गुर्दे के विकास और रोग में माइक्रोआरएनए Ⅱ

गुर्दे का विकास

स्तनधारी गुर्दा(या मेटानेफ्रोस) एक महत्वपूर्ण अंग है जो महत्वपूर्ण भूमिका निभाता हैचयापचय अपशिष्टों का उत्सर्जन,बाह्यकोशिकीय द्रव मात्रा का विनियमन, औरइलेक्ट्रोलाइट का रखरखावऔरएसिड-बेस होमियोस्टेसिसइसके अलावा, किडनी महत्वपूर्ण हार्मोन का उत्पादन करती है, जैसेएरिथ्रोपीटिन, कैल्सीट्रिऑल,रेनिन, औरprostaglandins(48)। किडनी की कार्यात्मक क्षमता जन्म से पहले किडनी के विकास के दौरान बनने वाले कार्यशील नेफ्रॉन की संख्या से संबंधित है, जिसे नेफ्रॉन एंडोमेंट भी कहा जाता है। प्रत्येक मानव किडनी में औसतन 1,000,000 नेफ्रॉन होते हैं, हालांकि यह संख्या काफी भिन्न होती है, अनुमान है कि यह 200,000 से लेकर 2,000,000 नेफ्रॉन तक होती है (49, 50)।उम्र बढ़ने,कार्यात्मक नेफ्रॉन रिजर्व की हानिसमय के साथ होता है (51, 52); इसलिए, जन्म के समय कम नेफ्रॉन एंडोमेंट जीवन में बाद में उच्च रक्तचाप और क्रोनिक किडनी रोग (CKD) विकसित होने के जोखिम से जुड़ा हुआ है (53-55)। इसके अलावा, CAKUT, जो नेफ्रॉन एंडोमेंट और नेफ्रॉन फ़ंक्शन को कम करता है, बच्चों में गुर्दे की विफलता का प्रमुख कारण है, जिसके परिणामस्वरूप प्रत्यारोपण और डायलिसिस से जुड़ी महत्वपूर्ण रुग्णता और मृत्यु दर होती है (56, 57)। इस प्रकार, नेफ्रॉन संख्या और सामान्य नेफ्रॉन गठन की स्थापना के अंतर्निहित सेलुलर और आणविक तंत्र की बेहतर समझ बचपन की किडनी की बीमारी की भविष्यवाणी, रोकथाम और उपचार के लिए नए रास्ते प्रदान करती है।

किडनी रोग के रोगियों के लिए सिस्टान्चे को काम करने में कितना समय लगता है?

मेटानेफ्रिक किडनी का विकासचूहों में भ्रूण के 10.5 दिन (E10.5) के आसपास और मनुष्यों में गर्भधारण के पांचवें सप्ताह के आसपास शुरू होता है (58)। मेटानेफ्रिक मेसेनकाइम से प्रेरित संकेतों के जवाब में, मूत्रवाहिनी कली वोल्फियन वाहिनी के दुम के छोर से फैलती है और आसन्न मेसेनकाइम में आक्रमण करती है (चित्र 2)। इसके साथ ही, मूत्रवाहिनी कली से निकलने वाले मॉर्फोजेन्स मेटानेफ्रिक मेसेनकाइम के संघनन को प्रेरित करते हैं जिससे मूत्रवाहिनी कली के सिरों के चारों ओर कैप मेसेनकाइम (जिसे नेफ्रॉन प्रोजेनीटर भी कहा जाता है) बनता है। जैसे-जैसे नेफ्रोजेनेसिस आगे बढ़ता है, मूत्रवाहिनी कली गुर्दे की संग्रह नलिकाओं को उत्पन्न करने के लिए शाखाओं, बढ़ाव और भेदभाव के क्रमिक दौर से गुजरती है अंत में, एस-आकार के शरीर का दूरस्थ भाग एकत्रित नली के साथ मिलकर एक कार्यात्मक नेफ्रॉन बनाता है (59–61)। एस-आकार का शरीर एकत्रित नली के अलावा नेफ्रॉन के परिपक्व कोशिका प्रकारों को बनाने के लिए आगे के विभेदन से गुजरता है। फॉक्सडी1+ स्ट्रोमल प्रोजेनिटर कोशिकाएँ विकासशील किडनी के बाहरी कॉर्टिकल या नेफ्रोजेनिक ज़ोन में नेफ्रॉन प्रोजेनिटर के निकट होती हैं (चित्र 2) (62)। कॉर्टिकल स्ट्रोमा से संकेतों को नेफ्रॉन प्रोजेनिटर सेल विस्तार को बाधित करने और इसके विभेदन को उत्तेजित करने के लिए माना जाता है, क्योंकि वृक्क स्ट्रोमा के पृथक्करण के परिणामस्वरूप नेफ्रॉन प्रोजेनिटर विभेदन में बाधा उत्पन्न होती है (63)। फॉक्सडी1+ प्रोजेनिटर कोशिकाएँ मेटानेफ्रिक किडनी में सभी स्ट्रोमल कोशिकाओं को जन्म देती हैं, जिसमें वृक्क कॉर्टिकल और मेडुलरी इंटरस्टिशियल कोशिकाएँ, पेरीसाइट्स, पेरिवास्कुलर फ़ाइब्रोब्लास्ट, मेसेंजियल कोशिकाएँ और संवहनी चिकनी मांसपेशी कोशिकाएँ शामिल हैं (64, 65)। इस प्रक्रिया के किसी भी चरण में गड़बड़ी CAKUT को जन्म दे सकती है, जो बचपन में CKD का प्रमुख कारण है (66, 67)।

परिपक्व नेफ्रॉन एक ग्लोमेरुलस से बना होता है जो निस्पंदन इकाई और एक ट्यूबलर रियर सोखना डिब्बे के रूप में कार्य करता है जो एक समीपस्थ कुंडलित नलिका, हेनले का एक लूप, एक दूरस्थ कुंडलित नलिका और एक संग्रह नली (चित्र 2) में विभाजित होता है। ग्लोमेरुलस (जिसमें फेनेस्ट्रेटेड एंडोथेलियम, ग्लोमेरुलर बेसमेंट मेम्ब्रेन, फुट प्रोसेस और पोडोसाइट्स के स्लिट डायाफ्राम शामिल हैं) का निस्पंदन अवरोध प्लाज्मा और छोटे विलेय के निस्पंदन की अनुमति देता है, जबकि रक्त में एल्ब्यूमिन और इम्युनोग्लोबुलिन जैसे प्रोटीन को चुनिंदा रूप से बनाए रखता है (68, 69)। इस बीच, ट्यूबलर पुनःअवशोषण डिब्बे जल होमियोस्टेसिस के रखरखाव, विलेय (सोडियम, पोटेशियम, कैल्शियम, फॉस्फोरस, मैग्नीशियम, ग्लूकोज और कई अन्य सहित) के पुनःअवशोषण और एसिड और अन्य अपशिष्टों के उत्सर्जन के लिए जिम्मेदार है।

विकासशील गुर्दे में MiRNAs

सशर्त ट्रांसजेनिक चूहों में किए गए अध्ययनों में, miRNAs कई कोशिका वंशों में किडनी मॉर्फोजेनेसिस के महत्वपूर्ण नियामकों के रूप में उभरे हैं। किडनी के विकास में miRNAs की कार्यात्मक भूमिका का मूल्यांकन करने वाले प्रारंभिक अध्ययनों ने विभिन्न वृक्क वंशों में डाइसर (70) के सशर्त विलोपन का उपयोग किया। हालांकि, डाइसर को miRNA-स्वतंत्र भूमिकाएं (71) के लिए भी जाना जाता है, जिसने इन मॉडलों की व्याख्या को जटिल बना दिया है। प्रारंभिक मेटानेफ्रिक मेसेनकाइम या नेफ्रॉन प्रोजेनिटर में डाइसर के सशर्त विलोपन के परिणामस्वरूप नेफ्रॉन प्रोजेनिटर का संवर्धित एपोप्टोसिस, प्रोएपोप्टोटिक प्रोटीन बिम का ऊंचा स्तर और नेफ्रोजेनेसिस का समय से पहले बंद होना (72-75) होता है (तालिका 1)। दिलचस्प बात यह है कि डाइसर-कमी वाले नेफ्रॉन प्रोजेनिटर में बिम अभिव्यक्ति का नुकसान एपोप्टोसिस को कम करता है और नेफ्रॉन गठन को आंशिक रूप से बहाल करता है। नेफ्रॉन प्रोजेनिटर में व्यक्त दो miRNAs, miR-17 और miR-106, को BIM अभिव्यक्ति के दमनकर्ता के रूप में पहचाना गया (76)। साथ में, ये निष्कर्ष संकेत देते हैं कि miRNAs नेफ्रॉन प्रोजेनिटर में उत्तरजीविता और एपोप्टोसिस के बीच संतुलन को नियंत्रित करते हैं ताकि नेफ्रोजेनेसिस के दौरान नेफ्रॉन की सही संख्या का निर्माण सुनिश्चित हो सके।

चित्र 2. मेटानेफ्रिक किडनी विकास के चरणों का योजनाबद्ध चित्रण। मूत्रवाहिनी कली से संकेत मेटानेफ्रिक मेसेनकाइम के संघनन को ट्रिगर करते हैं, जिससे मूत्रवाहिनी कली के शीर्ष के चारों ओर नेफ्रॉन पूर्वजों (कैप मेसेनकाइम) की एक टोपी बनती है। कैप मेसेनकाइम मेसेनकाइम मेसेनकाइमल-एपिथेलियल संक्रमण से गुजरता है, जिससे वृक्क पुटिकाएँ बनती हैं, जो क्रमिक रूप से अल्पविराम और S-आकार के निकायों में विकसित होती हैं। ये संरचनाएँ मूत्रवाहिनी कली डंठल से जुड़ती हैं, जो संग्रहण नली को जन्म देती है। S-आकार के शरीर के समीपस्थ डोमेन में कोशिकाएँ परिपक्व वृक्क कोषिका (यानी, पोडोसाइट्स और बोमन कैप्सूल कोशिकाएँ) की विशेष उपकला कोशिकाओं में विभेदित होती हैं, जबकि मध्य और दूरस्थ भागों में कोशिकाएँ नेफ्रॉन के नलिकाकार खंडों (समीपस्थ नलिकाएँ, हेनले के लूप और दूरस्थ नलिकाएँ) में विभेदित होती हैं। BioRender.com के साथ बनाया गया।

मूत्रवाहिनी कली वंश में डाइसर के सशर्त विलोपन के परिणामस्वरूप असामान्यताओं का एक स्पेक्ट्रम होता है जो दृढ़ता से CAKUT से मिलता जुलता है, जिसमें वृक्क डिस्प्लेसिया और संग्रह वाहिनी सिस्ट का विकास शामिल है (73, 77, 78)। शाखाबद्ध रूपजनन की समयपूर्व समाप्ति (मूत्रवाहिनी कली से Wnt11 और c-Ret की अभिव्यक्ति में कमी के जवाब में) संभवतः वृक्क डिस्प्लेसिया (73) के लिए प्रमुख योगदान कारक है। सिस्ट गठन की शुरुआत E15.5 के आसपास होती है और यह प्राथमिक सिलिया लंबाई में दोष, एपोप्टोटिक कोशिका मृत्यु में वृद्धि और अत्यधिक कोशिका प्रसार (73) से जुड़ी होती है। चूंकि डाइसर की कोशिका में महत्वपूर्ण miRNA-स्वतंत्र भूमिकाएँ होती हैं, इसलिए Dgcr8 के सशर्त विलोपन का उपयोग यह पुष्टि करने के लिए किया गया है कि सशर्त डाइसर-नॉकआउट मॉडल में देखे गए फेनोटाइप वास्तव में miRNAs के नुकसान का परिणाम हैं। दूरस्थ नेफ्रॉन और संग्रहण नली के व्युत्पन्नों में Dgcr8 विलोपन वाले पशुओं में हाइड्रोनफ्रोसिस और संग्रहण नली सिस्ट (79) विकसित होते हैं, जो कि CAKUT जैसा फेनोटाइप है जो मूत्रवाहिनी कली वंश में डाइसर गतिविधि के नुकसान जैसा दिखता है।

दो स्वतंत्र समूहों के अध्ययनों से पता चला है कि फॉक्सड1+ रीनल स्ट्रोमा वंश और उसके व्युत्पन्न से डाइसर के पृथक्करण से गुर्दे की विसंगतियों के एक स्पेक्ट्रम में परिणाम होता है, जिसमें हाइपोप्लास्टिक किडनी, कम ग्लोमेरुलर संख्या, असामान्य ग्लोमेरुलर परिपक्वता और दोषपूर्ण संवहनी पैटर्निंग (80, 81) के संबंध में लगातार निष्कर्ष मिलते हैं। हालांकि दोनों समूहों ने समान माउस मॉडल का उपयोग करके बड़े पैमाने पर सुसंगत फेनोटाइप का वर्णन किया, दो अलग-अलग अंतरों को नोट किया गया। नाकागावा एट अल। ने आंतरिक मेडुला और पैपिला की कमी, और साथ ही नेफ्रोजेनिक ज़ोन (80) में कमी देखी। इसके विपरीत, फुआ एट अल। ने नेफ्रॉन पूर्वज आबादी और संरक्षित रीनल पैपिला (81) का विस्तार दिखाया। नाकागावा एट अल। प्रस्तावित किया कि ये दोष Wnt मार्ग संकेतन के विघटन से संबंधित हैं, जिसके परिणामस्वरूप स्ट्रोमल सेल माइग्रेशन और प्रसार में परिवर्तन होता है, जो स्ट्रोमल सेल miRNAs, miR-214, miR-199a-5p, और miR-199a-3p (80) के डाउनरेगुलेशन के कारण होता है। फुआ एट अल द्वारा किए गए अध्ययन ने सुझाव दिया कि एपोप्टोटिक कार्यक्रमों में परिवर्तन (Bim और p53 प्रभावक जीन की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति सहित) फेनोटाइपिक दोषों (81) में योगदान करते हैं। यह कल्पना की जा सकती है कि आनुवंशिक पृष्ठभूमि के अंतर और/या Cre-मध्यस्थ पुनर्संयोजन की दक्षता इन अध्ययनों में वर्णित अंतरों के लिए जिम्मेदार हो सकती है। फिर भी, वर्णित फेनोटाइप गुर्दे के विकास में वृक्क स्ट्रोमा की ज्ञात बहुमुखी भूमिकाओं के अनुरूप हैं

हाल ही में किए गए शोध में विकासशील किडनी और नेफ्रॉन प्रोजेनिटर दोनों में विशिष्ट miRNAs के कार्य के प्रश्न को संबोधित किया गया है। मानव भ्रूण स्टेम सेल मॉडल का उपयोग करते हुए, बंटौनास एट अल ने दिखाया कि miR-199a~214 क्लस्टर के अवरोध के परिणामस्वरूप डिस्मॉर्फिक ग्लोमेरुलस, भिन्न समीपस्थ नलिकाएं, WT1 अभिव्यक्ति में कमी, और किडनी जैसे ऑर्गेनोइड्स में अंतरालीय केशिकाओं में वृद्धि होती है (82)। दिलचस्प बात यह है कि हाइपोक्सिया-प्रतिक्रियाशील miR-210 के वैश्विक विलोपन के परिणामस्वरूप पुरुष-विशिष्ट नेफ्रॉन की कमी होती है (83)। उदाहरण के लिए, चूहों में नेफ्रॉन प्रोजेनिटर और उनके व्युत्पन्नों में miR-17~92 क्लस्टर का सशर्त विलोपन प्रोजेनिटर सेल प्रसार को बाधित करता है और विकासशील नेफ्रॉन की संख्या को कम करता है। परिणामस्वरूप, उत्परिवर्ती चूहों में प्रोटीनुरिया, गुर्दे की फाइब्रोसिस और बिगड़ा हुआ गुर्दे का कार्य विकसित होता है (84)। miR-17~92 लक्ष्य जीन, CFTR के अनियमित स्तर, इस माउस मॉडल (85) में प्रोजेनिटर कोशिकाओं के दोषपूर्ण प्रसार और कम नेफ्रॉन बंदोबस्ती में शामिल हैं।

छोटे आरएनए अनुक्रमण (smRNA-Seq) का उपयोग miRNA अभिव्यक्ति पैटर्न को प्रोफाइल करने और नए miRNA प्रजातियों की खोज के लिए तेजी से किया जा रहा है। E15.5 नेफ्रोजेनिक मेसेनकाइमल कोशिकाओं के smRNA-Seq ने 162 एनोटेट किए गए miRNA की पहचान की जो पूरे गुर्दे और 49 नए miRNA प्रजातियों (86) की तुलना में इस कोशिका आबादी में अलग-अलग तरीके से व्यक्त किए जाते हैं। दिलचस्प बात यह है कि नेफ्रॉन पूर्वजों में miR-200 परिवार के miRNAs के स्तर में काफी कमी आई थी। यह देखते हुए कि miR-200 परिवार के सदस्य संग्रह नली (87) में मेसेनकाइमल-उपकला संक्रमण के प्रमुख नियामक हैं, हम अनुमान लगाते हैं कि गुर्दे के विकास के दौरान नेफ्रॉन पूर्वजों के सामान्य उपकला भेदभाव को सुनिश्चित करने के लिए उनकी अभिव्यक्ति को कड़ाई से विनियमित किया जा सकता है।

परिपक्व नेफ्रॉन में MiRNA का कार्य

गुर्दे के विकास के दौरान उनकी आवश्यकता के अलावा, miRNAs परिपक्व नेफ्रॉन (69, 88–91) बनाने वाली प्रमुख कोशिका वंशों में कई जैविक प्रक्रियाओं को विनियमित करते हैं। इसे ध्यान में रखते हुए, नेफ्रॉन के साथ miRNAs की खंड-विशिष्ट अभिव्यक्ति का वर्णन किया गया है, जिसमें ग्लोमेरुलस में miR-143 और miR-195a, समीपस्थ नलिका में miR-107 और miR-34a, मोटी आरोही शाखा में miR-193 और miR-378a, दूरस्थ कुंडलित नलिका में miR-874 और miR-155, और संग्रहण नली में miR-200c शामिल हैं (87)। इसके अलावा, परिपक्व नेफ्रॉन के डिब्बों में कार्यात्मक अध्ययन miRNAs की अलग-अलग भूमिकाओं का समर्थन करते हैं।

पोडोसाइट्स में डाइसर या ड्रोशा की कमी वाले चूहों में प्रोटीनुरिया, ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस और गुर्दे की विफलता की तीव्र प्रगति देखी गई, जो ग्लोमेरुलर निस्पंदन बाधा (90-93) के विघटन के कारण हुई। सिलिको विश्लेषण से पता चला कि उत्परिवर्ती ग्लोमेरुलस में विभिन्न अपग्रेडेड ट्रांसक्रिप्ट में miR-30 परिवार के सदस्यों के लिए लक्ष्य अनुक्रम शामिल हैं। चूंकि सभी चार miR-30 परिवार के सदस्य (miR-30c-1, miR-30b, miR-30d, और miR-30c-2) सामान्य रूप से पोडोसाइट्स में अत्यधिक व्यक्त किए जाते हैं, ये miRNAs उत्परिवर्ती चूहों में पोडोसाइट असामान्यताओं और ग्लोमेरुलर निस्पंदन बाधा के विघटन के लिए जिम्मेदार हो सकते हैं (91)।

कुछ हद तक आश्चर्यजनक रूप से, प्रसवोत्तर स्तनधारी समीपस्थ नलिकाओं से डाइसर को हटाने से गुर्दे के विकास, ऊतक विज्ञान या कार्य पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है, लेकिन गुर्दे की इस्केमिया/रिपर्फ्यूजन चोट से सुरक्षा होती है। उत्परिवर्ती चूहे अपने WT साथियों (94) की तुलना में बेहतर गुर्दे की कार्यक्षमता, कम गुर्दे की चोट, कम ट्यूबलर एपोप्टोसिस और बेहतर उत्तरजीविता प्रदर्शित करते हैं। यह संभवतः समीपस्थ नलिका में कई miRNAs के विलोपन के प्रभाव के "योग" को दर्शाता है, क्योंकि अन्य कार्यों ने तब से प्रदर्शित किया है कि विशिष्ट miRNAs की अभिव्यक्ति गुर्दे की इस्केमिया/रिपर्फ्यूजन चोट (जैसे, miR-16 और miR-21; संदर्भ 95, 96) में सुरक्षात्मक है; जबकि अन्य हानिकारक हैं (जैसे, miR-182; संदर्भ 97)।

हालाँकि समीपस्थ नलिका के कार्य के लिए miRNAs अनावश्यक प्रतीत होते हैं, लेकिन वे डिस्टल नेफ्रॉन और संग्रहण नली होमियोस्टेसिस (79, 88, 98) के लिए आवश्यक हैं। डाइसर और अन्य महत्वपूर्ण miRNA बायोजेनेसिस-संबंधित जीन (Dgcr8, Ago1, 2, 3, और 4 सहित) के संग्रहण नली-विशिष्ट निष्क्रियता वयस्क चूहों में प्रगतिशील ट्यूबलोइंटरस्टीशियल फाइब्रोसिस और अंतरालीय सूजन (88) के कारण गुर्दे की विफलता का कारण बनती है। यह संग्रहण नली कोशिकाओं के आंशिक उपकला-मेसेनकाइमल संक्रमण (EMT) और miR-200 परिवार के सदस्यों के डाउनरेगुलेशन से पहले होता है, जो EMT को बाधित करता है (88)। इसी तरह, डिस्टल नेफ्रॉन और यूरेटेरिक बड डेरिवेटिव से क्रमशः डाइसर या Dgcr8 के पृथक्करण के परिणामस्वरूप गुर्दे की असामान्यताएं और गुर्दे की विफलता (78, 98) होती है, जो अंततः miR-200 परिवार के सदस्यों के डाउनरेगुलेशन से जुड़ी होती हैं (98)। इन उत्परिवर्ती चूहों में miR-200 लक्ष्य जीन Pkd1 की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति ट्यूबुलोजेनेसिस को बाधित करती है और सिस्ट जैसी संरचनाएँ उत्पन्न करती है (98)। समीपस्थ नलिकाओं और दूरस्थ नेफ्रॉन/संग्रह वाहिनी में कार्यात्मक miRNAs की आवश्यकता में ये अंतर WT किडनी में नेफ्रॉन और संग्रह वाहिनी की लंबाई के साथ miRNAs के खंडीय वितरण द्वारा समझाया जा सकता है (88)।

जक्सटाग्लोमेरुलर उपकरण में रेनिन-स्रावित कोशिकाओं में डाइसर के विलोपन के परिणामस्वरूप जक्सटाग्लोमेरुलर कोशिकाओं की कमी, परिसंचारी रेनिन के स्तर में कमी, जिसके परिणामस्वरूप धमनी रक्तचाप में कमी, गुर्दे की कार्यक्षमता में कमी, अंतरालीय फाइब्रोसिस का धारीदार पैटर्न और संवहनी असामान्यताएं (89) होती हैं। जक्सटाग्लोमेरुलर कोशिकाओं में कमी उनके फेनोटाइप के रखरखाव में परिपक्व miRNAs की आवश्यकता का सुझाव देती है। बाद में, miR-330 और miR-125b-5p को संभावित उम्मीदवारों के रूप में पहचाना गया जो क्रमशः जक्सटाग्लोमेरुलर कोशिकाओं के चिकनी मांसपेशी फेनोटाइप को रोकते हैं या बढ़ावा देते हैं (99)।

तीव्र किडनी की चोट (8-10), पॉलीसिस्टिक किडनी रोग (11), और किडनी प्रत्यारोपण (10) में miRNAs पर अनुसंधान के अन्य सक्रिय क्षेत्रों को अन्य हालिया समीक्षाओं में व्यापक रूप से संबोधित किया गया है।

बाल चिकित्सा किडनी रोगों में MiRNAs इस खंड में, हम CAKUT और विल्म्स ट्यूमर सहित विकासात्मक किडनी रोगों में miRNAs की भूमिका का अवलोकन प्रदान करते हैं। CAKUT जन्म के समय विकृतियों के सबसे लगातार रूपों में से एक है, जो 1000 जीवित जन्मों में से लगभग 3-7 को प्रभावित करता है (100)। किडनी और निचले मूत्र पथ के विकास में व्यवधान से CAKUT में नैदानिक ​​अभिव्यक्तियों की एक विस्तृत श्रृंखला देखी जाती है, जिसमें किडनी विसंगतियाँ (यानी, गुर्दे की एजेनेसिस, गुर्दे की हाइपोप्लेसिया और डिस्प्लेसिया, और मल्टीसिस्टिक डिसप्लास्टिक किडनी), यूरेटेरोपेल्विक विसंगतियाँ (यानी, यूरेटेरोपेल्विक जंक्शन अवरोध), डुप्लेक्स संग्रह प्रणाली और मूत्राशय और मूत्रमार्ग की विसंगतियाँ (101-103) शामिल हैं। यह फेनोटाइपिक विषमता आनुवंशिक, एपिजेनेटिक और/या जन्मपूर्व पर्यावरणीय कारकों के बीच जटिल अंतःक्रियाओं के कारण होने की संभावना है जो किडनी और निचले मूत्र पथ के विकास को प्रभावित करती हैं, जिसके परिणामस्वरूप CAKUT (101) होता है। CAKUT रोगजनन के बारे में हमारा अधिकांश वर्तमान ज्ञान माउस मॉडल और CAKUT के सिंड्रोमिक रूपों से उत्पन्न हुआ है। इन अध्ययनों से कई CAKUT जीन की पहचान हुई है, जिनमें से कई प्रारंभिक किडनी विकास में शामिल हैं, जिनमें PAX2, SALL1, HNF1B, EYA1, GATA3, RET, WNT4, GDNF, SIX1, SIX2, और अन्य (101, 104, 105) शामिल हैं। हालाँकि, प्रोटीन-कोडिंग जीन में एकल उत्परिवर्तन या प्रतिलिपि संख्या भिन्नताएँ CAKUT मामलों (~ 80%) (101, 106) के बहुमत की व्याख्या नहीं करती हैं।

जैसा कि ऊपर बताया गया है, माउस मॉडल में विकासशील किडनी की विभिन्न सेल वंशों से परिपक्व miRNAs की कमी के परिणामस्वरूप गुर्दे की असामान्यताएं होती हैं जो मानव CAKUT (73, 74, 78, 79) की नकल करती हैं। इसके अलावा, MIR17HG के जर्मलाइन विलोपन, जो miR-17~92 क्लस्टर को एनकोड करता है, मनुष्यों में टाइप 2 फीनगोल्ड सिंड्रोम का कारण बनता है (107)। हालाँकि MIR17HG उत्परिवर्तन के साथ टाइप 2 फीनगोल्ड सिंड्रोम रोगियों में एक गुर्दे का फेनोटाइप अपरिभाषित रहता है, MYCN उत्परिवर्तन (108, 109) से जुड़े फीनगोल्ड सिंड्रोम मामलों में CAKUT की 18% घटना की सूचना दी गई है। साथ में, ये अवलोकन बताते हैं कि गुर्दे के विकास के दौरान व्यक्त miRNAs में उत्परिवर्तन मनुष्यों में CAKUT का कारण बन सकता है, विशेष रूप से क्योंकि कई miRNAs चूहों और मनुष्यों के बीच अत्यधिक संरक्षित हैं।

इस परिकल्पना का परीक्षण करने के लिए, एक अध्ययन ने 980 परिवारों से गैर-सिंड्रोमिक CAKUT वाले 1248 रोगियों की जांच की और 73 गुर्दे के विकास संबंधी miRNA जीनों के 96 स्टेम-लूप क्षेत्रों में उत्परिवर्तन की तलाश की (106)। इस समूह के भीतर, 16 अलग-अलग miRNA जीनों को प्रभावित करने वाले 17 अलग-अलग एकल न्यूक्लियोटाइड वेरिएंट वाले 31 व्यक्तियों की पहचान की गई। इनमें से, miRNAs में दो नए वेरिएंट संभावित रूप से रोगजनक पाए गए। MIR19B1 (miR-17~92 क्लस्टर का एक सदस्य) दाएं गुर्दे की एजेनेसिस की उपस्थिति से जुड़ा था, और MIR99A गंभीर वेसिकोयूरेटरल रिफ्लक्स और किडनी ptosis से जुड़ा था। उम्मीदवार रोगजनक वेरिएंट की यह आश्चर्यजनक रूप से कम संख्या आंशिक रूप से इस अध्ययन की सीमाओं के कारण है, क्योंकि विश्लेषण केवल miRNA जीन में उत्परिवर्तन के लिए जिम्मेदार था जो उम्मीदवार जीन दृष्टिकोण में शामिल थे और कॉपी संख्या भिन्नता और बड़े डीएनए पुनर्व्यवस्था (106) का पता नहीं लगा पाए।

वैकल्पिक दृष्टिकोण में, विभिन्न प्रकार के CAKUT वाले रोगियों के मूत्रवाहिनी खंडों का माइक्रोएरे के माध्यम से विभेदक प्रतिलेख अभिव्यक्ति के लिए, बायोइनफॉरमेटिक रूप से पूर्वानुमानित miRNA लक्ष्यों की उपस्थिति के लिए, और qPCR (110) के माध्यम से परिपक्व miRNAs के लिए विश्लेषण किया गया। इस बहुआयामी दृष्टिकोण का उपयोग करते हुए, CAKUT में संभावित भूमिकाओं के साथ सात miRNAs की पहचान की गई, और इनमें से, CAKUT वाले रोगियों में has-miR-144 में उल्लेखनीय वृद्धि हुई। जीन ऑन्कोलॉजी विश्लेषण ने संकेत दिया कि पूर्वानुमानित has-miR-144 लक्ष्य जीन CAKUT विकास में शामिल जैविक प्रक्रियाओं में योगदान करते हैं, जिसमें ट्यूब विकास (22 लक्ष्य जीन), मूत्रजननांगी प्रणाली विकास (18 लक्ष्य जीन), गुर्दे का विकास (14 लक्ष्य जीन), और भ्रूण अंग विकास (18 लक्ष्य जीन) (110) शामिल हैं।

CAKUT में miRNAs की रोगजनक भूमिकाओं के अंतर्निहित आणविक तंत्र को परिभाषित करने के लिए आगे के अध्ययनों की आवश्यकता है। ऐसे अध्ययनों से प्राप्त निष्कर्ष CAKUT के रोगियों की देखभाल में सुधार करने और CKD में उनकी प्रगति को रोकने, रोगियों और उनके परिवारों के लिए उचित आनुवंशिक परामर्श प्रदान करने और नई चिकित्सीय रणनीतियों को विकसित करने में महत्वपूर्ण होंगे।