत तक कैडमियम ले सकती हैं (समीक्षा [3])। जानवरों में गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट में पेश किए जाने पर कैडमियम की अन्य रासायनिक प्रजातियों के समान एमटी-बाउंड सीडी के प्रणालीगत ग्रहण का प्रतिशत दिखाने वाले डेटा हैं, लेकिन प्रणालीगत वितरण अलग है (धारा 3.2 देखें) और अंतर्ग्रहण सीडीएमटी का हिस्सा लिया जाता है रक्त में अक्षुण्ण ऊपर। आहार से गैर-एमटी कैडमियम की मात्रा में वृद्धि जानवरों में तब होती है जब आयरन, जिंक, कैल्शियम या प्रोटीन का सेवन कम होता है (समीक्षा [3])। प्रायोगिक अध्ययनों से पता चला है कि डीएमटी 1 [21,22], सीएटी1 [23] और ज़िप8 और ज़िप14 [24] जैसी आवश्यक धातुओं के लिए कई मार्ग सीडी अवशोषण में शामिल हैं। ओह्टा और ओहबा 2020 [25] ने कई लेखकों का हवाला दिया जिन्होंने आंतों के कैडमियम अवशोषण (ZIP4, ZnT1, ATP7A; TRVP6) में अतिरिक्त मार्गों की भागीदारी की सूचना दी थी और उन्होंने बढ़ती मौखिक सीडी 2+ खुराक के साथ जानवरों में विवो अध्ययन किया था। और विशेष रूप से ग्रहणी ऊतक में संबंधित बढ़ी हुई सीडी सांद्रता और एमटी -1, एमटी -2 और ज़िप14, डीएमटी1, एटीपी7ए और टीआरवीपी6 की जीन अभिव्यक्ति में वृद्धि पाई गई। सीडी ग्रहण के लिए इन प्रोटीनों/ट्रांसपोर्टरों की सटीक भूमिका अभी भी पूरी तरह से स्पष्ट नहीं की गई है।

3.2. रक्त और ऊतकों तक परिवहन में सीडी

सीडी के प्रतिकूल प्रभाव काफी हद तक गुर्दे, कंकाल और अन्य अंगों जैसे विभिन्न ऊतकों में प्रणालीगत वितरण के बाद होते हैं। रक्त के माध्यम से स्थानांतरण वितरण का एक प्रमुख मार्ग है। रासायनिक विश्लेषणात्मक तरीकों की अपर्याप्त संवेदनशीलता के साथ प्लाज्मा में कम सांद्रता ने लंबे समय तक रासायनिक एकाग्रता और रक्त प्लाज्मा में सीडी के बंधन का पर्याप्त अध्ययन करना मुश्किल बना दिया। फ़्राइबर्ग 1952 [26] ने बहुत समय पहले दिखाया था कि सीडी मुख्य रूप से प्रायोगिक जानवरों में लाल रक्त कोशिकाओं में पाई जाती है। जेल क्रोमैटोग्राफी के साथ संयोजन में रेडियोलेबल सीडी के उपयोग ने प्लाज्मा में प्रोटीन के बंधन का अध्ययन करने का अवसर भी प्रदान किया [8,27,28]।

चित्र 1 से पता चलता है कि आयनिक सीडी की एक खुराक के बाद, बंधन शुरू में मुख्य रूप से उच्च आणविक द्रव्यमान प्रोटीन, संभवतः एल्ब्यूमिन, और प्रशासन के बाद लंबे समय के अंतराल (96 और 192 घंटे) पर होता है, प्लाज्मा कैडमियम का एक बड़ा अनुपात आणविक आकार में होता है। एमटी का [24]। मेटालोथायोनिन के आकार के प्रोटीन से बंधे सीडी की घटना गुर्दे तक सीडी के परिवहन के लिए इस बाध्यकारी रूप की महत्वपूर्ण भूमिका को इंगित करती है। अन्य बहुत छोटे प्रोटीनों की तरह, एमटी इससे होकर गुजरता हैगुर्दे की ग्लोमेरुलर झिल्लीप्राथमिक मूत्र में. सीडीएमटी को बाद में समीपस्थ ट्यूबलर कोशिकाओं में पुन: अवशोषित कर लिया जाता है। रक्त से वृक्क ट्यूबलर कोशिकाओं तक सीडीएमटी का परिवहन तेजी से और लगभग पूरा हो जाता है [8,29]। सीडी की अन्य प्रजातियां, उदाहरण के लिए, रक्त प्लाज्मा में सीडी-एल्ब्यूमिन गुर्दे में समान सीमा तक प्रवेश नहीं करती हैं। एक उदाहरण अलग हैगुर्दे में सीडी का संचयजिन जानवरों को सीडीएमटी खिलाया गया और अन्य जानवरों को कैडमियम क्लोराइड दिया गया [30]। CdMT का एक हिस्सा इस रूप में रक्त में प्रवेश करता है, जो वृक्क प्रांतस्था में जमा होता है जबकि CdCl2 से Cd रक्त में एल्ब्यूमिन से बंधता है और मुख्य रूप से यकृत में जमा होता है [27]। सीडी के एक बार प्रशासन के बाद, समय के साथ यकृत से गुर्दे तक सीडी का पुनर्वितरण होता है (आगे का पैराग्राफ देखें)। यह पुनर्वितरण रक्त प्लाज्मा में बंधन में समय-निर्भर परिवर्तन से संबंधित है (चित्र 1)।

जैसा कि उल्लेख किया गया है, रक्त कोशिकाओं में सीडी की सांद्रता प्लाज्मा की तुलना में काफी अधिक है। चित्र 1 में वर्णित प्रयोगों में, रक्त कोशिका सीडी 96 घंटे और उससे अधिक समय पर प्लाज्मा सांद्रता से 1 0 0 गुना अधिक थी। रक्त कोशिकाओं में सीडी के बंधन का भी अध्ययन किया गया। सीडी का एक बड़ा हिस्सा एमटी के समान आणविक आकार वाले प्रोटीन से बंधा था, और मुख्य रूप से उन अंशों से नहीं जहां हीमोग्लोबिन उत्सर्जित हुआ था [27]। यद्यपि सीडी रक्त कोशिकाओं में एमटी के समान आकार के छोटे प्रोटीन से बंधती है, लेकिन गुर्दे के सीडी संचय पर तत्काल प्रभाव नहीं पड़ता है, रक्त कोशिकाओं के क्रमिक टूटने का मतलब धीमी गति से रिलीज होगा जो संभवतः समीपस्थ नलिकाओं में भी समाप्त हो जाएगा। गुर्दा. गुर्दे तक सीडी के परिवहन में सीडीएमटी की भूमिका को वर्तमान में मनुष्यों में भी घटनाओं के संभावित पाठ्यक्रम के रूप में व्यापक रूप से स्वीकार किया जाता है [11], लेकिन जैसा कि थेवेनोड और वोल्फ [11] ने बताया है, मनुष्यों में क्रोमैटोग्राफिक साक्ष्य की कमी है। दूसरी ओर, सामान्य और व्यावसायिक रूप से सीडी-उजागर मनुष्यों [31,32] से मानव रक्त सीरा में प्रतिरक्षाविज्ञानी तरीकों से एमटी का पता लगाया गया है और ऐसा लगता है कि यह सीडी को बांध देगा। सीडीएमटी मानव मूत्र में होता है [31] (धारा 3.3 भी देखें)। जैसा कि इस खंड के परिचय में बताया गया है, सीडी के रासायनिक विश्लेषण के तरीकों की सीमित संवेदनशीलता के कारण, मौजूदा एक्सपोज़र स्तरों पर मनुष्यों में प्लाज्मा प्रोटीन के लिए कैडमियम बाइंडिंग का अध्ययन करना संभव नहीं है। हाल ही में, ली एट अल., 2021 [33] ने बताया कि 29 रक्त नमूनों में से 11 (औसत प्लाज्मा सीडी 0.08 एनजी/एमएल) में कैडमियम एपो-लिपोप्रोटीन ए1 (एपीओए1) से बंधा हुआ प्रतीत होता है। वे कच्चे प्लाज्मा नमूनों में सीडी बाइंडिंग प्रोटीन की पहचान करने में असमर्थ थे और शेष प्रोटीन की जांच करने से पहले प्लाज्मा से प्रमुख प्रोटीन को हटाने के लिए प्रक्रियाओं का इस्तेमाल किया। यह स्पष्ट नहीं है कि क्या इन लेखकों ने एमटी के ऑक्सीकरण और पोलीमराइजेशन से बचने के लिए सावधानी बरती है और यह संभव है कि प्रमुख प्रोटीन को हटाने की प्रक्रियाओं ने प्रोटीन के बीच सीडी वितरण को प्रभावित किया है। भविष्य के अध्ययनों में इस संभावना की जांच करना दिलचस्प होगा।

चित्र 1. रक्त प्लाज्मा में कैडमियम का बंधन। पैनल रेडियोलेबल CdCl2 की एक खुराक के एससी इंजेक्शन के बाद विभिन्न समय बिंदुओं पर चूहों से रक्त प्लाज्मा के जेल-क्रोमैटोग्राफिक (जी 75) पृथक्करण ({3 }} ◦ सी पर) के परिणाम दिखाते हैं। (ए): इंजेक्शन के 20 मिनट बाद, (बी): इंजेक्शन के 96 घंटे बाद, (सी): इंजेक्शन के बाद 192 घंटे। कम समय (20 मिनट) में सभी सीडी उच्च आणविक भार शिखर (अंश 12-14) में दिखाई दीं। लंबे समय (बी,सी) में, जब प्लाज्मा में सीडी की सांद्रता 9 नैनोमोल/किग्रा थी, तो एमटी के आणविक आकार में दूसरे शिखर (अंश 23-24) में प्लाज्मा सीडी का एक बड़ा अनुपात पाया गया था। बिंदुओं वाली रेखा: रेडियोकैडमियम, अखंड रेखा ऑप्टिकल घनत्व 254 एनएम (ओडी)। (क्रोमैटोग्राफिक परिणामों के मूल चित्रण का चित्र। प्रयोगात्मक विवरण [27] में वर्णित है)।

3.3. अंगों के बीच कैडमियम वितरण

प्रायोगिक पशुओं में अकार्बनिक सीडी लवण के एक बार संपर्क के बाद, शुरू में जिगर में उच्च सीडी एकाग्रता होती है, जो समय के साथ कम हो जाती है। गुर्दे में पुनर्वितरण होता है और यह अंग बाद में शरीर के अंगों के बीच उच्चतम सांद्रता प्रदर्शित करता है [34-36]। किडनी सीडी सांद्रता में वृद्धि एक एकल प्रदर्शन के बाद महीनों तक जारी रह सकती है। अंग वितरण खुराक पर निर्भर है। उच्च खुराक के बाद, जोखिम मार्ग की परवाह किए बिना, कम खुराक की तुलना में यकृत में सीडी का बड़ा अनुपात होता है। कम खुराक पर, गुर्दे में संचय अधिक प्रमुख होता है, उदाहरण के लिए, [37] इसके अतिरिक्त, लंबे समय तक संपर्क में रहने पर, गुर्दे में सीडी की उच्चतम सांद्रता होती है [36]। पिस्केटर 1964 [5] और नॉर्डबर्ग एट अल। [6] सीडी-एक्सपोज़्ड प्रायोगिक जानवरों के यकृत ऊतक में सीडी के बंधन की जांच की गई और सीडी का एक बड़ा हिस्सा एमटी से जुड़ा हुआ पाया गया। कैडमियम के बार-बार संपर्क में आने से लीवर में सीडी और एमटी का उच्च स्तर बढ़ गया, जिससे यह प्रदर्शित हुआ कि सीडी के संपर्क ने उस ऊतक में एमटी के संश्लेषण को प्रेरित किया। लेखकों ने माना कि कैडमियम का एमटी से बंधन कैडमियम विष विज्ञान के लिए काफी महत्वपूर्ण है। सीडी एक्सपोज़र जानवरों और मनुष्यों के कई ऊतकों में एमटी -1 और एमटी -2 के संश्लेषण को प्रेरित करता है (धारा 2)। जैसा कि उल्लेख किया गया है (चित्र 1) रक्त कोशिकाओं से हेमोलिसेट और रक्त प्लाज्मा दोनों में रक्त सीडी का एक अनुपात, एमटी जैसे प्रोटीन से बंधा होता है। इस प्रकार, यकृत से गुर्दे तक सीडी के पुनर्वितरण के लिए एक संभावित स्पष्टीकरण यकृत से सीडीएमटी की रिहाई और ग्लोमेरुलर निस्पंदन और गुर्दे की नलिकाओं में पुनर्अवशोषण द्वारा गुर्दे तक परिवहन है। सीडी-एक्सपोज़्ड जानवरों से अलग किए गए इंजेक्शन सीडीएमटी का परिवहन रक्त से गुर्दे तक त्वरित था। इंजेक्शन की लगभग 95 प्रतिशत खुराक वृक्क नलिकाओं द्वारा ली जाती है [9,29]। समीपस्थ ट्यूबलर कोशिकाओं में प्रवेश मेगालिन के माध्यम से होता है: क्यूबिलिन-रिसेप्टर-मध्यस्थता एंडोसाइटोसिस (समीक्षा [11,38])। इन कोशिकाओं में सीडी का निर्माण एमटी संश्लेषण को उत्तेजित करता है, और इन कोशिकाओं में एमटी के लिए निरंतर पुनर्संयोजन होता है। यह बताता है कि ऐसी कोशिकाओं में सीडी का जैविक आधा जीवन इतना लंबा क्यों होता है। मनुष्यों में, आधा जीवन 10-30 वर्ष होने का अनुमान है। इस प्रकार, पृष्ठभूमि एक्सपोज़र में, सीडी मानव जीवन काल के दौरान लगातार जमा होती रहती है। जब किडनी कॉर्टेक्स में सीडी की सांद्रता बढ़ जाती है, तो एक महत्वपूर्ण एकाग्रता तक पहुंच जाती है, और किडनी की शिथिलता प्रकट होती है (धारा 4.1 देखें)।

चित्र 2 प्लाज्मा से यकृत तक एल्ब्यूमिन-बाउंड सीडी के संभावित प्रवाह की एक योजना का वर्णन करता है, जहां सीडी-एल्ब्यूमिन को लिया जाता है और विघटित किया जाता है, जारी सीडी एमटी के संश्लेषण को प्रेरित करती है और नए संश्लेषित एमटी से बांधती है।

चित्र 2. शरीर में सीडी की मूल प्रवाह योजना रक्त और एमटी संश्लेषण और गिरावट में बंधनकारी रूपों की भूमिका को दर्शाती है। एए, अमीनो एसिड; एल्ब, एल्बुमिन जीएसएच, ग्लूटाथियोन; एमटी, मेटालोथायोनिन। [39] से संशोधित

इस प्रकार, निरंतर संपर्क में रहने पर, CdMT यकृत में Cd का प्रमुख रूप है। इसके बाद, लीवर सीडीएमटी का एक छोटा सा हिस्सा प्लाज्मा में प्रवेश करता है जहां से इसे ग्लोमेरुलर झिल्ली के माध्यम से फ़िल्टर किया जाता है और गुर्दे की नलिकाओं में ले जाया जाता है जहां सेलुलर क्षति हो सकती है (धारा 4.1)। पहली बार 1984 में वर्तमान लेखकों में से एक द्वारा प्रस्तुत किया गया [39], इस योजना को व्यापक रूप से स्वीकार किया गया है और अन्य वैज्ञानिकों द्वारा योगदान किए गए डेटा द्वारा समर्थित किया गया है।

चैन एट अल., 1993 [40] ने गैर-सीडी उजागर चूहों में सीडी युक्त लिवर के प्रत्यारोपण के बाद किडनी में सीडी के क्रमिक अवशोषण को दिखाकर लिवर से किडनी तक सीडीएमटी के परिवहन के लिए सहायता प्रदान की। लियू एट अल., 1996 [41] और लियू और क्लासेन 1996 [42] ने ट्रांसजेनिक (एमटीनुल) और जंगली प्रकार के चूहों के बीच सीडी कैनेटीक्स में अंतर दिखाया। MTnull चूहों में, Cd का उन्मूलन जंगली प्रकार के चूहों की तुलना में बहुत तेज था। जंगली प्रकार के चूहों में समय के साथ गुर्दे में सीडी सांद्रता बढ़ी, लेकिन एमटीएनल चूहों में नहीं। ये अवलोकन ऊतक प्रतिधारण और गुर्दे तक कैडमियम के परिवहन में एमटी की भूमिका का समर्थन करते हैं। वर्तमान में उपलब्ध साक्ष्यों की समीक्षा, चित्र 2 में वर्णित व्याख्यात्मक योजना को सामान्य समर्थन देते हुए, लेकिन सीडी कैनेटीक्स और टॉक्सिकोडायनामिक्स को समझाने वाले जैव रासायनिक मार्गों पर विस्तृत और अद्यतन जानकारी सहित सबियोलिक एट अल द्वारा प्रस्तुत की गई थी। [43] - अधिक जानकारी के लिए पाठक को इस समीक्षा का संदर्भ दिया जाता है।

एमटी बाइंडिंग और उल्लिखित समय-संबंधी वितरण परिवर्तनों के परिणामस्वरूप, दीर्घकालिक, निम्न-स्तरीय एक्सपोज़र वाले वयस्क मनुष्यों, उदाहरण के लिए, स्वीडन में पृष्ठभूमि एक्सपोज़र, उनके सीडी शरीर का 50 प्रतिशत बोझ गुर्दे में होता है। गुर्दे में, सीडी की उच्चतम सांद्रता गुर्दे के कॉर्टेक्स में होती है (समीक्षा [3])

3.4. कैडमियम उत्सर्जन-जैविक आधा जीवन

सीडी यकृत, गुर्दे और अन्य ऊतकों (धारा 1 और 2) में एमटी संश्लेषण को प्रेरित करती है और ऊतक सीडी का एक बड़ा हिस्सा एमटी से बंध जाता है और इस रूप में ऊतकों में फंस जाता है। यह मनुष्यों और जानवरों के ऊतकों में कैडमियम के लंबे जैविक आधे जीवन की व्याख्या करता है। केवल 0.0प्रति दिन सीडी शरीर भार का 1-0.02 प्रतिशत मूत्र और मल में उत्सर्जित होता है। गुर्दे में सीडी संचय के चरण में मानव ऊतकों में सीडी का जैविक आधा जीवन बहुत लंबा होता है। जब किडनी कॉर्टेक्स में सीडी का स्तर एक सांद्रता तक पहुंच जाता है जो रीनल ट्यूबलर डिसफंक्शन का कारण बनता है (धारा 4.1 देखें), मूत्र में सीडी का उत्सर्जन नाटकीय रूप से बढ़ जाता है और किडनी में सीडी का आधा जीवन कम हो जाता है।

मानव ऊतकों और उत्सर्जन पैटर्न के अध्ययन के आधार पर अनुमान के अनुसार, संचय चरण में, मांसपेशियों, किडनी कॉर्टेक्स और यकृत जैसे मानव ऊतकों में आधा जीवन 10-30 वर्ष है। रक्त में, एक तेज़ घटक (100 दिन) और एक धीमा घटक (7-16 वर्ष) होता है जो मनुष्यों में व्यावसायिक जोखिम की समाप्ति के बाद घटते स्तर का वर्णन करता है। जानवरों में, रक्त प्लाज्मा में आधा जीवन संपर्क के तुरंत बाद के मिनटों से लेकर बाद के अवलोकन समय के दिनों तक बदल जाता है ([3] में समीक्षा की गई है)। एकरस्ट्रॉम एट अल., 2013 [44] ने मानव किडनी कॉर्टेक्स में 8 मिलीग्राम/किलोग्राम की किडनी कॉर्टेक्स सीडी सांद्रता पर 23 साल और 23 मिलीग्राम/किग्रा पर 43 साल का आधा जीवन बताया। लंबे समय तक प्रतिधारण संभवतः कुछ हद तक उच्च सीडी स्तरों पर एमटी के संश्लेषण के अधिक कुशल प्रेरण से संबंधित है। वृद्ध मनुष्यों की किडनी में सीडी सांद्रता 60 वर्ष की आयु के बाद कम हो जाती है, संभवतः वृद्ध आयु समूहों में कम कुशल एमटी प्रेरण के कारण।

मूत्र सीडी का उत्सर्जन वृक्क नलिकाओं से सीडी के मूत्र में स्थानांतरण और ग्लोमेरुलर निस्पंद के एक छोटे से अनुपात के उत्सर्जन से होता है जो कि वृक्क ट्यूबलर कोशिकाओं में नहीं लिया जाता है जैसा कि पशु प्रयोगों से संकेत मिलता है ([3] और धारा 3.2 में समीक्षा की गई है)। संचय चरण में, गुर्दे की ट्यूबलर क्षति प्रेरित होने से पहले, मूत्रसीडी किडनी और शरीर पर बोझ का एक अच्छा संकेतक हैसीडी का. जब गुर्दे की नलिकाओं में विषाक्त कैडमियम का स्तर पहुंच जाता है, तो ट्यूबलर पुनर्अवशोषण ख़राब हो जाएगा और सीडी का मूत्र उत्सर्जन नाटकीय रूप से बढ़ जाएगा। जब ट्यूबलर डिसफंक्शन प्रेरित होता है तो किडनी सीडी और मूत्र सीडी के बीच संबंध बदल जाता है। संचय चरण में और जब ट्यूबलर डिसफंक्शन होता है तो मूत्र सीडी काफी हद तक एमटी-बाउंड होती है [31,45-47] धारा 4.2 भी देखें)

3.5. किडनी में कैडमियम संचय का टॉक्सिकोकेनेटिक मॉडल

हालाँकि इस बात पर चर्चा चल रही है कि क्या किडनी या कंकाल पर सीडी के प्रतिकूल प्रभावों को गंभीर प्रभाव माना जाना चाहिए, अर्थात, जो प्रभाव सबसे कम बाहरी एक्सपोज़र पर होते हैं, किडनी पर प्रभाव कम एक्सपोज़र पर होते हैं और अभी भी गंभीर प्रभाव माने जाते हैं [ 19]. केजेलस्ट्रॉम और नॉर्डबर्ग 1978 [48] ने एमटी की महत्वपूर्ण भूमिका की पहचान के आधार पर सीडी कैनेटीक्स और किडनी में संचय के लिए एक टॉक्सिकोकेनेटिक, मल्टीकम्पार्टमेंट मॉडल प्रस्तुत किया, जैसा कि मोटे तौर पर चित्र 2 में वर्णित है (यह भी देखें [49])। चौधरी एट अल., 2001 [50] ने बाद के साक्ष्यों का उपयोग करते हुए इस मॉडल को और विकसित किया। किडनी कॉर्टेक्स में सीडी की महत्वपूर्ण सांद्रता के वितरण के आधार पर गणना के साथ संशोधित मॉडल का डायमंड एट अल, 2003 [51], एटीएसडीआर 2012 [52] और इंटरनेशनल यूनियन ऑन प्योर द्वारा जोखिम मूल्यांकन में सफलतापूर्वक उपयोग किया गया है। और एप्लाइड केमिस्ट्री 2018 [19]। बाद के दस्तावेज़ में, इन मॉडल गणनाओं ने महामारी विज्ञान के अध्ययन में निष्कर्षों पर एक परिप्रेक्ष्य प्रदान किया। गणना से पता चलता है कि सीडी का निम्नतम एक्सपोज़र स्तर बढ़ रहा हैगुर्दे की शिथिलताबहुत कम है.

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