एक्वायर्ड इम्यून रेस्पॉन्स की प्रकृति, एपिटोप की विशिष्टता और सार्स-सीओवी से परिणामी सुरक्षा-2

अमूर्त:

SARS-CoV -2 महामारी के लिए प्राथमिक वैश्विक प्रतिक्रिया क्लिनिक में जितनी जल्दी हो सके कई टीके लाने की रही है, जो इस वायरल संक्रमण के लिए प्रतिरक्षा बढ़ाने की भविष्यवाणी की गई है। जबकि जिस तेजी से इन टीकों का विकास और परीक्षण किया गया है (कम से कम अल्पकालिक प्रभावकारिता और सुरक्षा के लिए) सराहनीय है, यह स्वीकार किया जाना चाहिए कि यह अनुसंधान की कमी और प्राकृतिक के लिए महत्वपूर्ण प्रतिरक्षा तत्वों की समझ के बावजूद हुआ है। वायरस के खिलाफ मेजबान सुरक्षा, इस प्रयास को चिकित्सा इतिहास में कुछ अनूठा बना देता है।

इसके विपरीत, जैसा कि नीचे दी गई समीक्षा में बताया गया है, पहले से ही महत्वपूर्ण पिछले अवलोकन थे जो सुझाव देते थे कि म्यूकोसल सतहों पर श्वसन संक्रमण प्रणालीगत (रक्त-जनित) रोगजनकों के कारण होने वाले संक्रमणों के विशिष्ट तंत्र द्वारा प्रतिरक्षा निकासी के लिए अतिसंवेदनशील थे।

तदनुसार, वायरल संक्रमण के जवाब में जन्मजात और अधिग्रहीत प्रतिरक्षा दोनों की भूमिका को समझना महत्वपूर्ण था, साथ ही वायरल क्लीयरेंस (बी सेल या एंटीबॉडी-मध्यस्थता बनाम टी सेल-मध्यस्थता) के लिए इष्टतम अधिग्रहीत प्रतिरक्षा प्रतिरोध तंत्र। . टीके के विकास को निर्देशित करने और इसकी सफलता की निगरानी करने के लिए इस जानकारी की आवश्यकता थी। हम जानते हैं कि कई रोगजनक मेजबान के साथ एक अर्ध-सहजीवी संबंध में प्रवेश करते हैं, प्रत्येक परिवर्तन के जवाब में क्रमिक परिवर्तन के दौर से गुजरते हुए दूसरे अपनी उपस्थिति में बदलाव करते हैं।

वायरल वेरिएंट के बाद के विकास ने पिछले 3-6 महीनों में इस तरह की व्यापक चिंता पैदा की है क्योंकि मेजबान प्रतिरक्षा विकसित होती है, यह पूरी तरह से अनुमानित प्रतिक्रिया थी। जो अभी भी ज्ञात नहीं है वह यह है कि क्या मनुष्यों में उपन्यास टीकों की तैनाती के अन्य अप्रत्याशित दुष्प्रभाव होंगे जिन्हें अभी तक वर्णित नहीं किया गया है, और यदि हां, तो कैसे और यदि इनसे बचा जा सकता है। हम यह कहते हुए निष्कर्ष निकालते हैं कि समीचीनता के पक्ष में अच्छी तरह से प्रमाणित इम्यूनोलॉजिकल शोध के पर्याप्त निकाय को अनदेखा करना आगे बढ़ने का एक खराब तरीका है।

प्राथमिक प्रतिरक्षा का विकास प्रतिरक्षा से निकटता से संबंधित है। जीवन के पहले वर्ष के दौरान, मानव प्रतिरक्षा प्रणाली विकासात्मक चरणों में होती है, अर्थात् भ्रूण, नवजात और शैशवावस्था। इन चरणों के दौरान, प्रतिरक्षा प्रणाली मुख्य रूप से आनुवंशिक और मातृ संचरित एंटीबॉडी के माध्यम से प्रतिरक्षा रक्षा करती है। जैसे-जैसे व्यक्ति बढ़ते हैं, उनकी प्रतिरक्षा प्रणाली परिपक्व होती है और विशिष्ट रोगजनकों के खिलाफ प्रतिरक्षा सुरक्षा बनाने के लिए विशिष्ट प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया उत्पन्न कर सकती है। इसी समय, रोगजनकों और पर्यावरणीय कारकों के बार-बार संपर्क में आने से भी प्रतिरक्षा प्रणाली के कार्य को मजबूत किया जा सकता है। इसलिए, प्रतिरक्षा का विकास विभिन्न प्रकार के कारकों पर निर्भर करता है, जिनमें आनुवंशिकी, पर्यावरण, आयु, पोषण और बहुत कुछ शामिल हैं।

इसलिए, हमें अपने दैनिक जीवन में अपनी रोग प्रतिरोधक क्षमता में सुधार, स्वस्थ भोजन और व्यायाम पर भी ध्यान देना चाहिए। शोध में हमने पाया कि सिस्टैंच रोग प्रतिरोधक क्षमता को बढ़ा सकता है। Cistanche विभिन्न एंटीऑक्सीडेंट पदार्थों से भरपूर होता है, जैसे कि विटामिन सी, कैरोटीनॉयड, आदि। ये तत्व मुक्त कणों को नष्ट कर सकते हैं, ऑक्सीडेटिव तनाव को कम कर सकते हैं और प्रतिरक्षा प्रणाली के प्रतिरोध में सुधार कर सकते हैं।

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कीवर्ड:

सार्स-सीओवी -2; मेजबान प्रतिरोध; सहज मुक्ति; प्राप्त प्रतिरक्षा; श्लैष्मिक प्रतिरक्षा; टीकाकरण।

1 परिचय

पिछले 18 महीनों से, दुनिया एक महामारी से तबाह हो गई है

चीन के वुहान में 2019 के अंत में उत्पन्न होने वाले कोरोनावायरस संक्रमण के कारण। मध्य -2020 तक यह स्पष्ट हो गया था कि वैश्विक सहमति बन गई थी कि सामाजिक आर्थिक और चिकित्सा दलदल से आगे बढ़ने का रास्ता एक सार्वभौमिक टीकाकरण कार्यक्रम के तेजी से विकास और कार्यान्वयन के माध्यम से था।

हालांकि, पिछले उदाहरणों के विपरीत, यह संबंधित रोगज़नक़ों के लिए प्राकृतिक मेजबान प्रतिरोध की प्रकृति में विस्तृत ज्ञान और जांच के सापेक्ष अभाव में और "स्पीड-ट्रैकिंग" उपन्यास वैक्सीन डिज़ाइन द्वारा नैदानिक ​​​​उपयोग के लिए फिर से अनुपस्थिति में होना था। इस टीके के प्रशासन के संभावित अल्पकालिक और दीर्घकालिक प्रभावों का विस्तृत ज्ञान। हाल की एक समीक्षा में (तत्कालीन) सार्स-सीओवी -2 के लिए प्रतिरक्षा की समझ की वर्तमान स्थिति, और यह कैसे सुरक्षात्मक टीकाकरण के भविष्य के दृष्टिकोण को प्रभावित कर सकता है, पर चर्चा की गई थी [1]। उस समीक्षा में चिंता व्यक्त की गई थी कि प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की प्रकृति को समझने के लिए बहुत कम प्रयास किए गए थे जो इष्टतम प्रतिरक्षा सुरक्षा प्रदान कर सकते हैं। इसके बाद उन प्रगतियों का विश्लेषण किया जाता है जो उस समझ को बेहतर बनाने के लिए हुई हैं, और कैसे और यदि यह SARS-CoV -2 महामारी की वैश्विक प्रतिक्रिया को प्रभावित करती है और आगे प्रभावित कर सकती है।

स्तनधारी प्रतिरक्षा में एक सहज और अनुकूली दोनों हाथ होते हैं। सहज प्रतिरक्षा द्वारा मध्यस्थता से सुरक्षा, पृथ्वी पर 95 प्रतिशत प्रजातियों के लिए एकमात्र प्रतिरक्षा तंत्र, जल्दी से (1-2 दिन) विकसित होता है, कुछ सबूतों के साथ एक प्रतिरक्षा स्मृति भी होती है, "प्रशिक्षण", पुनर्संक्रमण से बढ़ी हुई सुरक्षा को दर्ज करते हुए (उसी के साथ) रोगज़नक़) और यहां तक ​​कि उपन्यास रोगजनकों के लिए बढ़ी हुई प्रतिरक्षा [2]। यह उपन्यास विचार अनुकूली प्रतिरक्षा के साथ एक बहुत करीब समानांतर का सुझाव देता है जिसे स्मृति दिखाने के लिए लंबे समय से एकमात्र प्रतिरक्षा प्रणाली माना जाता है।

चित्र 1 डीमिनेज उत्परिवर्तजन गतिविधि, सार्स-कोव -2 संक्रमण, इंटरफेरॉन-उत्तेजित जीन (आईएसजी) मार्गों की भूमिका, मेजबान की सहज और अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया, और संपार्श्विक कोशिका क्षति के बाद के संभावित संचय के बीच कारण लिंक दिखाता है। . डेमिनेज को शामिल करने वाली सहज प्रतिरक्षा को कई, ज्यादातर गैर-आनुवंशिक, मार्गों के माध्यम से रोगजनकों को रोकने के लिए डिज़ाइन किया गया है। सार्स-सीओवी -2 आरएनए जीनोम का जेनेटिक लक्ष्य डेमिनेज द्वारा, अर्थात् रोगज़नक़ जीनोम के जन्मजात प्रतिरक्षा-प्रेरित उत्परिवर्तन इसकी प्रतिकृति प्रभावकारिता को अपंग कर देता है। डेमिनेज मुख्य आईएसजी-प्रेरित प्रोटीन हैं जो सी-टू-यू (टी) और ए-टू-आई (जी) म्यूटेशन [3,4] के साथ अपने जीनोम को बड़े पैमाने पर उत्परिवर्तित करके हमलावर वायरस के डीएनए या आरएनए पर हमला करते हैं। विशेष रूप से एपीओबीईसी3बी और एपीओबीईसी3जी का दो दशकों से अध्ययन किया जा रहा है, और अब वे बोलचाल की भाषा में 'वायरस स्मैशर्स' के रूप में जाने जाते हैं, क्योंकि उनके कार्यों की अच्छी तरह से विशेषता वाले तंत्र हैं जो वायरल शक्ति और कार्य को प्रभावित करते हैं [4]। यह सहज प्रतिरक्षा रक्षा की पहली पंक्ति है जो SARS-CoV -2 वायरस को दबाने या खत्म करने का काम करती है। डेमिनेजस द्वारा विदेशी रोगजनकों पर आईएसजी-प्रेरित हमलों के दौरान, कुछ डे नोवो म्यूटेशन जो बिना ठीक किए रहते हैं, ट्रांसकोड किए गए गैर-आईजी जीन के डीएनए में भी जमा हो सकते हैं, और संभवतः संक्रमित ऊतक [5] में आगे की कोशिका क्षति का कारण बन सकते हैं।

सहज प्रतिरक्षा के प्रशिक्षण में शामिल तंत्र (ओं) में संभवतः एपिजेनेटिक परिवर्तन (परिवर्तित डीएनए मेथिलिकरण; हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ गतिविधि) शामिल हैं, जिसके परिणामस्वरूप रोगजनकों [6] के जवाब में निहित जीनों का अधिक तेजी से सक्रियण होता है। जीन के वर्गों पर एपिजेनेटिक रासायनिक परिवर्तन आनुवंशिक क्षेत्रों का एक हिस्सा, या सभी बनाते हैं, जो संभावित रूप से प्रतिलेखन के दौरान बहरापन के लिए लक्ष्य हो सकते हैं। इसके विपरीत, यह समझ में आता है कि उन क्षेत्रों को संरक्षित किया जाता है जो रासायनिक रूप से डीमिनेशन से सुरक्षित होते हैं जहां जीवित रहने और जीव के उचित कामकाज के लिए डीएनए निष्ठा बनाए रखने की आवश्यकता होती है।

गुओ एट अल द्वारा एक ऐतिहासिक अध्ययन में। [7], यह पाया गया कि TET1 जीन और ऑन्कोजेनिक एडेनोसिन डेमिनेज APOBEC1 सक्रिय रूप से क्षेत्र-विशिष्ट न्यूरोनल गतिविधि-प्रेरित डीएनए मेथिलिकरण परिवर्तन [7,8] में शामिल हैं। जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के प्रशिक्षण की यह अवधारणा आंशिक रूप से यह समझाने में मदद कर सकती है कि क्यों शिशु मृत्यु दर और यहां तक ​​कि वयस्क मृत्यु दर बैसिलस कैलमेट-गुएरिन (बीसीजी) टीकाकृत समूह में कम है (बीसीजी सहायक के साथ मिश्रित जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं का एक उत्कृष्ट प्रेरक है) एक ही आबादी [9] से गैर-टीकाकृत समूह। जीवाणु रोग [10,11] और हाल ही में, SARS-CoV {{14) के लिए संवेदनशीलता कम करने में BCG वैक्सीन के योगदान का आकलन करने के लिए बुजुर्ग स्वयंसेवकों में ACTIVATE परीक्षण के पीछे वैक्सीन के विकास में सहज प्रतिरक्षा का BCG-मध्यस्थता प्रशिक्षण संस्थापक सिद्धांत है। }} संक्रमण [12]।

सहज प्रतिरक्षा में दोष, साथ ही अधिग्रहीत प्रतिरक्षा, विशेष रूप से बुजुर्गों [13-18] में स्पष्ट हैं। जन्मजात प्रतिरक्षा संक्रमित स्वस्थ व्यक्तियों में वायरल प्रतिकृति को नियंत्रित करने के लिए तेजी से कार्य करती है [19], टाइप I और टाइप III इंटरफेरॉन-इंड्यूसिबल एंटी-वायरल इम्युनिटी [20] के माध्यम से। इस तीव्र सहज प्रतिक्रिया की कमी वाले बुजुर्ग रोगियों में सार्स-सीओवी -2 संक्रमण के बाद गंभीर परिणामों के लिए बहुत अधिक जोखिम होता है, जिसमें रुग्णता और मृत्यु दर में वृद्धि [21] शामिल है। टाइप1 और III इंटरफेरॉन-इंड्यूसिबल जीन में एपीओबीईसी और एडीएआर-प्रेरित एक्सप्रेशन शामिल हैं, जैसा कि चित्र 1 में वर्णित है और अन्यत्र, बदले में, सार्स-सीओवी -2-व्यक्त जीन के "हैप्लोटाइप स्विचिंग" में एक भूमिका निभा सकते हैं, जो आगे चलकर कुछ विषयों में देखे गए वायरस आनुवंशिक पैटर्न के विविधीकरण की ओर मुड़ें, लेकिन विशेष रूप से बिगड़ा जन्मजात प्रतिरक्षा वाले लोगों में नहीं (नीचे देखें और [22])।

अनुकूली (अधिग्रहीत) टी और बी लिम्फोसाइट-मध्यस्थता प्रतिरक्षा, जबकि निश्चित रूप से प्रतिरक्षात्मक स्मृति के लिए मुख्य रूप से जिम्मेदार है, सक्रिय होने के लिए कुछ 10-14 दिनों के बाद रोगज़नक़ के संपर्क में आता है, लेकिन सामान्य रूप से, सहज प्रतिरक्षा की तुलना में रोगज़नक़ पहचान के लिए बहुत अधिक विविधता दिखाता है। जानबूझकर टीकाकरण द्वारा रोगजनक प्रतिरोध को बढ़ाने के लिए अधिग्रहीत प्रतिरक्षा तंत्र को कैसे काम में लाया जा सकता है, और इसके परिणामस्वरूप वैश्विक रोग नियंत्रण में दिखाई देने वाली कई सफलताओं को समझने में अनुभव को देखते हुए, यह आश्चर्य की बात नहीं है कि पिछले 12-18 महीनों के प्रयास में इसे वर्तमान महामारी के खिलाफ नियोजित प्रमुख रणनीति बनाने के लिए निर्देशित किया गया है। नीचे दी गई चर्चा इस बात की समीक्षा करती है कि हमने प्राकृतिक संक्रमण, या टीकाकरण से बचाने में एंटीबॉडी (बी सेल-मध्यस्थता) और टी प्रभावकारी प्रतिरक्षा के महत्व के बारे में क्या सीखा है, और कैसे रोगज़नक़ ने स्वाभाविक रूप से अधिग्रहित या वैक्सीन-प्रेरित वृद्धि का जवाब दिया है। मेजबान प्रतिरोध। इसके अलावा, कुछ अनपेक्षित प्रतिकूल प्रभावों का एक संक्षिप्त सारांश जो वर्तमान में "चल रहे" टीकों के साथ पहले से ही नोट किया गया है, और यह कैसे टीकाकरण की भविष्य की दिशा को प्रभावित कर सकता है, का उल्लेख किया जाएगा।

1.1। सार्स-सीओवी -2 एंटीबॉडी प्रतिक्रिया और सार्स-सीओवी -2 संरक्षण में विषमता

संक्रमित व्यक्तियों की कोशिकाओं में वायरस का प्रवेश SARS-CoV -2 [23] के स्पाइक (S) प्रोटीन के रिसेप्टर-बाइंडिंग डोमेन (RBD) पर निर्भर होने के लिए शुरू में दिखाया गया था। तदनुसार, स्वाभाविक रूप से संक्रमित और यहां तक ​​​​कि टीकाकृत व्यक्तियों पर किए गए अधिकांश शोधों ने एंटीबॉडी [24] (और नीचे देखें, टी कोशिकाओं [25]) द्वारा मान्यता प्राप्त आरबीडी के एपिटोप्स (विभिन्न अद्वितीय एंटीजेनिक कॉन्फ़िगरेशन) पर ध्यान केंद्रित किया है।

भले ही वायरल न्यूट्रलाइज़िंग टाइटर्स प्राकृतिक संक्रमण और स्वास्थ्य लाभ के बाद कम थे, फिर भी एस प्रोटीन [23] में विभिन्न आरबीडी डोमेन के आईजी प्रतिक्रियाओं के लिए बरामद व्यक्तियों के बीच एक समानता देखी गई थी। यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि स्वाभाविक रूप से संक्रमित COVID विषयों के एक स्वतंत्र विश्लेषण ने वाणिज्यिक नैदानिक ​​​​प्रयोगशाला परीक्षणों [26] का उपयोग करके एंटीबॉडी टाइटर्स और सेरा में तटस्थ गतिविधि के बीच केवल एक बहुत ही कमजोर सहसंबंध की सूचना दी। SARS-CoV -2 संक्रमण [27] के बाद एंटीजन-विशिष्ट Ig प्रतिक्रियाओं को जन्म देने वाले विभिन्न बी सेल सबसेट को देखते हुए एक स्वतंत्र अध्ययन को देखते हुए यह शायद आश्चर्य की बात नहीं है। इस समूह ने बताया कि बी कोशिकाओं को स्पाइक (एस), न्यूक्लियोकैप्सिड प्रोटीन (एनपी) और ओपन रीडिंग फ्रेम (ओआरएफ) प्रोटीन (नामकरण, 7ए और 8) के लिए विशिष्ट असतत कार्यात्मक उपसमुच्चय में अलग किया जा सकता है, लेकिन केवल एस-विशिष्ट बी कोशिकाओं को मेमोरी बी सेल क्लस्टर में समृद्ध किया गया था, इन कोशिकाओं से मोनोक्लोनल एंटीबॉडी (mAbs) के साथ संभावित रूप से बेअसर किया जा रहा है।

इसके विपरीत, ORF8 और NP के लिए विशिष्ट B कोशिकाएं भोले और जन्मजात समूहों में समृद्ध थीं, और इन लक्ष्यों के विरुद्ध mAbs गैर-बेअसर थे। फिर से, 15 सकारात्मक और 30 नकारात्मक SARS-CoV-2 नियंत्रणों के साथ वायरल एंटीजन और एंटीबॉडी के प्लेटफॉर्म पर सीरम Ig बाइंडिंग का अध्ययन करने के बाद वायरल न्यूट्रलाइजेशन मूल्यांकन S-IgG3 को वायरस के साथ सीरोलॉजिकल रूप से सकारात्मक व्यक्तियों की भविष्यवाणी करने के लिए उच्चतम सटीकता प्रदान करने की सूचना मिली थी। तटस्थता गतिविधि [28]।

सुरक्षा में प्रभावकारिता का आकलन करने के लिए आरबीडी को विदारक आईजी प्रतिक्रिया का परिष्कार एपिटोप बाइंडिंग के एक और हालिया विश्लेषण द्वारा उजागर किया गया है। ज्ञात संरचनाओं के साथ अड़तीस आरबीडी-बाइंडिंग न्यूट्रलाइजिंग एबीएस, जो ज्यादातर वायरस से संक्रमित रोगियों से अलग किए गए थे, को पांच सामान्य समूहों में बांटा गया था, जो बदले में, आरबीडी पर अलग-अलग गैर-बेअसर करने वाले चेहरों का दस्तावेजीकरण करने में सक्षम थे। टीके के डिजाइन [29,30] के लिए महत्वपूर्ण निहितार्थ के साथ, इन न्यूट्रलाइजिंग एबीएस में से अधिकतम 4 एक साथ आरबीडी से जुड़ सकते हैं। संरक्षण में एस प्रोटीन में आरबीडी के प्रति प्रतिक्रियाओं के महत्व पर प्रकाश डालने वाले ये नैदानिक ​​विश्लेषण बदले में पशु मॉडल अध्ययन से स्वतंत्र डेटा द्वारा समर्थित हैं। उच्च-खुराक सार्स-सीओवी -2 के बाद शरीर के वजन और कम फेफड़ों के वायरल टाइटर्स के रखरखाव द्वारा निगरानी के अनुसार एस प्रोटीन के रिसेप्टर बाइंडिंग डोमेन आरबीडी पर दो एपिटोप्स के लिए शक्तिशाली तटस्थ एंटीबॉडी (एनएबीएस) का निष्क्रिय हस्तांतरण। सीरियाई हैम्स्टर [31] में चुनौती।

इसके अलावा, एक संशोधित सार्स-सीओवी -2-एस प्रोटीन (जिसे एंटी-आरबीडी आईजी और घुलनशील मानव एसीई2 रिसेप्टर द्वारा वायरल संक्रमित कोशिकाओं पर पहचाना गया था) व्यक्त करने वाले पुनः संयोजक वैक्सीनिया वायरस के साथ प्रतिरक्षित चूहों ने आईजी को बेअसर कर दिया, जो निष्क्रिय रूप से मानवएसीई2 ट्रांसजेनिक की रक्षा करता है। घातक SARS-CoV -2 संक्रमण [32] से चूहे। SARS-CoV -2 संक्रमण से पहले वैक्सीनिया वेक्टर के साथ प्रतिरक्षित ट्रांसजेनिक चूहों में SARS-CoV -2 के इंट्रानेजल संक्रमण पर 3 सप्ताह या 7 सप्ताह बाद कोई रुग्णता और वजन कम नहीं हुआ था। इसके अलावा, फेफड़ों में कोई पता लगाने योग्य संक्रामक सार्स-सीओवी -2 या सबजेनोमिक वायरल एमआरएनए नहीं था। इसके अलावा, साइटोकाइन और केमोकाइन एमआरएनए के बहुत कम प्रेरण की सूचना दी गई थी, 2 दिन (और बाद में कोई नहीं) [32] पर 1/8 आरएमवीए-टीकाकृत चूहों के नाक टर्बाइनेट्स में पाए जाने वाले वायरस के कम स्तर के साथ।

इन आंकड़ों के बावजूद, यह स्वीकार किया जाना चाहिए कि SARSCoV -2 संक्रमण की नैदानिक ​​अभिव्यक्तियाँ बच्चों में समान नहीं हैं, और न ही संक्रमण के बाद प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया उत्पन्न होती है। बच्चे बड़े पैमाने पर गंभीर श्वसन रोग से बचे हुए हैं, लेकिन कावासाकी रोग [33] के समान एक मल्टीसिस्टम इंफ्लेमेटरी सिंड्रोम विकसित कर सकते हैं। SARSCoV-2-विशिष्ट Igs वयस्कों की तुलना में बच्चों में कम विविध और विशिष्ट थे, बच्चों और वयस्कों दोनों में S प्रोटीन के लिए विशिष्ट IgG, IgM, और IgA Abs का उत्पादन होता है, लेकिन केवल वयस्क ही न्यूक्लियोकैप्सिड (N) प्रोटीन के लिए महत्वपूर्ण प्रतिक्रिया करते हैं [33 ]। SARS-CoV -2-संक्रमित वयस्क समूहों [33] की तुलना में बच्चों ने स्पष्ट रूप से कम तटस्थ गतिविधि का उत्पादन किया। टीकाकरण के लिए दो समूहों की सापेक्ष प्रतिक्रियाओं पर अभी तक कोई डेटा उपलब्ध नहीं है।

1.2। SARS-CoV-2 से सुरक्षा में म्यूकोसल प्रतिरक्षा की भूमिका

यह कई वर्षों से ज्ञात है, कि नाक या मौखिक मार्ग से आक्रमण करने वाले रोगजनकों के खिलाफ सुरक्षात्मक प्रतिरक्षा का सबसे अच्छा रूप स्थानीय स्रावी आईजीए प्रतिक्रियाएं [34] है। SARS-CoV -2 टीकाकरण वाले व्यक्तियों में पुन: संक्रमण और प्रसारण पर हालिया विश्लेषण [35,36] और इन्फ्लूएंजा और SARS-CoV -2 के खिलाफ टीकाकरण का आकलन करने वाले अध्ययन इस अवधारणा [37,38] के अनुरूप हैं। फ्रॉबर्ग एट अल। ने बताया कि सीरम एंटीबॉडी प्रतिक्रियाओं की अनुपस्थिति में प्राकृतिक रूप से संक्रमित मामलों में म्यूकोसल आईजीए प्रतिक्रियाओं का पता चला था, और इस परिदृश्य में, वायरस न्यूट्रलाइजेशन के साथ म्यूकोसल एंटीबॉडी का स्तर दृढ़ता से सहसंबद्ध था। मौजूदा महामारी के क्लिनिकल सीक्वेल को हल करने के लिए प्राथमिक पथ के रूप में SARS-CoV -2 टीकाकरण पर वर्तमान फोकस को देखते हुए, यह संबंधित है कि वैक्सीन-प्रेरित म्यूकोसल प्रतिरक्षा पर बहुत कम ध्यान दिया गया है।

यह कम से कम 20 अप्रैल 2021 में यूएस सेंटर फॉर डिजीज कंट्रोल ऑन वैक्सीन प्रभावकारिता [39] की अद्यतन रिपोर्ट में रिपोर्ट की गई टिप्पणियों की व्याख्या करने में मदद कर सकता है, जिसमें संक्रमण से थोड़ा टीका सुरक्षा का सुझाव दिया गया है, हालांकि संक्रमित व्यक्तियों में रोग की गंभीरता का एक स्पष्ट मॉडरेशन है। स्मिथी एट अल द्वारा SARS-CoV -2 संक्रमण के बाद प्रणालीगत और म्यूकोसल प्रतिरक्षा के बीच एक महत्वपूर्ण विरोधाभास की सूचना दी गई है। [40] पैथोलॉजी के उपचार और व्याख्या के लिए महत्वपूर्ण प्रभाव के साथ। लोपेज़ एट अल द्वारा स्वतंत्र हालिया अध्ययन। [41], और चीमारला एट अल। [42] दिखाते हैं कि एंटीवायरल इंटरफेरॉन की आपूर्ति नेसॉफिरिन्जियल म्यूकोसा की उपकला कोशिकाओं को सार्स-सीओवी -2 विकास को बाधित करने में सक्षम बनाती है, इंटरफेरॉन-प्रेरित म्यूकोसल जीन के साथ इस प्रकार संक्रमण के बायोमार्कर के रूप में कार्य करती है (जन्मजात पर अनुभागों में ऊपर और नीचे देखें) रोग प्रतिरोधक क्षमता)।

एक अलग अध्ययन ने सार्स-सीओवी -2 के प्राकृतिक संक्रमण के बाद 159 रोगियों के सीरम, लार, और ब्रोन्कोएल्वियोलर तरल पदार्थ में विशिष्ट तटस्थ एंटीबॉडी की उपस्थिति के विश्लेषण सहित, सार्स-सीओवी -2 के लिए विनोदी प्रतिक्रियाओं को मापा। फिर से, शुरुआती वायरल-विशिष्ट ह्यूमरल प्रतिक्रियाओं में IgA एंटीबॉडी का वर्चस्व था, जो संक्रमण के बाद के तीसरे सप्ताह के दौरान चोटियों के साथ था, IgA ने IgG या IgM एंटीबॉडी की तुलना में वायरस न्यूट्रलाइज़ेशन में अधिक योगदान दिया। जबकि एंटी-वायरल IgA सीरम सांद्रता 1 महीने के बाद कम हो गई IgA को निष्क्रिय करने के लिए 10 सप्ताह तक लार में पता लगाया जा सकता है [43]। बटलर एट अल द्वारा स्वतंत्र रूप से इसी निष्कर्ष पर पहुंचा गया था। [44] जिन्होंने स्वीकार किया कि सीरम न्यूट्रलाइज़ेशन और इफ़ेक्टर फ़ंक्शंस प्रणालीगत SARS-CoV -2- विशिष्ट IgG प्रतिक्रिया परिमाण के साथ सहसंबद्ध थे, म्यूकोसल न्यूट्रलाइज़ेशन कम गंभीर बीमारी के साथ-साथ नाक SARS-CoV -2- IgA से जुड़ा था। .

A recent study has examined the nature of mucosal immunity induced by two independent mRNA vaccines in the USA, BNT162b2 from Pfizer/BioNTech and mRNA-1273 from Moderna [45]. Both vaccines induce antibodies to SARS-CoV-2 S-protein, including neutralizing antibodies (nAbs) to the RBD, with marked increased titers observed following a second dose of vaccine. Again, antibodies to the S-protein and the RBD were reported in saliva samples from mRNA-vaccinated healthcare workers, with 100% of subjects given either vaccine showing IgG in the saliva, and >आईजीए के साथ 50 प्रतिशत।

पशुओं में टीके से प्रेरित श्लैष्मिक प्रतिरक्षा पर सीमित शोध अध्ययन रिपोर्ट किए गए हैं। एक चिंपांज़ी एडेनोवायरस-वेक्टर वैक्सीन प्रीफ़्यूज़न स्टेबलाइज़्ड स्पाइक प्रोटीन (ChAd-SARS-CoV-2-S) को एन्कोडिंग करता है, जिसका मानव को व्यक्त करने वाले चूहों में SARS-CoV-2 संक्रमण से सुरक्षा के लिए इंट्रामस्क्युलर (IM) इंजेक्शन के बाद अध्ययन किया गया था। एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम 2 रिसेप्टर्स [46]। SARS-CoV -2 चुनौती के बाद वायरल RNA डिटेक्शन द्वारा पुष्टि की गई, बिना स्टरलाइज़िंग इम्युनिटी को प्रेरित किए, एक एकल खुराक प्रेरित प्रणालीगत हास्य और कोशिका-मध्यस्थ प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया और फेफड़ों के संक्रमण, सूजन और विकृति के खिलाफ संरक्षित चूहों।

इसके विपरीत, एक ही टीके की एक एकल इंट्रानेजल खुराक ने एंटीबॉडी को बेअसर करने के उच्च स्तर को प्रेरित किया, दोनों प्रणालीगत और म्यूकोसल IgA और T सेल प्रतिक्रियाओं को बढ़ाया, और SARS-CoV -2 संक्रमण को दोनों ऊपरी और निचले श्वसन पथ [46] में रोका। ]। मकाक में एक अध्ययन में, इंट्रामस्क्युलरली प्राइमिंग प्राप्त करने वाले और वैक्सीन के साथ बूस्टिंग करने वाले और इंट्रामस्क्युलरली प्राइमिंग प्राप्त करने वाले लेकिन इंट्रानेजल बूस्टिंग प्राप्त करने वाले जानवरों के बीच तुलना की गई थी। इस्तेमाल किया गया टीका SARS-CoV-2 S प्रोटीन वाला एक सहायक टीका था। जबकि इम-ओनली वैक्सीन ने व्यवस्थित और म्यूकोसल रूप से लगातार सेलुलर प्रतिरक्षा के साथ बाइंडिंग और न्यूट्रलाइजिंग एंटीबॉडी दोनों को प्रेरित किया, इंट्रानेजल बूस्टिंग की रणनीति का उपयोग करने के परिणामस्वरूप कमजोर टी सेल और आईजीजी प्रतिक्रियाएं हुईं लेकिन उच्च डिमेरिक आईजीए और आईएफएन। SARS-CoV -2 चुनौती के बाद, जानवरों के दोनों समूहों के पास भोले नियंत्रण की तुलना में ऊपरी या निचले श्वसन पथ में कोई पता लगाने योग्य सबजेनोमिक आरएनए नहीं था, फिर से एक म्यूकोसल टीकाकरण रणनीति की वैधता का समर्थन करता है [47]।

SARS-CoV -2 संक्रमण के लिए म्यूकोसल इम्युनिटी (और इसकी प्रेरण) अप्रभावी इम्युनिटी के महत्व के बारे में और जानकारी बच्चों के अध्ययन से मिलती है। अन्य श्वसन विषाणुओं के विपरीत, जहाँ बच्चों में रोग की अभिव्यक्तियाँ अक्सर अधिक गंभीर होती हैं, SARS-CoV -2 वाले बच्चों का संक्रमण आमतौर पर अधिक सौम्य पाठ्यक्रम का अनुसरण करता है। पियर्स एट अल। [48] ​​पाया गया कि SARS-CoV -2 कॉपी नंबर, ACE 2, और TMPRSS2 जीन अभिव्यक्ति बच्चों और वयस्कों में समान थे, लेकिन संक्रमित बच्चों में अणुओं की अभिव्यक्ति में वृद्धि हुई थी जो जन्मजात प्रतिरक्षा मार्ग उत्तेजना (जीन से जुड़े जीन की अभिव्यक्ति) का संकेत था। IFN सिग्नलिंग, NLRP3 इन्फ़्लैमसम, और अन्य जन्मजात रास्ते)। IFN - 2, IFN- , IP -10, IL -8, और IL -1 प्रोटीन के उच्च स्तर समान स्तर वाले वयस्कों की तुलना में बच्चों के नाक के तरल पदार्थ में पाए गए SARS-CoV -2 विशिष्ट IgA और IgG दोनों समूहों के नाक के तरल पदार्थ में। वयस्क समूह की तुलना में संक्रमण के बाद सभी बच्चों में कहीं अधिक सौम्य पाठ्यक्रम था। म्यूकोसल सतहों को रोगजनकों से बचाने में स्रावी डिमेरिक IgA (sIgA) के महत्व को देखते हुए, और सबूत (ऊपर देखें) जो SARS-CoV -2 की प्रतिरक्षा में म्यूकोसल sIgA के महत्व को दर्शाता है, आगे की दिलचस्पी Quinti et की एक रिपोर्ट है। अल।

(आनुवंशिक रूप से) SARS-CoV -2-विशिष्ट IgA और स्रावी IgA [49] की कमी वाले विषयों में बढ़ी हुई संवेदनशीलता और रोग के अधिक तीव्र पाठ्यक्रम पर। जैसा कि वे नोट करते हैं, अन्य प्राथमिक एंटीबॉडी की कमी वाली संस्थाओं के विपरीत, चयनात्मक IgA की कमी अक्सर एक "चुप" अपरिचित स्थिति होती है, लेकिन SARS-CoV-2 संक्रमण के जवाब में परिवर्तनशीलता का एक (अज्ञात) महत्वपूर्ण कारण हो सकता है। Colkesen और उनके सहयोगियों ने भी IgA की कमी में SARS-CoV-2 के प्रति संवेदनशीलता बढ़ने की पुष्टि की है [50]।

1.3। सार्स-सीओवी के लिए टी सेल प्रतिरक्षण -2

यह कुछ समय के लिए ज्ञात है कि सक्रिय टी लिम्फोसाइट्स वायरल संक्रमणों के प्रति सुरक्षात्मक प्रतिरक्षा के लिए महत्वपूर्ण हैं। यह बी बनाम टी कोशिकाओं द्वारा काफी अलग प्रतिजन मान्यता के बारे में हम जो समझते हैं, उसके अनुरूप है। बाद वाला कोशिका की सतह को पहचानता है MHC ने वायरल संक्रमण के बाद बदल दिए गए एपिटोप्स को प्रस्तुत किया और इस प्रकार संक्रमित सेल के भीतर वायरल प्रतिकृति को पूरा करने से पहले संभावित "वायरल कारखानों" को नष्ट करने के लिए कार्य कर सकता है। (सीरम) आईजी की निगरानी एक रोगज़नक़ के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के विकास के एक आसान मूल्यांकन के लिए कर सकती है, जैसा कि ऊपर अनुमान लगाया गया है, यह संक्रमित मेजबान में सुरक्षात्मक प्रतिरक्षा के विकास के बारे में बहुत कम जानकारी प्रदान कर सकता है। हाल की एक समीक्षा [51] में इस मुद्दे पर कुछ विस्तार से चर्चा की गई है। एंटीबॉडी प्रतिक्रिया बीमारी के साथ खराब रूप से संबंधित होती है, विशेष रूप से हल्के संक्रमणों में, अधिक मजबूत प्रतिक्रिया के साथ आमतौर पर अधिक गंभीर नैदानिक ​​​​बीमारी का प्रतिबिंब होता है।

इसके विपरीत, वायरस-प्रतिक्रियाशील टी-सेल प्रतिरक्षा लंबे समय तक रहती है, और प्राकृतिक सार्स-सीओवी -2 संक्रमण सीडी4 और सीडी8 टी कोशिकाओं दोनों द्वारा व्यापक एपिटोप कवरेज को प्रेरित करता है। आईजी प्रतिक्रियाओं की तुलना में एस प्रोटीन प्रतिरक्षा पर कम प्रतिबंध है, हालांकि रोग के परिणाम के साथ कोई संबंध निर्धारित किया जाना बाकी है। कोशिका-मध्यस्थ प्रतिरक्षा के प्रयोगशाला मार्करों के साथ नैदानिक ​​​​परिणामों का सहसंबंध, न केवल एंटीबॉडी प्रतिक्रिया के साथ, प्राकृतिक संक्रमण और टीकाकरण दोनों के बाद सुरक्षात्मक प्रतिरक्षा को शामिल करने के तरीके पर और प्रकाश डाल सकता है। ChAdOx1 nCoV -19 की एकल खुराक के साथ टीकाकरण के 8 सप्ताह तक 18-55 वर्ष की आयु के विषयों के लिए हाल ही में इस तरह की एक जांच की एक प्रारंभिक रिपोर्ट प्रकाशित की गई थी [52]। CD4 T सेल प्रतिक्रियाओं को मुख्य रूप से IgG1 और IgG3 एंटीबॉडी के साथ इंटरफेरॉन- और ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर- साइटोकिन स्राव की विशेषता थी। कुछ सीडी8 प्लस टी कोशिकाओं को मोनोफंक्शनल, पॉलीफंक्शनल और साइटोटॉक्सिक फेनोटाइप से भी प्रेरित किया गया था, आज तक, थोड़ा प्रलेखित नैदानिक ​​​​महत्व। प्राकृतिक संक्रमण के बाद सीडी8 टी सेल प्रतिरक्षा का एक अधिक विस्तृत अध्ययन भी हाल ही में रिपोर्ट किया गया था [53]। SARS-CoV -2 प्रोटिओम में संरचनात्मक और गैर-संरचनात्मक दोनों लक्ष्यों के खिलाफ, 52 अद्वितीय एपिटोप्स के साथ कई सीडी 8 प्लस एपिटोप्स और मल्टीपल (6) एचएलए में अत्यधिक विषम प्रतिक्रिया देखी गई, हालांकि फिर से कोई सहसंबंध जिसका परिणाम अभी आना बाकी है [53]।

टी सेल प्रतिरोध के तंत्र (ओं) में अधिक अंतर्दृष्टि प्राप्त करने का प्रयास ज़ुआंग और सहकर्मियों [54] द्वारा पशु अध्ययन से आता है। उनके डेटा से संकेत मिलता है कि चूहों के SARS-CoV -2 संक्रमण के बाद इष्टतम एंटीवायरल टी सेल प्रतिक्रियाओं को उत्पन्न करने के लिए टाइप I इंटरफेरॉन मार्ग महत्वपूर्ण था और अकेले टी सेल टीकाकरण संक्रमित जानवरों में गंभीर बीमारी से आंशिक सुरक्षा भी प्रदान कर सकता है।

2. SARS-CoV -2 टीकों की नैदानिक ​​प्रभावकारिता प्रतिरक्षा के प्रेरण के साथ कैसे संरेखित होती है?

2.1। सहज मुक्ति

परिचय में [2-12] सार्स-सीओवी -2 संक्रमण में जन्मजात प्रतिरक्षा की संभावित, काफी हद तक अज्ञात भूमिका का उल्लेख किया गया था। जन्मजात प्रतिरक्षा को तथाकथित पैटर्न मान्यता रिसेप्टर्स के एक परिवार द्वारा ट्रिगर किया जाता है और रोगजनकों के खिलाफ सुरक्षा के लिए माइलॉयड और लिम्फोइड भेदभाव दोनों मार्गों की कोशिकाओं को सक्रिय करने वाले इंटरफेरॉन और कई साइटोकिन्स को प्रेरित करने के लिए जाना जाता है [2]। तपेदिक, खसरा, और पोलियो के लिए जीवित-क्षीण टीकों को जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली को "प्रशिक्षित" करने के लिए दिखाया गया है, हिस्टोन संशोधनों और मोनोसाइट्स के एपिजेनेटिक रिप्रोग्रामिंग के माध्यम से एक भड़काऊ फेनोटाइप विकसित करने के लिए, इस प्रकार अन्य संक्रामक रोगों के लिए व्यापक प्रतिरोध को बढ़ाता है, जिनमें से SARSCoV -2 संक्रमण एक उदाहरण हो सकता है [55,56]।

संक्रमित वयस्कों के नाक धोने में इन्फ्लुएंजा और सार्स-सीओवी -2 के लिए जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की तुलना करने वाले एक हालिया अध्ययन ने सार्स-सीओवी -2 संक्रमण [57] के बाद जन्मजात प्रतिरक्षा में एक महत्वपूर्ण अंतर का सुझाव दिया, जिसमें आईएफएन- में कमी आई। इन्फ्लूएंजा-संक्रमित व्यक्तियों की तुलना में न्यूट्रोफिल, मैक्रोफेज और एपिथेलियल कोशिकाओं में संबंधित टेप, और एपिथेलियल सेल-सेल इंटरैक्शन में कमी आई है। GWAS अध्ययनों ने IFN मार्ग और रोग की गंभीरता [58] के बीच एक महत्वपूर्ण कड़ी को भी निहित किया है। एक महत्वपूर्ण नए प्रकाशन में, इनानोवा एट अल। [59] प्राकृतिक संक्रमण या SARS-CoV -2 टीकाकरण (SARS-CoV -2 BNT162b2 mRNA) के बाद के विषयों में विभिन्न प्रतिरक्षा मापदंडों की तुलना की। संक्रमण और टीकाकरण-प्रेरित जन्मजात और अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया दोनों, लेकिन केवल SARS-CoV -2 संक्रमित रोगियों में, और टीकाकृत व्यक्तियों में नहीं, यह संवर्धित इंटरफेरॉन प्रतिक्रियाओं की विशेषता थी। यह बदले में परिधीय टी कोशिकाओं में साइटोटॉक्सिक जीन के उत्थान और एक ही कॉहोर्ट में जन्मजात लिम्फोसाइटों के साथ सहसंबद्ध था। इसके अलावा, जैसा कि सार्स-सीओवी -2 संक्रमित रोगियों में बी और टी सेल रिसेप्टर प्रदर्शनों की सूची द्वारा मूल्यांकन किया गया था, संक्रमित रोगियों में अधिकांश क्लोनल बी और टी कोशिकाएं प्रभावी कोशिकाएं थीं, जबकि टीकाकृत विषयों में विस्तारित कोशिकाएं मुख्य रूप से स्मृति कोशिकाओं को परिचालित कर रही थीं।

जानबूझकर टीकाकरण के बाद प्रतिरक्षा सुरक्षा को समझने के लिए और अधिक जटिल प्रयास वह डेटा है जिसे हमने कहीं और संक्षेप में प्रस्तुत किया है, यह सुझाव देते हुए कि वैक्सीन रोलआउट शुरू होने से पहले ही पूरे यूरोप में जनसंख्या के पैमाने पर प्राकृतिक झुंड प्रतिरक्षा विकसित हो रही थी [60]। एक हालिया प्रकाशन ऊपरी श्वसन पथ में व्यापक स्पेक्ट्रम इंट्रा-नेजल एंटी-वायरल इननेट इम्युनिटी को बढ़ाने के लिए एक और आशाजनक दृष्टिकोण सुझाता है, जो एक इंजीनियर दोषपूर्ण वायरल जीनोम की स्थानीय डिलीवरी का उपयोग करता है जो अंततः स्थानीय और डिस्टल दोनों प्रकार I इंटरफेरॉन प्रतिक्रियाओं को बढ़ाता है [61] .

2.2। टीकाकरण के बाद बी सेल प्रतिरक्षण

हल्के सार्स-सीओवी -2 संक्रमण से उबरने वाले व्यक्तियों के एक स्वाभाविक रूप से संक्रमित समूह में किए गए अध्ययन में सार्स-सीओवी -2 विशिष्ट आईजीजी, एंटीबॉडी को बेअसर करने और मेमोरी बी और मेमोरी टी कोशिकाओं के महीनों से अधिक समय तक बने रहने के प्रमाण मिले हैं। 62]। मेमोरी टी कोशिकाओं ने साइटोकिन्स को स्रावित किया और एंटीजन री-एनकाउंटर पर विस्तार किया, और मेमोरी बी कोशिकाओं ने मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के रूप में व्यक्त किए जाने पर वायरस को बेअसर करने में सक्षम रिसेप्टर्स व्यक्त किए। इसी तरह, डैन एट अल। संक्रमण के बाद बी और टी दोनों कोशिकाओं में 8 महीने से अधिक समय तक मेमोरी सेल के जीवित रहने की सूचना दी [63], हालांकि ऐसा लगता था कि बी सेल मेमोरी प्रतिक्रियाएं टी सेल प्रतिरक्षा की तुलना में अधिक लगातार थीं, हालांकि इसके नैदानिक ​​​​महत्व को संबोधित नहीं किया गया था। प्राकृतिक संक्रमण के बाद आईजीजी को बेअसर करने की लंबी अवधि की दृढ़ता पर यह अवलोकन 9 महीने के बाद के संक्रमण [64] तक मूल्यांकन किए गए एक जर्मन कोहोर्ट के अध्ययन के अनुरूप है और परिणाम के साथ सहसंबद्ध वायरल न्यूट्रलाइजिंग एंटीबॉडी को दिखाने वाले अन्य अध्ययन [65], और यहां तक ​​​​कि शुरुआती निकासी के बाद वायरल रिबाउंड कम प्रेरण और आरबीडी-विशिष्ट आईजीए और आईजीजी एंटीबॉडी [66] के निचले स्तर से जुड़ा हुआ है।

प्राकृतिक संक्रमण बनाम टीकाकरण के बाद सुरक्षात्मक आईजी प्रतिक्रिया के विकास की तुलना कैसे की जाती है? विशेष रूप से, पिछले 8 महीनों [67] में रिपोर्ट किए गए SARS-CoV-2 में (अपेक्षाकृत) तीव्र एंटीजेनिक ड्रिफ्ट को देखते हुए, संक्रमण के लिए टीके-प्रेरित प्रतिरक्षा के क्या निहितार्थ हैं? एस प्रोटीन पर उत्परिवर्तन, विशेष रूप से, सिद्धांत रूप में, सेल रिसेप्टर एसीईआईआई या एंटीबॉडी बाध्यकारी के किसी भी (या दोनों) के बाध्यकारी को प्रभावित कर सकते हैं। एक साझा म्यूटेशन जो ACEII के लिए बाइंडिंग बढ़ाता है, और ट्रांसमिसिबिलिटी वेरिएंट B.1.1.7, (UK) P.1, (ब्राज़ील) में मौजूद है; और B.1.351, (दक्षिण अफ्रीका)। B.1.351 और P.1 वैरिएंट एक अन्य उत्परिवर्तन भी प्रदर्शित करते हैं जो एंटीबॉडी को बेअसर करने के बंधन को कम करता है, जिससे (आंशिक) प्रतिरक्षा बच जाती है और पुनर्संक्रमण का पक्ष लेती है [67]। नए उत्परिवर्तनों के उभरने के लिए बढ़ी हुई प्रतिरक्षा ("जोखिम में" आबादी में) की पृष्ठभूमि का पता लगाया जाना बाकी है।

विक्टोरिया, ऑस्ट्रेलिया में दूसरी लहर के दौरान सार्वजनिक रूप से उपलब्ध जीनोमिक अनुक्रम और महामारी विज्ञान के आंकड़ों का एक हालिया विश्लेषण एक असफल सहज प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया (जैसा कि बुजुर्ग सह- रुग्ण रोगी)। इस प्रकार ये सार्वजनिक रूप से उपलब्ध डेटा पहले से ही सुझाव देते हैं कि सार्स-सीओवी {{9) में एपीओबीईसी और एडीएआर-डीमिनमिनस मोटिफ्स (सी-साइट्स, ए-साइट्स) में सीमित आगे के पुटेटिव डेमिनेज-मध्यस्थता म्यूटेशन के साथ एक सामान्य जीनोमिक अनुक्रम के अनियंत्रित विस्तार का समर्थन किया जाता है। }} ऐसे रोगियों से अलग किए गए जीनोम [68]।

सार्स-सीओवी -2 के खिलाफ दो एमआरएनए टीकों में से किसी एक को दिए गए 20 स्वयंसेवकों के एक समूह के एंटीबॉडी और मेमोरी बी सेल प्रतिक्रियाओं के विश्लेषण से पता चला है कि प्लाज्मा न्यूट्रलाइजिंग गतिविधि और आरबीडी-विशिष्ट मेमोरी बी कोशिकाओं की सापेक्ष संख्या टीकाकरण और स्वाभाविक रूप से समान थी। संक्रमित जत्थे। हालाँकि, SARS-CoV -2 वेरिएंट के खिलाफ गतिविधि में काफी कमी आई थी [69]। Collier et al द्वारा B.1.1.7 SARS-CoV -2 के खिलाफ गतिविधि को बेअसर करने और RBD रूपांकनों के लिए बाध्य करने में एक समान कमी, यद्यपि छोटी थी। [70] एमआरएनए-आधारित वैक्सीन के साथ टीकाकरण के बाद, बी.1.1.7 पृष्ठभूमि में एक दूसरे संस्करण की शुरूआत के बाद निष्क्रिय गतिविधि के अधिक पर्याप्त नुकसान के साथ, जिसकी परिकल्पना वे इस टीके की प्रभावकारिता के लिए खतरे का प्रतिनिधित्व कर सकते हैं। इसी तरह की चिंताओं को अन्य समूहों [71,72] की रिपोर्टों से उठाया गया है। ACEII बाइंडिंग और न्यूट्रलाइज़िंग Ab, कई अलग-अलग SARS-CoV -2 वैरिएंट के साथ प्राकृतिक संक्रमण के बाद पृथक, कुछ और संरक्षित साइटों के लिए RBD बाइंडिंग के संरक्षण पर भी प्रकाश डाला।

506,768 SARS-CoV -2 जीनोम आइसोलेट्स का उपयोग करते हुए एक अधिक व्यापक सारांश, रोगियों से S-RBD के म्यूटेशन सहित, SARS-CoV -2 वेरिएंट की बढ़ती सूची के लिए प्रतिरक्षा की प्रभावकारिता का पता लगाने के लिए रिपोर्ट किया गया था, यह भी निष्कर्ष निकाला कि अधिकांश वेरिएंट ACEII के लिए बढ़े हुए बंधन से जुड़े थे, और इस प्रकार अधिक संक्रामक होने की संभावना थी। कई नए आरबीडी म्यूटेंट की विशेषता थी जो आरबीडी के लिए आईजी बंधन को बेअसर करने को प्रभावित कर सकते थे, जिसमें कैलिफोर्निया संस्करण बी.1.427 में वर्णित म्यूटेशन और मेक्सिको संस्करण बी.1.1.222 शामिल हैं, जो बाद की संक्रामकता को स्पष्ट रूप से बढ़ाता है। लेखकों का निष्कर्ष है कि "आरबीडी पर सार्स-सीओवी -2 का आनुवंशिक विकास, जिसे मेजबान जीन संपादन, वायरल प्रूफरीडिंग, यादृच्छिक आनुवंशिक बहाव और प्राकृतिक चयन द्वारा नियंत्रित किया जा सकता है, (कर सकते हैं) अधिक संक्रामक रूपों को जन्म दे सकता है। जो संभावित रूप से मौजूदा टीकों और एंटीबॉडी उपचारों से समझौता करेगा" [73,74]। वेंकटकृष्णन एट अल द्वारा इसी तरह की चिंता व्यक्त की गई थी। [75]। हालांकि, इस उदास पूर्वानुमान के बावजूद, इस बात के स्पष्ट प्रमाण हैं कि उपयोग में आने वाले मौजूदा टीकों ने जोखिम वाले लोगों [76,77] में संक्रमण के लिए नैदानिक ​​रूप से महत्वपूर्ण सुरक्षात्मक प्रतिक्रिया दी है, जैसा कि टीकाकरण के बाद अस्पताल में भर्ती होने की खोज करने वाली एक हालिया रिपोर्ट में जोर दिया गया था [76,77] 78]।

2.3। टीकाकरण के बाद टी सेल प्रतिरक्षण

जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, यह स्पष्ट प्रतीत होता है कि प्राकृतिक संक्रमण के बाद के विषयों द्वारा मान्यता प्राप्त टी सेल एपिटोप्स का एक व्यवस्थित विश्लेषण, रोग के परिणाम से संबंधित, रोगी की प्रतिक्रियाओं की निगरानी की व्याख्या करने और टीकों को विकसित करने के लिए आवश्यक है जो सुरक्षा में प्रभावी साबित हो सकते हैं। संयुक्त राज्य अमेरिका सरकार के नेतृत्व में क्लिनिकल परीक्षण [79] को 2020 में (अब डेटा विश्लेषण चरण में, लेकिन अभी रिपोर्ट करना बाकी है) इसे ध्यान में रखते हुए डिजाइन किया गया था। SARS-CoV -2 संक्रमित रोगियों के रक्त के नमूने जो संक्रमण से उबर चुके हैं, एक जीनोम-वाइड, हाई-थ्रूपुट स्क्रीनिंग तकनीक [80] का उपयोग करके जांच की गई थी, इस उम्मीद के साथ कि टी सेल रिसेप्टर्स और इम्युनोजेनिक वायरल एपिटोप्स की पहचान SARS-CoV-2 जो SARS-CoV-2 के खिलाफ लंबे समय तक चलने वाले संरक्षण के विकास में योगदान दे सकता है, हासिल किया जाएगा। अधिक प्रतिबंधित अनुसंधान डिजाइन का उपयोग करते हुए अन्य समूहों की प्रारंभिक रिपोर्टें पहले से ही आशा व्यक्त करती हैं कि इन अध्ययनों की कुछ उपयोगिता होगी। इस प्रकार एक अनुदैर्ध्य विश्लेषण (संक्रमण के 6 महीने बाद तक) एस और न्यूक्लियोकैप्सिड-विशिष्ट एंटीबॉडी प्रतिक्रियाओं में कमी का पता चला, जबकि इसके विपरीत कार्यात्मक टी सेल प्रतिक्रियाएं बनी रहीं और यहां तक ​​​​कि बढ़ीं, इसी अवधि में, कई प्रमुख टी सेल एपिटोप्स की पहचान की गई [81] .

स्वस्थ हो चुके सार्स-सीओवी -2 व्यक्तियों [82] में सीडी8 प्रतिरक्षा का पता लगाने के लिए हाल ही में जीनोम-वाइड स्क्रीन दृष्टिकोण का उपयोग किया गया था। संपूर्ण सार्स-सीओवी -2 जीनोम को कवर करने वाले ~3140 एमएचसी क्लास I-बाइंडिंग पेप्टाइड्स के एक पूल से 120 से अधिक इम्युनोजेनिक पेप्टाइड्स की पहचान की गई, जिनमें से एक सबसेट इम्युनोडोमिनेंट सार्स-सीओवी -2 टी सेल का प्रतिनिधित्व करता है। एपिटोप्स। भोले-भाले व्यक्तियों में पहले से मौजूद टी सेल रिकग्निशन सिग्नेचर देखा गया था, जो संभवतः पिछले कोरोनावायरस संक्रमणों के संपर्क को दर्शाता है। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि पहले से संक्रमित रोगियों में एक मजबूत टी सेल सक्रियण प्रोफ़ाइल की विशेषता हो सकती है, जो कि गंभीर बीमारी वाले लोगों में सबसे अधिक चिह्नित थी, और हल्के रोग वाले या भोले (असंक्रमित) व्यक्तियों [82] में न्यूनतम प्रतिक्रिया देखी गई थी।

आगे के अध्ययनों ने टीकाकरण/संक्रमित बनाम भोले विषयों में वायरल वेरिएंट की पहचान की प्रकृति का पता लगाने का प्रयास किया है, ताकि समान समूहों में आईजी प्रतिक्रियाओं की तुलना से देखे गए डेटा की तुलना की जा सके (ऊपर देखें)। Pfizer-BioNTech (BNT162b2) या मॉडर्न (mRNA -1273) mRNA- आधारित SARS-CoV -2 वैक्सीन प्राप्त करने वाले विषयों की विशेषता बताई गई और SARS-CoV {{8} के लिए व्यापक टी सेल प्रतिक्रियाएं दिखाई गईं। }S प्रोटीन, यूके (B.1.1.7) और दक्षिण अफ़्रीकी (B.1.351) वेरिएंट में उत्परिवर्तन से संभावित रूप से प्रभावित केवल 4/23 लक्षित पेप्टाइड्स के साथ। टीके प्राप्त करने वालों की सीडी4 प्लस टी कोशिकाओं ने 2 प्रकार के स्पाइक प्रोटीनों को प्रभावी ढंग से पहचान लिया क्योंकि उन्होंने ऊपर चर्चा किए गए एंटीबॉडी डेटा के विपरीत पैतृक वायरस से पैतृक वायरस एस-प्रोटीन की पहचान की। दिलचस्प बात यह है कि टीकाकरण के बाद इन्फ्लुएंजा एस-पेप्टाइड्स के लिए सीडी4 प्लस टी सेल प्रतिक्रियाओं में 3- गुना वृद्धि देखी गई, जो कुछ स्थानिक कोरोनविर्यूज़ [83] के खिलाफ एक क्रॉस-प्रोटेक्शन (सार्स-सीओवी -2 टीकाकरण के बाद) ]। अन्य लोगों ने यह भी बताया है कि टीकाकृत व्यक्तियों की सार्स-सीओवी -2-विशिष्ट टी कोशिकाएं वैरिएंट सार्स-सीओवी -2 आइसोलेट्स को पहचानती हैं और यह कि टीकाकृत स्वस्थ्य लोगों में लगातार नासोफरीनक्स-होमिंग सार्स-सीओवी -2- विशिष्ट होते हैं। संक्रमण-भोले समकक्षों [84] की तुलना में टी कोशिकाएं।

हालाँकि, गैलाघेर एट अल द्वारा एक परस्पर विरोधी रिपोर्ट का उल्लेख किया जाना चाहिए। [85] जो गैर-संक्रमित, ठीक हो चुके और टीकाकृत व्यक्तियों में सार्स-सीओवी -2 के लिए टी-सेल प्रतिरक्षा का आकलन करने के लिए मानक कार्यात्मक जांच का उपयोग करता है। जबकि टीकाकृत व्यक्तियों ने जंगली प्रकार के स्पाइक और न्यूक्लियोकैप्सिड प्रोटीनों के लिए मजबूत टी-सेल प्रतिक्रियाएं दिखाईं, स्वास्थ्यलाभ रोगियों की तुलना में, स्पाइक वेरिएंट के लिए काफी कम टी-सेल प्रतिक्रियाएं (बी.1.1.7, बी.1.351, और बी.1.1.248) ) पहले चर्चा किए गए आईजी डेटा के समानांतर टीकाकरण लेकिन अन्यथा स्वस्थ दाताओं में देखा गया था। उपयोग किए गए परीक्षणों में अंतर के अलावा, नैदानिक ​​​​उपयोगिता के साथ किसी भी सहसंबंध की अनुपस्थिति को स्वीकार करते हुए, [85] बनाम [81-84] में रिपोर्ट किए गए अध्ययनों के साथ विसंगतियों के लिए कोई स्पष्ट स्पष्टीकरण नहीं है।

SARS-CoV -2 के लिए T सेल इम्युनिटी को समझने के महत्व की पुष्टि हाल ही की एक रिपोर्ट से हुई है, जिसमें इन विट्रो विस्तारित SARS-CoV -2 इम्यून टी कोशिकाओं को इम्युनोकॉम्प्रोमाइज्ड विषयों में एडॉप्टिव इम्यूनोथेरेपी में इस्तेमाल करने के लॉजिस्टिक्स की जांच की गई है [{{ 4}}]। इस समूह ने जीएमपी सुविधाओं और मेम्ब्रेन, स्पाइक, और न्यूक्लियोकैप्सिड पेप्टाइड्स के संयोजन का उपयोग करके स्वस्थ हो चुके दाताओं से सार्स-सीओवी -2 विशिष्ट टी कोशिकाओं का विस्तार किया। सभी प्रेरित IFN-उत्पादन, क्रमशः 27 (59 प्रतिशत), 12 (26 प्रतिशत), और 10 (22 प्रतिशत) में स्वास्थ्य लाभ प्राप्त करने वाले दाताओं में, और 15 में से 2 अनियंत्रित नियंत्रणों में। पॉलीफंक्शनल सीडी 4-प्रतिबंधित टी-सेल एपिटोप्स को झिल्ली प्रोटीन के एक संरक्षित क्षेत्र के भीतर पहचाना गया, जिसने पॉलीफंक्शनल टी-सेल प्रतिक्रियाओं को प्रेरित किया। लेखकों का सुझाव है कि रक्त विकारों या अस्थि मज्जा प्रत्यारोपण के बाद प्रतिरक्षा में अक्षम रोगियों में उपयोग के लिए प्रभावी टीका और टी-सेल उपचार दोनों के विकास में इनकी उपयोगिता हो सकती है। चरण 3 परीक्षणों में वर्तमान उम्मीदवार टीकों की विस्तृत समीक्षा हाल ही में प्रकाशित हुई है [87]।

3. SARS-CoV -2 टीकाकरण के अप्रत्याशित प्रतिकूल प्रभाव

SARS-CoV -2 टीकाकरण से मिले प्रतिकूल प्रभावों पर कुछ विचारों के साथ वर्तमान चर्चा को समाप्त करना उचित प्रतीत होता है। क्लीनिकल आर्मामेंटेरियम में mRNA टीकों के तेजी से और नए परिचय की शुरुआत करते हुए, SARS-CoV-2-S ग्लाइकोप्रोटीन को एन्कोडिंग करने वाले सिंथेटिक mRNA स्ट्रैंड्स का एक नया फॉर्मूलेशन, कोशिकाओं को mRNA देने के लिए लिपिड नैनोपार्टिकल्स में पैक किया गया, Verbeke et al। सुझाव दें कि हम टीकाकरण विज्ञान [88] में "नई सुबह" की दहलीज पर खड़े हैं।

हालाँकि, जैसा कि वे स्वीकार करते हैं, हमारी समझ में अभी भी बहुत बड़ा अंतर है। पहले से ही दो व्यापक रूप से उपयोग किए जाने वाले mRNA टीके BNT162b2 और mRNA -1273 के डेटा से पता चलता है कि न्यूक्लियोसाइड-संशोधित mRNA दृष्टिकोण उच्च अधिकतम सहनीय खुराक की डिलीवरी की अनुमति देता है और इस प्रकार आंशिक रूप से समझा सकता है कि एडेनोवायरस एन्कोडेड S- के बजाय ये क्यों हैं। अधिक पारंपरिक टीके में प्रोटीन, एंटीबॉडी प्रतिक्रियाओं के अधिक तीव्र उत्पादन की अनुमति देता है [88]। यह स्पष्ट नहीं है कि दो समान (न्यूक्लियोसाइड-संशोधित) mRNA टीकों ने काफी भिन्न S-विशिष्ट CD8 प्लस T सेल प्रतिक्रियाएँ क्यों प्राप्त कीं। कई प्रशंसनीय परिकल्पनाएँ हैं, जिनमें दो उम्मीदवारों के लिए जन्मजात प्रतिक्रियाओं में संभावित अंतर शामिल हैं, लेकिन इन तक सीमित नहीं हैं; और mRNA अनुक्रम डिजाइन (उदाहरण के लिए, UTR समावेशन, कोडन अनुकूलन) जिसने टीकों की क्षमता और प्रतिक्रियात्मकता (मामूली प्रतिकूल प्रभाव) में योगदान दिया हो। यह संदेह से परे है, कि इन विवो डिलीवरी दक्षता का अधिक गहन ज्ञान और विभिन्न एमआरएनए टीकों के विशेष जन्मजात प्रतिरक्षा प्रभाव भविष्य में और भी सुरक्षित और अधिक प्रभावी एमआरएनए टीकों के डिजाइन में योगदान देंगे।

इन मुद्दों को संबोधित करने की आवश्यकता को हाल ही में सीडीसी ब्रीफिंग द्वारा उजागर किया गया है, जो जनता के भीतर कई चिंताओं को दूर करने की योजना के साथ आयोजित किया गया है (चीजों की लंबी योजना में) मामूली मुद्दे [89]। संक्षेप में, वे जोर देते हैं:

ए। हालांकि अभी भी पूरी तरह से समझा नहीं गया है, यहां तक ​​​​कि टीकों का सबसे प्रभावी भी बीमारी को 100 प्रतिशत समय-वैक्सीन सफलता से नहीं रोकता है, हालांकि आम तौर पर रोग की गंभीरता कम होती है।

बी। चूंकि टीकाकरण के कुछ 10-14 दिनों के बाद प्रतिरक्षा विकसित करने में समय लगता है यदि कोई व्यक्ति टीकाकरण से कुछ समय पहले / बाद में संक्रमित हो गया था, तो यह भविष्यवाणी की जाती है कि वे अभी भी संक्रमित हो सकते हैं। इसके अलावा (ऊपर देखें) संक्रमण एक प्रकार के साथ हो सकता है जिसके लिए वर्तमान टीके प्रभावी प्रतिरक्षण प्रदान नहीं कर रहे हैं।

C. जबकि आज तक टीकाकरण के बाद संक्रमित लोगों के डेटा में कोई असामान्य पैटर्न नहीं पाया गया है, CDC के पास किसी भी असामान्य पैटर्न की पहचान करने का एक सतत लक्ष्य है, जैसे कि उम्र या लिंग में रुझान, शामिल टीके, अंतर्निहित स्वास्थ्य स्थितियां, और क्या विशेष सार्स-सीओवी -2 संस्करण बीमारी का कारण बन रहे हैं।

D. अब यह सुझाव देने के लिए प्रचुर मात्रा में डेटा है कि टीके उन लोगों को COVID-19 या SARS-CoV-2 से गंभीर रूप से बीमार होने से बचाने में मदद करते हैं जिन्हें टीका लगाया गया है। फिर भी, क्योंकि लोग अभी भी बीमार हो सकते हैं और संभावित रूप से पूरी तरह से टीका लगाए जाने के बाद वायरस को दूसरों तक फैला सकते हैं, वर्तमान सिफारिश बनी हुई है कि लोग खुद को और दूसरों को बचाने के लिए सरल सार्वजनिक स्वास्थ्य उपाय करना जारी रखें- यह भी देखें [90]। दरअसल, प्रलेखित संक्रमण से सुरक्षा के लिए टीकाकरण की प्रभावकारिता एक विवादास्पद मुद्दा बना हुआ है [91]।

दूसरों ने SARSCoV -2 टीकों से स्पष्ट रूप से प्रलेखित प्रतिकूल प्रभावों पर ध्यान केंद्रित किया है जो पहले से ही उपयोग में हैं। सबसे पहले और सबसे महत्वपूर्ण, एडेनोवायरल वेक्टर SARS-CoV -2 वैक्सीन ChAdOx1 nCoV -19 [92] के साथ टीकाकरण के बाद वैक्सीन-प्रेरित प्रतिरक्षा थ्रोम्बोटिक थ्रोम्बोसाइटोपेनिया (VITT) है। दुर्लभ रोगियों (100 में 1 से कम, 000) टीकाकरण के 5-24 दिनों के बाद घनास्त्रता और थ्रोम्बोसाइटोपेनिया विकसित करते हैं, अक्सर असामान्य साइटों (मस्तिष्क शिरापरक साइनस; पोर्टल, यकृत और स्प्लेनचेनिक नसों) पर थ्रोम्बोस के साथ, पीएफ4 में दृढ़ता से सकारात्मक परीक्षण करते हैं। / पोलियनियन एंजाइम इम्युनोसेज़ (ईआईए), और सीरम-प्रेरित प्लेटलेट सक्रियण दिखाते हैं जो पीएफ 4 की उपस्थिति में अधिकतम है। यह स्पष्ट नहीं है कि टीके के कौन से घटक एक असंबंधित मेजबान प्रोटीन (पीएफ4) की बढ़ी हुई प्रतिक्रिया के लिए जिम्मेदार हैं, और यह एडेनोवायरस वेक्टर के संपर्क में आने के बाद ही क्यों होता है। ऐसा हो सकता है कि पीएफ 4 एक प्रतिरक्षा परिसर के भीतर एक बाईस्टैंडर घटक है जो प्लेटलेट्स को सक्रिय करता है। थिएले एट अल। स्वस्थ टीकों में एंटी-पीएफ4/पॉलीअनियन एंटीबॉडी की आवृत्ति का आकलन किया और मूल्यांकन किया कि क्या पीएफ4/पोलियनियन ईआईए-पॉजिटिव सीरा ने टीकाकरण के बाद ~140 प्रत्येक ChAdOx1 nCoV-19 या BNT162b2 (बायोएनटेक/फाइजर) टीकों के साथ प्लेटलेट-सक्रिय करने वाले गुणों का प्रदर्शन किया [93]।

हालांकि 281 में से 19 प्रतिभागियों ने टीकाकरण के बाद एंटी-पीएफ4/पोलियनियन एंटीबॉडी के लिए सकारात्मक परीक्षण किया (सभी: 6.8 प्रतिशत [95 प्रतिशत सीआई, 4.4–10.3]; बीएनटी162बी2: 5.6 प्रतिशत [95 प्रतिशत सीआई, 2.9– 10.7]; ChAdOx1 nCoV-19: 8.0 प्रतिशत [95 प्रतिशत CI, 4.5–13.7 प्रतिशत]), PF4/पॉलीअनियन EIA-सकारात्मक नमूनों में से कोई भी PF4 की उपस्थिति में प्लेटलेट सक्रियण को प्रेरित नहीं करता है। उन्होंने निष्कर्ष निकाला कि पॉजिटिव PF4/पोलियनियन EIA, mRNA- और एडेनोवायरल वेक्टर-आधारित दोनों टीकों के साथ SARS-CoV -2 टीकाकरण के बाद हो सकता है, लेकिन इनमें से अधिकांश एंटीबॉडी की नैदानिक ​​​​प्रासंगिकता मामूली (यदि कोई हो) थी। वीआईटीटी पैदा करने वाले रोगजनक प्लेटलेट-सक्रिय करने वाले एंटीबॉडी आमतौर पर टीकाकरण के बाद नहीं होते हैं।

अतिरिक्त समूहों ने वर्तमान टीकों से जुड़े सैद्धांतिक जोखिम पर ध्यान केंद्रित किया है, यह तर्क देते हुए कि उनकी "सेवा में भीड़" ने उनके उपयोग के साथ संभावित चिंताओं को नजरअंदाज कर दिया है, विशेष रूप से ऑटोइम्यून रिएक्टिविटी [94] को शामिल करने के बारे में चिंता। एक उदाहरण के रूप में, पशु परीक्षणों में सार्स टीकों की विफलता में इम्यूनोलॉजिकल प्राइमिंग के अनुरूप रोगजनन शामिल है जो सार्स स्पाइक प्रोटीन [95] के पिछले जोखिम के कारण फेफड़ों के ऊतकों में ऑटोइम्यूनिटी को शामिल कर सकता है। सार्स-सीओवी -2- एस प्रोटीन, और अन्य सार्स-सीओवी -2 प्रोटीनों में इम्युनोजेनिक एपिटोप्स की मानव प्रोटीन के साथ समरूप मिलान की खोज के लिए तुलना। लेखक ने निष्कर्ष निकाला कि SARS-CoV -2 में केवल एक इम्युनोजेनिक एपिटोप में मानव प्रोटीन के लिए कोई समरूपता नहीं थी और मानव प्रोटीन के साथ कई ओवरलैप सैद्धांतिक रूप से SARS-CoV {{{के रोगजनन से जुड़े कुछ लक्षणों की व्याख्या करने में मदद कर सकते हैं। 9}}.

इसी तरह, लू एट अल। पूछा गया कि क्या मौजूदा सार्स-सीओवी -2 टीकों को बाजार में तेजी से ले जाने से हमें तंत्रिका संबंधी विकार पैदा करने का खतरा हो सकता है, जैसे कि पहले से पहचाने गए टीके से संबंधित डिमाइलेटिंग रोग, बुखार से प्रेरित जब्ती, और अन्य घाटे सहित [96] . अन्य लोगों ने SARS-CoV-2 संक्रमण और/या टीकाकरण [97] के बाद मायोकार्डिटिस के मुद्दे पर ध्यान केंद्रित किया है, और SARS-CoV-2 संक्रमण [98] के बाद अन्य अधिक सूक्ष्म ऑटोइम्यून-प्रकार की प्रतिक्रियाएं। अनुभव के साथ तुलना करके यह स्पष्ट है कि केवल समय ही बताएगा कि यह कितनी महत्वपूर्ण समस्या का प्रतिनिधित्व करता है।

4. समापन टिप्पणी

अंत में, हम याद करते हैं कि पिछले 18 महीनों में हमने जिस प्रकार की महामारियों का अनुभव किया है, वे नई से बहुत दूर हैं। इसी तरह की महामारियों ने कई सहस्राब्दियों से मानव इतिहास को विराम दिया है, अक्सर आबादी के गंभीर क्षीणन के एपिसोड में योगदान दिया है, और कुछ उदाहरणों में साम्राज्यों के पतन की ओर भी अग्रसर हुआ है। अतीत में, हालांकि, इस तरह की महामारियों से निपटने के लिए सामाजिक भूमिका मुख्य रूप से बीमारी के परिणामस्वरूप होने वाली पीड़ा को कम करने तक ही सीमित रही है, और संभवतः जहाँ भी संभव हो, संक्रमित पीड़ितों के अलगाव को सक्षम करने के लिए। संचरण को कम करने और इस प्रकार एक महामारी के अंत में तेजी लाने के लिए किसी भी विश्व स्तर पर समन्वित प्रतिक्रिया की कोई संभावना नहीं थी, न ही किसी बड़े पैमाने पर हस्तक्षेप की। अब हमारे पास जो लाभ है वह उस प्रकार का वैज्ञानिक ज्ञान है जिसकी हमने इस पत्र में चर्चा की है। यदि इस तरह के ज्ञान का ईमानदारी और निष्पक्षता से उपयोग किया जाता है, तो एक नया यूटोपिया संकेत देता है; अन्यथा, हम पहले के युगों की तुलना में अब बेहतर नहीं हो सकते हैं, और कुछ हिसाब से शायद इससे भी बदतर।

सभी महामारियां निश्चित रूप से आत्म-सीमित हैं, अंततः संक्रामक एजेंट के लिए झुंड प्रतिरक्षा के विकास के माध्यम से समाप्त होती हैं। वर्तमान महामारी की वैश्विक प्रतिक्रिया, जिसमें व्यक्तिगत स्वतंत्रता की गंभीर और अक्सर दंडात्मक सीमाएं शामिल हैं, इतिहास में अभूतपूर्व है। इस तरह के कठोर उपायों का औचित्य इस दावे पर आधारित है कि वैज्ञानिक प्रगति ने प्रतिरक्षा की प्राकृतिक प्रक्रिया के लिए एक शॉर्टकट उपलब्ध कराया है जो संक्रमणों की कुल संख्या और मौतों की संख्या को बहुत कम कर देगा। हम इस समीक्षा में दिखाते हैं कि वर्तमान में तैनात किए जा रहे वैज्ञानिक तर्कों के कुछ पहलू या तो कम हैं या गंभीर रूप से त्रुटिपूर्ण हैं।

5. सारांश

आशा है कि अब हम सार्स-सीओवी -2 महामारी के प्रति अपनी प्रतिक्रिया में एक प्रवेश चरण की ओर बढ़ रहे हैं, जिसमें टीकों का अधिक व्यापक उपयोग, कमजोर आबादी वाले लोगों (विशेष रूप से बुजुर्गों) की सुरक्षा, और बेहतर सार्वजनिक स्वास्थ्य का पालन शामिल है। समग्र दृष्टिकोण में सुधार के उपाय जारी हैं। सभी स्तरों पर, राजनीतिक, सामाजिक, नैतिक, वैज्ञानिक और चिकित्सकीय रूप से, प्रमुख कुप्रबंधन और गलतफहमी के उदाहरण हैं, जो निर्णय की सकल त्रुटियों के साथ जुड़े हुए हैं, जिनके कारण जान चली गई है।

जैसा कि ऊपर समीक्षा की गई है, यह तर्क दिया जा सकता है कि हम अभी भी बुनियादी विज्ञान ज्ञान के कार्यान्वयन के महत्व को पहचानने में विफल रहे हैं, दोनों नए शोध और पुराने अवलोकनों को समझना, जो अब भी रोग के भविष्य के पाठ्यक्रम में सुधार की संभावना रखते हैं। हमें उपचारित रोगियों में नए संकेतों और लक्षणों की उपस्थिति के लिए पहले से न आजमाए गए और परीक्षण न किए गए उपचारों को लागू करने के लिए सतर्क रहने की आवश्यकता है, जो प्रतिकूल घटनाओं के शुरुआती संकेत हैं, जिसके लिए वीआईटीटी एक बड़े हिमशैल का सिरा मात्र हो सकता है। दार्शनिक के रूप में, जॉर्ज संतायना ने एक बार कहा था "जो लोग अतीत को याद नहीं कर सकते हैं उन्हें इसे दोहराने की निंदा की जाती है"। हमें यह सुनिश्चित करने की आवश्यकता है कि पिछले 18 महीनों में सभी स्तरों पर सीखे गए मूल्यवान पाठों को भुलाया न जाए।

लेखक योगदान:

सभी लेखकों ने पांडुलिपि तैयार करने में योगदान दिया है, और अंतिम लेख प्रस्तुत करने को मंजूरी दे दी है। सभी लेखकों ने पांडुलिपि के प्रकाशित संस्करण को पढ़ लिया है और उससे सहमत हैं।

अनुदान:

इस शोध को सार्वजनिक, वाणिज्यिक, या गैर-लाभकारी क्षेत्रों में फंडिंग एजेंसियों से कोई विशिष्ट अनुदान प्राप्त नहीं हुआ।

स्वीकृतियां:

लेखक कई उपयोगी चर्चाओं के लिए एंड्रयू हापेल और पैट कार्नेगी का धन्यवाद करते हैं।

हितों का टकराव:

ऑथर ने किसी हित संघर्ष की घोषणा नहीं की है।

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1 चिकित्सा विज्ञान संस्थान, इम्यूनोलॉजी और सर्जरी विभाग, टोरंटो विश्वविद्यालय, टोरंटो, ON M5S 3G3, कनाडा

2 क्लिनिकल पैथोलॉजी विभाग, चिकित्सा संकाय, दंत चिकित्सा और स्वास्थ्य विज्ञान, मेलबर्न विश्वविद्यालय, मेलबोर्न, VIC 3000, ऑस्ट्रेलिया; robyn.lindley@unimelb.edu.au

3 GMDx Group Ltd., मेलबर्न, VIC 3000, ऑस्ट्रेलिया

4 CYO'Connor ERADE विलेज फाउंडेशन, पियारा वाटर्स, पर्थ, WA 6207, ऑस्ट्रेलिया; e.j.steele@bigpond.com

5 मेलविल एनालिटिक्स प्राइवेट लिमिटेड, मेलबर्न, VIC 3000, ऑस्ट्रेलिया\

6 Buckingham Centre for Astrobiology, University of Buckingham, Buckingham MK18 1EG, UK; NCWick@gmail.com

7 सेंटर फॉर एस्ट्रोबायोलॉजी, रुहुना विश्वविद्यालय, मटारा 81000, श्रीलंका

8 राष्ट्रीय मौलिक अध्ययन संस्थान, कैंडी 20000, श्रीलंका

* पत्राचार: reg.gorczynski@utoronto.ca

For more information:1950477648nn@gmail.com