मिनरलोकॉर्टिकॉइड रिसेप्टर सक्रियण और हृदय रोग में विरोध: सेलुलर और आणविक तंत्र

एल्डोस्टेरोन गुर्दे की उपकला कोशिकाओं में मिनरलोकॉर्टिकॉइड रिसेप्टर (MR), एक लिगैंड-सक्रिय प्रतिलेखन कारक, पर कार्य करके नमक-पानी के होमियोस्टेसिस को नियंत्रित करता है। हालाँकि, अब यह स्पष्ट हो गया है कि MR कई प्रकार की कोशिकाओं और ऊतकों में व्यक्त किया जाता है, जो हृदय रोग के प्रमुख चालक के रूप में कार्य करता है। हृदय की विफलता और कम इजेक्शन अंश वाले रोगियों में एमआर प्रतिपक्षी अत्यधिक कुशल साबित हुए हैं, और वे समकालीन चिकित्सा की आधारशिला हैं। पिछले एक दशक में, सेल प्रकार-विशिष्ट एमआरएस वाले मॉडल का उपयोग करते हुए प्रायोगिक अध्ययनों की एक श्रृंखला ने बाएं वेंट्रिकुलर रीमॉडेलिंग पर इसके हानिकारक प्रभाव को अंतर्निहित सेलुलर और आणविक तंत्र को उजागर किया। इन निष्कर्षों के आधार पर, कोरोनरी धमनी रोग, धमनी उच्च रक्तचाप, संरक्षित इजेक्शन अंश के साथ दिल की विफलता, फुफ्फुसीय उच्च रक्तचाप, अलिंद फिब्रिलेशन और हृदय वाल्व रोग सहित अन्य हृदय रोगों में एमआर प्रतिपक्षी की क्षमता का मूल्यांकन किया गया है। वर्तमान समीक्षा हृदय रोग में एमआर सक्रियण और विरोध पर वर्तमान ज्ञान को सारांशित करती है।

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एल्डोस्टेरोन, अधिवृक्क प्रांतस्था के जोना ग्लोमेरुलोसा कोशिकाओं द्वारा निर्मित एक स्टेरॉयड हार्मोन, रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन प्रणाली का एक केंद्रीय प्रभावकारी हार्मोन है। 1,2 एल्डोस्टेरोन की शारीरिक भूमिका मिनरलोकॉर्टिकॉइड रिसेप्टर पर कार्य करके नमक-पानी के होमियोस्टेसिस को नियंत्रित करना है। (एमआर), गुर्दे की उपकला कोशिकाओं में एक लिगैंड-सक्रिय प्रतिलेखन कारक। एमआर के माध्यम से एल्डोस्टेरोन एमिलोराइड-संवेदनशील एपिथेलियल Naþ चैनल के अपग्रेडेशन और सक्रियण की ओर जाता है, जिससे Naþ पुनर्अवशोषण और Kþ स्राव बढ़ता है। 2 fifirst MR प्रतिपक्षी (MRA), स्पिरोनोलैक्टोन, को रोकने के इरादे से एक एंटीहाइपरटेन्सिव दवा के रूप में विकसित किया गया था। प्रतिधारण और रक्त की मात्रा में कमी। 3,4 हालांकि, प्रोजेस्टेरोन रिसेप्टर और अन्य परमाणु रिसेप्टर्स पर इसकी गतिविधि के कारण, स्पिरोनोलैक्टोन प्रासंगिक दुष्प्रभाव पैदा कर सकता है, जैसे कि गाइनेकोमास्टिया। 3 इस प्रभाव को दूसरी पीढ़ी के यौगिक इप्लेरोन द्वारा संशोधित किया जा सकता है और, हाल ही में, अत्यधिक चयनात्मक, शक्तिशाली गैर-स्टेरायडल एमआरए का एक नया वर्ग। जैसे कि फ़िफ़िनरेनोन और एसैक्सेरेनोन.3,4

जोहान Bauersachs1 और अचिम Lother2,3

1 कार्डियोलॉजी और एंजियोलॉजी विभाग, हनोवर मेडिकल स्कूल, हनोवर, जर्मनी;

2 कार्डियोलॉजी और एंजियोलॉजी विभाग I, यूनिवर्सिटी हार्ट सेंटर, मेडिकल सेंटर - मेडिसिन फैकल्टी, यूनिवर्सिटी ऑफ फ्रीबर्ग, फ्रीबर्ग, जर्मनी; तथा

3 इंस्टीट्यूट ऑफ एक्सपेरिमेंटल एंड क्लिनिकल फार्माकोलॉजी एंड टॉक्सिकोलॉजी, फैकल्टी ऑफ मेडिसिन, यूनिवर्सिटी ऑफ फ्रीबर्ग, फ्रीबर्ग, जर्मनी

एमआरए के सुरक्षात्मक कार्डियोवैस्कुलर प्रभाव को पहली बार मूत्रवर्धक, रक्त की मात्रा और इलेक्ट्रोलाइट होमियोस्टेसिस पर उनके प्रभावों के लिए जिम्मेदार ठहराया गया था। हालांकि, एमआर गुर्दे के बाहर कई प्रकार की कोशिकाओं और ऊतकों में व्यक्त किया जाता है, और अब यह स्पष्ट है कि एक्सट्रारेनल ऊतकों में एमआर है रोग का एक प्रमुख चालक (चित्र 1).6,7 20 से अधिक वर्षों पहले, प्रमुख नैदानिक ​​परीक्षणों ने इस बात का प्रमाण प्रदान किया कि एमआरए उपचार कम इजेक्शन अंश (एचएफआरईएफ) के साथ हृदय की विफलता वाले रोगियों में मृत्यु दर और रुग्णता में सुधार करता है, जिससे श्रेणी आईए दिशानिर्देश प्राप्त होता है। सिफारिश.8–10 तब से, प्रायोगिक अध्ययनों की एक श्रृंखला ने बाएं निलय (एलवी) रीमॉडेलिंग पर लाभकारी प्रभाव अंतर्निहित सेलुलर और आणविक तंत्र को उजागर किया। इन निष्कर्षों के आधार पर, अन्य हृदय रोगों में एमआरए की क्षमता का मूल्यांकन किया गया है, जिसमें कोरोनरी धमनी रोग, धमनी उच्च रक्तचाप, संरक्षित इजेक्शन अंश (एचएफपीईएफ) के साथ दिल की विफलता, फुफ्फुसीय उच्च रक्तचाप (पीएच), और हृदय वाल्व रोग शामिल हैं। वर्तमान समीक्षा हृदय रोग में एमआर सक्रियण और विरोध पर वर्तमान ज्ञान को सारांशित करती है।

एचएफआरईएफ और पोस्ट-मायोकार्डियल इंफार्क्शन रीमॉडेलिंग एमआरए ने क्रोनिक एचएफआरईएफ के उपचार में दवाओं की स्थापना की है, जैसा कि कई अध्ययनों में प्रमाणित है। हल्के मरीजों में इप्लेरोनोन अस्पताल में भर्ती और दिल की विफलता में उत्तरजीविता अध्ययन (एम्फैसिस-एचएफ) ने मृत्यु दर में 24 प्रतिशत की कमी का प्रदर्शन किया। एचएफआरईएफ और हल्के लक्षणों वाले रोगियों में इप्लेरोन बनाम प्लेसीबो के साथ इलाज किया गया। 11 रैंडमाइज्ड एल्डैक्टोन इवैल्यूएशन स्टडी (आरएएलईएस) में, स्पिरोनोलैक्टोन का गंभीर हृदय विफलता के लक्षणों वाले रोगियों में समान प्रभाव पड़ा, जिसमें मृत्यु दर 30 प्रतिशत बनाम प्लेसबो से कम हो गई थी। 12 अध्ययन ने दिखाया है कि, स्पिरोनोलैक्टोन और इप्लेरोनोन की तरह, नॉनस्टेरॉइडल एमआरए फाइनरेनोन ने चरण II परीक्षणों में प्रो-बी-टाइप नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड (बीएनपी) या एन-टर्मिनल बीएनपी (एनटी-प्रोबीएनपी) के स्तर को कम कर दिया। 13,14 में एमआरए उपचार की प्रारंभिक शुरुआत तीव्र हृदय विफलता वाले रोगियों को सुरक्षित और अच्छी तरह से सहन करने वाला पाया गया। 15,16 इप्लेरोनोन ने मायोकार्डियल इंफार्क्शन (एमआई) के बाद खराब एलवी फ़ंक्शन वाले मरीजों के परिणामों में सुधार किया।1 7 बाद के अध्ययनों ने इस परिकल्पना का परीक्षण किया कि एमआई के तुरंत बाद एमआर नाकाबंदी की शुरुआत कार्डियक रीमॉडेलिंग और दिल की विफलता की घटना को रोक सकती है। जब लक्षण शुरू होने के 72 घंटों के भीतर शुरू किया गया, तो एमआरए उपचार ने पहले से मौजूद दिल की विफलता के बिना रोगियों में बीएनपी / एनटी-प्रोबीएनपी स्तर में सुधार किया। हालांकि, बाद के एक अध्ययन में, नैदानिक ​​​​परिणामों पर प्रारंभिक एमआरए उपचार का संभावित लाभ केवल उपसमूह में देखा गया था। एसटी-एलिवेशन एमआई.19 के साथ उच्च जोखिम वाले रोगी एचएफआरईएफ के रोगियों में 3 बड़े यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों के एक व्यक्तिगत रोगी-स्तरीय मेटा-विश्लेषण ने भी एमआरए उपचार के साथ अचानक हृदय की मृत्यु में 23 प्रतिशत की कमी का प्रदर्शन किया। 20 नए निदान एचएफआरईएफ वाले रोगियों में , उच्च एमआरए खुराक के साथ उपचार 3 महीने से अधिक एलवी इजेक्शन अंश के बेहतर सुधार के साथ जुड़ा था।21

दिल की विफलता और पोस्ट-एमआई रीमॉडेलिंग के पशु मॉडल में एमआरए का उपयोग करने वाले प्रायोगिक अध्ययनों ने कार्डियक हाइपरट्रॉफी, फाइब्रोसिस, या दोनों (चित्रा 1) पर लाभकारी प्रभाव दिखाया। इसके बाद, सेल-विशिष्ट एमआर विलोपन के साथ माउस मॉडल के उपयोग ने सबूत प्रदान किया कि हृदय कोशिकाओं में एमआर सक्रियण द्वारा इन प्रभावों की मध्यस्थता की गई। कार्डियक मायोसाइट्स से एमआर विलोपन के परिणामस्वरूप छोटे निशान आकार, दूरस्थ ऊतक के कम फाइब्रोसिस, और एलवी फ़ंक्शन में सुधार हुआ। 26 इस्केमिक चोट के बाद कम फाइब्रोसिस क्षीण ऑक्सीडेटिव तनाव और मायोसाइट एपोप्टोसिस से जुड़ा था, लेकिन मायोकार्डियल में न्यूट्रोफिल और मोनोसाइट्स की उच्च संख्या का पता चला था। जंगली प्रकार के चूहों की तुलना में एमआर-कमी वाले चूहों से ऊतक। 26 विशेष रूप से, मायलोइड कोशिकाओं से एमआर विलोपन ने एलवी रीमॉडेलिंग में सुधार किया और अधिक-पुनरावर्ती एम 2 मैक्रोफेज उपप्रकार की ओर एक बदलाव को प्रेरित किया। चिकनी पेशी कोशिकाओं (एसएमसी) से एमआर विलोपन एलवी को क्षीणित करता है। फाइब्रोसिस लेकिन एलवी फ़ंक्शन पर मामूली प्रभाव पड़ा। 25 इसका तात्पर्य यह है कि एमआरए का विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं पर प्रभाव पड़ता है जो एमआई के बाद क्षति नियंत्रण और उपचार में सहक्रियात्मक रूप से योगदान करते हैं।

एमआर सक्रियण के हानिकारक प्रभाव की मध्यस्थता में सूजन की केंद्रीयता की पुष्टि पुरानी दिल की विफलता (चित्रा 2) के मॉडल में की गई है। 25-54 माइलॉयड कोशिकाओं से एमआर विलोपन दबाव अधिभार या एन (जी) -नाइट्रो- के जवाब में कार्डियक रीमॉडेलिंग को रोकता है। एल-आर्जिनिन मिथाइल एस्टर (एल-नेम)/एंजियोटेंसिन II इन्फ्यूजन। 28,29 टी कोशिकाओं में एमआरएस की कमी वाले चूहों में इसी तरह के प्रभाव देखे गए थे। हाल ही में, एसएमसी एमआर विलोपन को दबाव अधिभार-प्रेरित एलवी हाइपरट्रॉफी, सूजन में सुधार करने के लिए दिखाया गया था। फाइब्रोसिस, और शिथिलता। 31 एंडोथेलियल कोशिकाओं या कार्डियक मायोसाइट्स से एमआर विलोपन ने एलवी फ़ंक्शन में सुधार किया, लेकिन इस्केमिक चोट के विपरीत, यह दबाव अधिभार के बाद फाइब्रोसिस को विनियमित नहीं करता था। फाइब्रोब्लास्ट से एमआर हटाने के बाद कोई अंतर नहीं पाया गया। 32 ये निष्कर्ष सुझाव है कि कार्डियक रीमॉडेलिंग पर एमआर का प्रभाव न केवल कोशिका के प्रकार पर बल्कि चोट के प्रकार पर भी निर्भर करता है।

एल्डोस्टेरोन/एमआर-प्रेरित एलवी रीमॉडेलिंग के पीछे आणविक नियामक तंत्र को समझने के लिए पर्याप्त प्रयास किए गए हैं। कार्डियोवास्कुलर सिस्टम में एमआर के अच्छी तरह से विशेषता सूजन और फाइब्रोटिक प्रभावकारी अणुओं में गैलेक्टिन 3 (एलजीएएलएस 3) और लिपोकेलिन 2 (एनजीएएल) शामिल हैं। 55-58 जटिल रूप से, संशोधित साइट्रस पेक्टिन द्वारा औषधीय निषेध या गैलेक्टिन 3 क्षीणन एल्डोस्टेरोन-प्रेरित कार्डियक के आनुवंशिक विलोपन। रीमॉडेलिंग। 55,56 एनजीएएल के प्लाज्मा स्तर सकारात्मक रूप से मनुष्यों में एल्डोस्टेरोन के स्तर और फाइब्रोसिस बायोमार्कर के साथ सहसंबद्ध थे। 57 प्रतिरक्षा कोशिकाओं से एनजीएएल के विलोपन ने एल्डोस्टेरोन जलसेक के जवाब में एलवी फाइब्रोसिस को रोका। इसी तरह, मायलोइड कोशिकाओं से एमआर हटाने के बाद कार्डियक रीमॉडेलिंग में सुधार हुआ। मायोकार्डियल रोधगलन, जो कार्डियक मैक्रोफेज में कम एनजीएएल अभिव्यक्ति के साथ जुड़ा था। 27 माइक्रोआरएनए की हाल ही में उच्च-थ्रूपुट स्क्रीनिंग ने एमआईआर -181 को एमआर सिग्नलिंग के एक महत्वपूर्ण नियामक के रूप में पहचाना। 59 एमआईआर -181 एक ओवरएक्प्रेशन डाउनग्रेडेड एनजीएएल इन विट्रो और विवो में अभिव्यक्ति और एक कृंतक एमआई मॉडल में बेहतर कार्डियक फ़ंक्शन।59

HFpEF HFpEF की व्यापकता बढ़ रही है और पहले से ही दिल की विफलता के मामलों के 50 प्रतिशत से अधिक के लिए जिम्मेदार है। 60 अतिव्यापी लक्षणों के बावजूद, HFpEF को HFrEF से एक अलग इकाई माना जाता है। 60 HFrEF के रोगियों की तुलना में, HFpEF के रोगी अधिक उम्र के होते हैं, अधिक अक्सर महिला और मोटापे से ग्रस्त, और मधुमेह और गुर्दे की बीमारी जैसी अधिक सहवर्ती बीमारियां होती हैं, जो पुरानी सूजन से जुड़ी होती हैं। 60,61 एमआर सक्रियण ऑक्सीडेटिव तनाव को बढ़ाता है और नाइट्रिक ऑक्साइड (NO) सिग्नलिंग को बाधित करता है, जिससे एंडोथेलियल डिसफंक्शन, सूजन और पेरिवास्कुलर होता है। Fifibrosis.34 हालांकि HFpEF का अध्ययन करने के लिए आदर्श प्रीक्लिनिकल मॉडल को परिभाषित किया जाना बाकी है, एक स्पष्ट खोज यह है कि MR सक्रियण कई पैथोफिजियोलॉजिकल विशेषताओं से जुड़ा है जो HFpEF.62,63 MRAs की विशेषता है जो मोटापे, ओवरीएक्टोमी, नेफरेक्टोमी से प्रेरित डायस्टोलिक डिसफंक्शन में सुधार करते हैं। या डीऑक्सीकोर्टिकोस्टेरोन एसीटेट (डीओसीए)/चूहों में नमक उच्च रक्तचाप। 64-67 कार्डियक मायोसाइट्स एटेन्यूएट से सेल प्रकार-विशिष्ट एमआर विलोपन DOCA उपचार के बाद एड ल्यूकोसाइट आक्रमण और फाइब्रोसिस। 68 HFpEF में प्रणालीगत सूजन के प्रतिमान के अनुरूप, एंडोथेलियल कोशिकाओं या मायलोइड कोशिकाओं से एमआर विलोपन ने कार्डियक रीमॉडेलिंग (चित्रा 2) पर सबसे हड़ताली प्रभाव प्रदर्शित किया। 35-38,54,69

प्रारंभिक नैदानिक ​​परीक्षणों ने एचएफपीईएफ.70-72 के रोगियों में एमआरए के लाभकारी प्रभावों का सुझाव दिया। III एक एल्डोस्टेरोन प्रतिपक्षी (TOPCAT) परीक्षण के साथ दिल की विफलता के संरक्षित हृदय समारोह का उपचार। 73 हालांकि, अध्ययन आचरण के बारे में गंभीर चिंताएं अध्ययन की वैधता पर सवाल उठाती हैं। 74,75 मधुमेह के गुर्दे की बीमारी में हृदय गति और mOrbidity को कम करने में FInerenone में (एफआईजी एआरओ-डीकेडी) परीक्षण, गैर-स्टेरायडल एमआरए फाइनरेनोन ने मधुमेह के गुर्दे की बीमारी के रोगियों में हृदय संबंधी घटनाओं की घटनाओं को कम किया, 76 एचएफपीईएफ के विकास के लिए उच्च जोखिम वाले एक रोगी समूह। 60 विशेष रूप से, फाइनरेनोन का लाभकारी प्रभाव मुख्य रूप से किसके द्वारा संचालित था दिल की विफलता के लिए अस्पताल में भर्ती होने की कम दर, हालांकि पहले से मौजूद एचएफआरईएफ वाले रोगियों को परीक्षण से बाहर रखा गया था। 76 दो अतिरिक्त चरण III नैदानिक ​​परीक्षण स्पिरोनोलैक्टोन की तुलना (दिल की विफलता के उपचार में स्पिरोनोलैक्टोन [स्पिरिट-एचएफ]; एनसीटी04727073; EudraCT 2017- 000697-11) और फाइनरेनोन (Finerenone ट्रायल की जांच करने के लिए प्रभावकारिता और सुरक्षा सुपीरियर दिल की विफलता वाले मरीजों में प्लेसबो के साथ [FINEARTS-HF]; NCT04435626) दिल की विफलता और मिड-रेंज या संरक्षित इजेक्शन अंश वाले रोगियों में प्लेसबो के साथ वर्तमान में हैं चल रहे।

उम्र बढ़ने (HOMAGE) परीक्षण में हार्ट 'ओमिक्स' में, स्पिरोनोलैक्टोन ने संश्लेषण को कम किया और टाइप I कोलेजन के क्षरण में वृद्धि की, और HFpEF.77 के लिए जोखिम वाले लोगों में रक्तचाप, बाएं आलिंद मात्रा और बीएनपी स्तर को कम किया। क्या प्रारंभिक एमआरए उपचार में देरी हो सकती है ऐसी आबादी में हृदय गति रुकने की घटना का निर्धारण होना बाकी है।

एथेरोस्क्लेरोसिस और कोरोनरी धमनी रोग

एथरोस्क्लेरोसिस और कोरोनरी धमनी की बीमारी को पुरानी सूजन संबंधी बीमारियां माना जाता है, और ऊपर वर्णित संवहनी सूजन पर एमआर का मजबूत प्रभाव उनके पैथोफिजियोलॉजी में एमआर की भूमिका का सुझाव देता है। एपोलिपोप्रोटीन ई नॉकआउट माउस मॉडल में, एल्डोस्टेरोन जलसेक ने एथेरोस्क्लेरोसिस विकास को बढ़ा दिया। 79 इसके विपरीत, एमआरए ने प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के सूजन और गठन को देखा, लेकिन मोटापे के मॉडल में कोई जैवउपलब्धता और संवहनी कार्य में सुधार नहीं किया। मोनोसाइट भर्ती और पट्टिका सूजन पर एल्डोस्टेरोन प्रभाव को क्षीण किया गया। चूहों में प्लेसेंटल ग्रोथ फैक्टर79 या इंटरसेलुलर आसंजन अणु 1,84 की कमी है जो प्रक्रिया में एंडोथेलियल कोशिकाओं और मोनोसाइट्स की बातचीत का संकेत देता है। इन विट्रो में, एमआर ने एंडोथेलियल कोशिकाओं और एसएमसी में भड़काऊ अणुओं की अभिव्यक्ति को बढ़ावा दिया। 39,54,85-87 विवो में, एंडोथेलियल कोशिकाओं या मायलोइड कोशिकाओं से एमआर विलोपन, लेकिन एसएमसी से नहीं, एथेरोस्क्लेरोसिस के माउस मॉडल में संवहनी सूजन को कम करता है।39 -41 इसके अलावा, फैटी एसिड संश्लेषण मार्ग के अपग्रेडेशन के आधार पर एल्डोस्टेरोन संवर्धित भड़काऊ साइटोकिन उत्पादन के साथ मोनोसाइट्स की उत्तेजना। 88 जन्मजात प्रतिरक्षा और एथेरोस्क्लेरोसिस में मायलोइड सेल एमआरएस के कार्य पर साहित्य के बढ़ते शरीर को वैन डेर द्वारा संक्षेपित किया गया है। हेजडेन एट अल। (2018).89 एथेरोस्क्लेरोसिस में उनके प्रभावों के अलावा, एमआरए उपचार और एसएमसी या माइलॉयड कोशिकाओं से एमआर विलोपन ने यांत्रिक चोट के बाद संवहनी रीमॉडेलिंग पर लाभकारी प्रभाव डाला, 42,43,90 पोस्टैन्जियोप्लास्टी रेस्टेनोसिस पर एमआरए के संभावित लाभ का संकेत देते हैं। इस सम्मोहक प्रायोगिक साक्ष्य के बावजूद, एथेरोस्क्लेरोसिस में एमआरए पर नैदानिक ​​परीक्षणों के डेटा अभी भी दुर्लभ हैं। 91 हाल ही में मधुमेह किडनी रोग (फिडेलियो-डीकेडी) परीक्षण में गुर्दे की विफलता और रोग प्रगति को कम करने में फाइनरेनोन ने पहली बार दिखाया कि उपन्यास एमआरए के साथ उपचार फाइनरेनोन मधुमेह के गुर्दे की बीमारी के रोगियों में एमआई की घटनाओं को कम कर सकता है, 92 हृदय संबंधी घटनाओं की प्राथमिक रोकथाम में एमआरए की संभावित भूमिका का संकेत देता है।

धमनी का उच्च रक्तचाप

धमनी उच्च रक्तचाप पर एल्डोस्टेरोन और एमआर के प्रभाव को दशकों से मान्यता दी गई है। उदाहरण के लिए, एल्डोस्टेरोन जलसेक एक उच्च नमक आहार प्राप्त करने वाले यूनी नेफ्रक्टोमाइज्ड चूहों में रक्तचाप को काफी हद तक बढ़ाता है। 93,94 Naþ और द्रव प्रतिधारण पर इसके प्रभावों के अलावा, एल्डोस्टेरोन गुर्दे के बाहर की कोशिकाओं में MR के माध्यम से रक्तचाप को नियंत्रित करता है।95 एंडोथेलियल एमआर सक्रियण ने प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के उत्पादन को प्रेरित किया और बिगड़ा हुआ एंडोथेलियम-आश्रित संवहनी विश्राम। 44,80 विशेष रूप से, ये प्रभाव नर चूहों की तुलना में मादा चूहों में अधिक स्पष्ट थे। 96 एमआर ओवरएक्प्रेशन से रक्तचाप में मामूली वृद्धि हुई। 97 हालांकि, एंडोथेलियल कोशिकाओं से एमआर विलोपन ने बेसलाइन पर या उत्तेजना के जवाब में रक्तचाप में बदलाव नहीं किया, 36,44,45,69 यह दर्शाता है कि शारीरिक अभिव्यक्ति के स्तर पर एंडोथेलियल कोशिकाओं में एमआर रक्तचाप नियंत्रण के लिए डिस्पेंसेबल है। इसके विपरीत, कई अध्ययन एसएमसी में एमआरएस को संवहनी कठोरता और उच्च रक्तचाप के एक प्रमुख निर्धारक के रूप में इंगित करते हैं, विशेष रूप से वृद्ध चूहों में (चित्र 2)। एसएमसी में एल-टाइप सीए2þ चैनलों की अभिव्यक्ति और गतिविधि, जिससे संवहनी स्वर में वृद्धि हुई। 46,47 एंजियोटेंसिन II-प्रेरित उच्च रक्तचाप और बाद में अंग की चोट को टी कोशिकाओं से एमआर विलोपन द्वारा स्पष्ट रूप से दबा दिया गया था। 49 में एमआर की भूमिका के बारे में माइलॉयड कोशिकाएं, आंशिक रूप से विरोधाभासी परिणाम डीओसी/नमक उच्च रक्तचाप37 या एंजियोटेंसिन II/एल-नाम के रक्तचाप प्रतिक्रिया पर रिपोर्ट किए गए हैं। 29,38 स्पिरोनोलैक्टोन कई नैदानिक ​​​​परीक्षणों में प्रतिरोधी उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में प्रभावी साबित हुआ है और अब रोगियों में अनुशंसित है ट्रिपल थेरेपी के बावजूद निरंतर उच्च रक्तचाप। 99,100 नॉनस्टेरॉइडल एमआरए एसेक्सरेनोन में रक्तचाप को कम करने में इप्लेरेनोन के समान प्रभाव था और अब इसे आवश्यक हाइपरटे के उपचार के लिए जापान में अनुमोदित किया गया है। nsion.101,102 हाल ही के चरण 2b परीक्षण में, नॉनस्टेरॉइडल MRA KBP-5074 रेनिन-एंजियोटेंसिन सिस्टम अवरोधक सहित उपचार के बावजूद क्रोनिक किडनी रोग और अनियंत्रित उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में रक्तचाप को महत्वपूर्ण रूप से कम करने में सक्षम था। 103 इसके विपरीत, में क्रोनिक किडनी रोग और अच्छी तरह से नियंत्रित उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में, फिफिनरेनोन का रक्तचाप पर केवल मामूली अतिरिक्त प्रभाव था। 76,104

पीएच और दायां दिल की विफलता

PH और चूहों में क्रोनिक हाइपोक्सिया के संपर्क में आने के बाद बढ़े हुए प्लाज्मा एल्डोस्टेरोन का स्तर देखा गया है, फुफ्फुसीय संवहनी रीमॉडेलिंग में MR की भूमिका पर 50,105,106 संकेत। वास्तव में, एल्डोस्टेरोन उत्तेजना विवो में पीएच फेनोटाइप को प्रेरित करती है और इन विट्रो में संवर्धित एसएमसी या एंडोथेलियल कोशिकाओं में। 50,107-109 एमआरए संवहनी रीमॉडेलिंग में सुधार करते हैं और चूहों और चूहों में क्रोनिक हाइपोक्सिया या मोनोक्रोटेलिन द्वारा प्रेरित दाएं वेंट्रिकुलर फ़ंक्शन में सुधार करते हैं। हालांकि, एमआरए उपचार का कोई प्रभाव नहीं था। एक फुफ्फुसीय धमनी बैंडिंग मॉडल में, जिसका अर्थ है कि दाएं वेंट्रिकुलर फ़ंक्शन पर एमआरए का लाभ अप्रत्यक्ष रूप से कम आफ्टरलोड द्वारा समझाया जा सकता है। 110 सेल-प्रकार-विशिष्ट एमआर विलोपन के साथ चूहों का उपयोग करके प्रायोगिक अध्ययनों से पता चला है कि फुफ्फुसीय वाहिका पर एल्डोस्टेरोन का हानिकारक प्रभाव एसएमसी, फाइब्रोब्लास्ट, या मैक्रोफेज (चित्रा 2) के बजाय एंडोथेलियल कोशिकाओं में एमआर द्वारा मध्यस्थता की जाती है। 50 जीन अभिव्यक्ति विश्लेषण और इन विट्रो अध्ययन एंडोथेलिन को शामिल करते हुए प्रक्रिया में एंडोथेलियल कोशिकाओं और अन्य सेल प्रकारों के बीच एक बातचीत पर इंगित करता है {{13 }} एक्सोसोम के माध्यम से सिग्नलिंग पाथवे और पैरासरीन क्रॉसस्टॉक। 50,108,109,111 उपचार के लिए एम्ब्रिसेंटन से एक पोस्ट हॉक विश्लेषण फुफ्फुसीय धमनी उच्च रक्तचाप (एआरआईईएस) के 1 और 2 परीक्षणों ने एंडोटिलिन में जोड़े जाने पर स्पिरोनोलैक्टोन के लाभकारी प्रभाव का सुझाव दिया -1 PH.112 के रोगियों में रिसेप्टर प्रतिपक्षी एम्ब्रिसेंटन पीएच में एमआरए उपयोग पर एक संभावित यादृच्छिक चरण 2 नैदानिक ​​​​परीक्षण वर्तमान में है चल रहा है (एनसीटी01712620)।

संभावित भविष्य की दिशाएं कार्डियोवैस्कुलर बीमारी में एमआर प्रभावों के ज्ञान का विस्तार जारी है, एमआरए के लिए नए संभावित संकेतों की ओर इशारा करते हुए। नए, गैर-स्टेरायडल एमआरए की उपलब्धता संकेतों के स्पेक्ट्रम को और व्यापक बना सकती है और उच्च जोखिम वाले रोगी आबादी में एमआरए के नैदानिक ​​​​उपयोग को सक्षम कर सकती है। 4 प्रीक्लिनिकल और प्रारंभिक नैदानिक ​​​​आंकड़े बताते हैं कि एमआरए कीमोथेरेपी-प्रेरित कार्डियोटॉक्सिसिटी को रोकने में प्रभावी हो सकता है, एक प्रासंगिक दुष्प्रभाव महिला रोगियों में एल.वी. विफलता के लिए अग्रणी कैंसर विरोधी दवाओं की संख्या। 51,113,114 इसके अतिरिक्त, बढ़ते प्रमाण इंगित करते हैं कि एमआर सक्रियण न केवल निलय बल्कि अटरिया के प्रतिकूल रीमॉडेलिंग का कारण बनता है। प्राथमिक एल्डोस्टेरोनिज़्म वाले रोगियों में आवश्यक उच्च रक्तचाप वाले रोगियों की तुलना में अलिंद फिब्रिलेशन विकसित होने का अधिक जोखिम होता है। 115 आश्चर्यजनक रूप से, वृद्धि कारक बी को बदलने से प्रेरित अलिंद तंतुमयता को ऑस्टियोब्लास्ट में एमआर विलोपन द्वारा क्षीण किया गया था (चित्र 2)।52 विभिन्न प्रयोगात्मक मॉडल में, एमआरए कम हो गया एट्रियल फाइब्रोसिस और इस प्रकार एट्रियल एरिथिमिया का बोझ, 116-118 एट्रियल फाइब्रिलेशन वाले मरीजों में एमआरए के संभावित लाभ का सुझाव देता है। इस संभावना के अनुरूप, नैदानिक ​​​​परीक्षणों के एक मेटा-विश्लेषण ने नियंत्रण समूहों की तुलना में एमआरए-इलाज वाले मरीजों में एट्रियल फाइब्रिलेशन की घटना में काफी कमी आई है। 119

माइट्रल रेगुर्गिटेशन एक सामान्य हृदय वाल्व विकार है जो अक्सर संरचनात्मक गिरावट और माइट्रल वाल्व लीफलेट्स के एक परेशान बाह्य मैट्रिक्स से जुड़ा होता है। 120 हाल के साक्ष्य बताते हैं कि एल्डोस्टेरोन, एमआर को सक्रिय करके, अंतरालीय कोशिकाओं और एंडोथेलियल-टू-मेसेनकाइमल संक्रमण द्वारा प्रोटीओग्लाइकेन उत्पादन को संचालित करता है। माइट्रल वाल्व।53 चूहों में, एमआरए उपचार या एंडोथेलियल कोशिकाओं में एमआर विलोपन माइट्रल वाल्व रीमॉडेलिंग को क्षीण करता है। 53 यह प्रभाव स्पिरोनोलैक्टोन के साथ इलाज किए गए चूहों में एलवी ऊतक में फाइब्रोटिक मार्करों की अभिव्यक्ति में कमी के साथ था। 121 हालांकि वर्तमान में इंटरवेंशनल या सर्जिकल मरम्मत तक सीमित है, इस प्रकार एमआरए माइट्रल रेगुर्गिटेशन के लिए एक नए उपचार विकल्प का प्रतिनिधित्व कर सकता है।6,120

निष्कर्ष

कई प्रायोगिक अध्ययनों से साक्ष्य जमा हो रहे हैं जो दर्शाते हैं कि श्रीमती कार्डियक मायोसाइट्स, एंडोथेलियल कोशिकाओं, एसएमसी, मायलोइड कोशिकाओं, टी कोशिकाओं और ऑस्टियोब्लास्ट में हृदय की विफलता और अन्य हृदय रोगों पर सीधा प्रभाव डालती हैं। रोग या उत्तेजना के प्रकार के आधार पर, विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं में अलग-अलग कार्यों के साथ एमआरएस होता है जो सक्रियण के बाद सूजन और फाइब्रोसिस के शुद्ध प्रभाव में योगदान देता है। इस समीक्षा में चर्चा की गई उपलब्ध अंतर्दृष्टि आगे के विकास और अतिरिक्त कार्डियोवैस्कुलर संकेतों के लिए शास्त्रीय और उपन्यास एमआरए के मूल्यांकन का आधार प्रदान करेगी।

प्रतिक्रिया दें संदर्भ

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