माइटोकॉन्ड्रिया के जीन से जुड़े न्यूरोडीजेनेरेटिव विकार
Jun 28, 2024
अमूर्त
पृष्ठभूमि: पिछले दशक में, एकत्रित साक्ष्यों से पता चला है कि माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन से जुड़े उत्परिवर्तन जीन और कई न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों के विकास के बीच एक प्रेरक संबंध है।
माइटोकॉन्ड्रिया और स्मृति के बीच संबंध पर बहुत ध्यान दिया गया है। माइटोकॉन्ड्रिया कोशिकाओं के भीतर ऊर्जा कारखाने हैं जो कोशिकाओं द्वारा आवश्यक ऊर्जा को संश्लेषित करने के लिए जिम्मेदार हैं। मानव शरीर की प्रत्येक कोशिका में माइटोकॉन्ड्रिया होता है, जिसमें तंत्रिका कोशिकाएँ और मस्तिष्क कोशिकाएँ भी शामिल हैं। माइटोकॉन्ड्रिया और मस्तिष्क स्मृति के बीच संबंध का व्यापक रूप से अध्ययन किया गया है, और अध्ययनों से पता चला है कि दोनों के बीच घनिष्ठ और महत्वपूर्ण संबंध है।
अध्ययनों से पता चला है कि माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन में परिवर्तन मस्तिष्क कोशिकाओं और न्यूरोनल कोशिकाओं की ऊर्जा आपूर्ति को प्रभावित कर सकता है। इसलिए, जब माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन कम हो जाता है, तो मस्तिष्क और तंत्रिका कोशिकाओं की जानकारी संसाधित करने की क्षमता भी कम हो जाएगी। इससे स्मृति हानि और अन्य तंत्रिका संबंधी विकार हो सकते हैं।
हालाँकि, मानव शरीर के लिए माइटोकॉन्ड्रिया के महत्व को देखते हुए, कई शोधकर्ताओं ने माइटोकॉन्ड्रियल कार्य को बेहतर बनाने के तरीके विकसित करना शुरू कर दिया है। ये विधियां स्वस्थ आहार और व्यायाम जैसे जीवनशैली में सुधार पर आधारित हैं, जिन्हें प्रारंभिक चरण में माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन क्षति को रोकने या उलटने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाई गई है।
इसके अलावा, कुछ साइटोकिन्स और एंटीऑक्सिडेंट भी माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन को बढ़ा सकते हैं। उदाहरण के लिए, विटामिन सी, विटामिन ई, कैरोटीनॉयड आदि जैसे साइटोकिन्स माइटोकॉन्ड्रिया पर एक निश्चित सुरक्षात्मक भूमिका निभा सकते हैं और माइटोकॉन्ड्रिया में एंटीऑक्सिडेंट के स्तर को बढ़ा सकते हैं। ये माइटोकॉन्ड्रियल क्षति को रोकने, मस्तिष्क कोशिकाओं की ऊर्जा आवश्यकताओं को बढ़ाने और लोगों की याददाश्त में सुधार करने में मदद करते हैं।
संक्षेप में, वास्तव में माइटोकॉन्ड्रिया और मानव स्मृति के बीच घनिष्ठ संबंध है। इसलिए, हमें माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन को बेहतर बनाने और अपने मस्तिष्क कोशिका ऊर्जा आपूर्ति और स्मृति में सुधार के लिए एक अच्छी जीवनशैली बनाए रखने के लिए सक्रिय रूप से उपाय करने चाहिए। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टैंच याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि यह न्यूरोट्रांसमीटर के संतुलन को भी नियंत्रित कर सकता है, जैसे एसिटाइलकोलाइन और विकास कारकों के स्तर को बढ़ाना, जो स्मृति और सीखने के लिए बहुत महत्वपूर्ण हैं। इसके अलावा, सिस्टैंच रक्त प्रवाह में भी सुधार कर सकता है और ऑक्सीजन वितरण को बढ़ावा दे सकता है, जो यह सुनिश्चित कर सकता है कि मस्तिष्क को पर्याप्त पोषण और ऊर्जा प्राप्त हो, जिससे मस्तिष्क की जीवन शक्ति और सहनशक्ति में सुधार हो।
मस्तिष्क की कार्यप्रणाली को बेहतर बनाने के उपाय जानने के लिए क्लिक करें
मुख्य पाठ: माइटोकॉन्ड्रियल जीन से जुड़े हाल के संरचनात्मक और कार्यात्मक अध्ययनों से पता चला है कि माइटोकॉन्ड्रियल असामान्यताएं संभवतः माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन का कारण बनती हैं। न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों और माइटोकॉन्ड्रियल जीन के पशु मॉडल पर किए गए कई अध्ययनों ने इस बात के पुख्ता सबूत दिए हैं कि माइटोकॉन्ड्रिया पार्किंसंस रोग (पीडी), अल्जाइमर रोग (एडी), हंटिंगटन रोग (एचडी), और फ्रेडरिक एटैक्सिया जैसी बीमारियों की शुरुआत और प्रगति में शामिल हैं। एफए)।
निष्कर्ष: इस लघु-समीक्षा में, हमने माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और प्रासंगिक न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों से जुड़े विभिन्न एटियोलॉजिकल और रोगजनन पर चर्चा की है जो रोग के विकास और इसकी प्रगति में माइटोकॉन्ड्रियलजीन के प्रमुख हिस्से का आधार हैं।
कीवर्ड: माइटोकॉन्ड्रियल जीन, पार्किंसंस रोग, अल्जाइमर रोग, हंटिंगटन रोग, उत्परिवर्तन, फ्रेडरिक एटैक्सिया।
पृष्ठभूमि
माइटोकॉन्ड्रिया ऑक्सीडेटिव फॉस्फोराइलेशन प्रक्रिया के माध्यम से एडेनोसिन ट्राइफॉस्फेट (एटीपी) के गठन से जुड़ा हुआ है। हालाँकि, माइटोकॉन्ड्रिया आयरन और कैल्शियमहोमियोस्टैसिस, स्टेरॉयड, पाइरीमिडीन और हीम बायोसिंथेसिस जैसे कई आवश्यक सेलुलर कार्यों में भी भाग लेते हैं [1, 2]। माइटोकॉन्ड्रिया में आंतरिक और बाहरी दोनों झिल्ली होती हैं, जो अन्य सभी अणुओं सहित आवेशित आयनों के लिए अभेद्य होती हैं।
एटीपी उत्पादन प्रक्रिया ट्राइकारबॉक्सिलिक एसिड (टीसीए) चक्र द्वारा निर्मित निकोटिनमाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड (एनएडी) या फ्लेविन एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड (एफएडी) समकक्षों द्वारा इलेक्ट्रॉन दान के माध्यम से माइटोकॉन्ड्रिया की आंतरिक झिल्ली पर होती है। इस प्रक्रिया को इलेक्ट्रॉन परिवहन प्रणाली [3, 4] कहा जाता है। माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए (एमटीडीएनए) में 569, 16 बेस जोड़े की गोलाकार संरचना शामिल होती है जो प्रोटीन और माइटोकॉन्ड्रियल राइबोन्यूक्लिक एसिड (आरएनएस) के संश्लेषण में सक्रिय होते हैं। यह एमटीडीएनए 13 पॉलीपेप्टाइड्स, 22 राइबोसोमल आरएनए और 22 ट्रांसफर आरएनए को एनकोड करता है, जो सभी एटीपी गठन और इलेक्ट्रॉन परिवहन के लिए महत्वपूर्ण हैं, परिणामस्वरूप सामान्य सेलुलर फिजियोलॉजी के लिए।
ऐसी कई मानव बीमारियाँ हैं जो उत्परिवर्तित माइटोकॉन्ड्रियल जीन से दृढ़ता से संबंधित हैं [5-8]। ऑक्सीडेटिव क्षति और उसके बाद की शिथिलता माइटोकॉन्ड्रिया में हो रही है, जिसे कोशिकाओं में मुक्त कण उत्पादन का एक प्रमुख स्थल माना जाता है [9]। माइटोकॉन्ड्रियल जीनोम (एमटीडीएनए) परमाणु डीएनए की तुलना में ऑक्सीडेटिव क्षति के प्रति अधिक संवेदनशील है [10]। कोशिका में रक्षा तंत्र की गिरावट के कारण, ऑक्सीडेटिव तनाव उत्पन्न होता है और न्यूक्लिक एसिड को नुकसान पहुंचाता है। यदि क्षतिग्रस्त डीएनए की मरम्मत नहीं की जाती है तो इसे डीएनए प्रतिकृति पर अत्यधिक उत्परिवर्तजन माना जाता है [11]।
बुनियादी माइटोकॉन्ड्रियल आनुवंशिकी
यह सर्वविदित है कि माइटोकॉन्ड्रिया एमटीडीएनए उत्परिवर्तन के संचय और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) की पीढ़ी के माध्यम से उम्र बढ़ने और न्यूरोडीजेनेरेशन में योगदान देता है।[12] आरओएस का अत्यधिक उत्पादन कई सिग्नलिंग अणुओं को उत्तेजित करता है जो अंतर्जात माइटोकॉन्ड्रियल एपोप्टोटिक मार्ग को नियंत्रित करता है। इसी तरह, एमटीडीएनए डिसफंक्शन कई सिग्नलिंग अणुओं से प्रेरित हो सकता है जो परमाणु जीन और माइटोकॉन्ड्रियल चयापचय में शामिल आंतरिक कारकों द्वारा नियंत्रित होते हैं। इस प्रकार, यह अनुमान लगाया गया है कि एमटीडीएनए सीधे परमाणु सिग्नलिंग मार्ग से जुड़ा हुआ है और इस प्रकार, उम्र बढ़ने की प्रक्रिया और संबंधित न्यूरोडीजेनरेशन को प्रभावित कर सकता है [13, 14]। इस पृष्ठभूमि को देखते हुए, यह समीक्षा पार्किंसंस रोग (पीडी), अल्जाइमर रोग (एडी), फ्राइडेरिच के गतिभंग (एफआरडीए), और हंटिंगटन रोग (एचडी) के कारण के रूप में जीन उत्परिवर्तन से जुड़े माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन के कुछ संभावित पैथोफिजियोलॉजी का सारांश प्रस्तुत करती है।
मुख्य पाठ
प्रमुख न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों में माइटोकॉन्ड्रियल जीन
पार्किंसंस रोग (पीडी)
पार्किंसंस रोग प्रगतिशील और सबसे आम न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों में से एक है, जो कुछ सामान्य नैदानिक विशेषताओं जैसे ब्रैडीकिनेसिया, कठोरता, कंपकंपी और कुछ गैर-मोटर लक्षणों जैसे अवसाद, उदासीनता और नींद संबंधी विकारों की विशेषता है [15]। हाल ही में, कई रिपोर्टों ने पीडी के रोगजनन में माइटोकॉन्ड्रियल जीन की भागीदारी का प्रदर्शन किया।
सिन्यूक्लिन अल्फा (एसएनसीए)
एसएनसीए -सिन्यूक्लिन (-Syn) के लिए एन्कोड करता है, एक छोटा पॉलीपेप्टाइड जिसमें 140 अमीनो एसिड होते हैं। भले ही इसकी भूमिका की खोज नहीं की गई है, लेकिन यह देखा गया है कि यह प्रीसानेप्टिक टर्मिनलों पर न्यूरोट्रांसमीटर की रिहाई में मध्यस्थता करता है और माइटोकॉन्ड्रिया सहित ऑर्गेनेल की झिल्लियों के साथ संपर्क करता है। दिलचस्प बात यह है कि, -सिन ने माइटोकॉन्ड्रिया की संरचना और उसके कार्य पर प्रभाव दिखाया है [16]। प्रारंभ में, -सिन पीडी के साथ लेवी निकायों के एक महत्वपूर्ण घटक के रूप में जुड़ा था [17]।
वाइल्डटाइप (डब्ल्यूटी) -सिन का बढ़ा हुआ स्तर काफी हद तक पीडी से जुड़े उत्परिवर्तन जैसे कि ई46के, एच50क्यू और ए53टी को जन्म देता है, जो इन विवो और इन विट्रो माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) के गठन को प्रेरित करता है। इसके अलावा, -Syn माइटोकॉन्ड्रिया-जुड़े झिल्ली (एमएएम) तक ही सीमित है, एक विशेष संरचना जो माइटोकॉन्ड्रिया-एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईआर) के बीच एक इंटरफ़ेस बनाती है और एपोप्टोसिस और सीए 2+ सिग्नलिंग के विनियमन के लिए महत्वपूर्ण है। म्यूटेंट-सिन को एमएएम के लिए बंधन को कम करने और माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन में ऊंचाई को कम करने के लिए पाया गया, जो माइटोकॉन्ड्रियल आकृति विज्ञान विनियमन में -सिन की भूमिका का सुझाव देता है [18, 19]। म्यूटेंट-सिन को एमएएम में माइटोकॉन्ड्रिया और ईआर के अलगाव के कारण के रूप में रिपोर्ट किया गया था, जो Ca2+ विनिमय को बाधित करता है और माइटोकॉन्ड्रिया में एटीपी गठन को कम करता है [20]।
इसके अतिरिक्त, एक हालिया अध्ययन में बताया गया है कि -सिन्सो पेरॉक्सिसोमप्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर गामा कोएक्टीवेटर 1- (पीजीसी1) [21] के माध्यम से माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस को भी प्रभावित करता है। तदनुसार, माइटोकॉन्ड्रियल विषाक्त पदार्थों जैसे कि प्रतिलेखन कारक मायोसाइट-स्पेसिफिकेंसर फैक्टर 2C (MEF2C) के एस-नाइट्रोसिलेशन के साथ A53T युक्त डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स का उपचार, PGC1 [22] के डाउनरेगुलेशन के माध्यम से माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस को कम करता है। -सिन्यूक्लिन एकत्रीकरण एक पैथोलॉजिकल विशेषता है जो पीडी के साथ-साथ अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों, जैसे कि लेवी बॉडीज (डीएलबी) के साथ डिमेंशिया, और मल्टीपल सिस्टम एट्रोफी (एमएसए) के लिए आम है, जिन्हें सामूहिक रूप से "-सिन्यूक्लिनोपैथी" कहा जाता है [22]।
ल्यूसिने-समृद्ध रिपीट किनेज़ 2 (एलआरआरके2)
मनुष्यों में, LRRK2 जीन ल्यूसीन-समृद्ध रिपीट किनेज़ 2 (LRRK2) को एनकोड करता है जिसे मैंडरिन भी कहा जाता है और PARK8 एक किनेज़ एंजाइम है [23, 24]। LRRK2 में उत्परिवर्तन पीडी के प्रवेशक ऑटोसोमल प्रमुख प्रकार का कारण बनता है और यह पारिवारिक पीडी का सबसे आम कारण है। LRRK2 एक प्रकार का प्रोटीन काइनेज है जो बहुक्रियाशील है और LRRK2 म्यूटेंट काइनेज गतिविधि को बढ़ाकर अपनी रोगजनक कार्रवाई करते हैं। उत्परिवर्ती एलआरआरके2 माइटोकॉन्ड्रियल विषाक्त पदार्थों, आरओएस उत्पादन और माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता में दोषों को बढ़ाने में योगदान दे सकता है जैसा कि चित्र 1 [22, 25] में दिखाया गया है। इसके अलावा, एक सामान्य विषमयुग्मजी उत्परिवर्तन, 2877510G→A अज्ञातहेतुक पीडी की ओर ले जाता है। इस विषमयुग्मजी उत्परिवर्तन से कोडन 2019 (ग्लाइ2019सेर) [22] में ग्लाइसिन से सेरीन अमीनो एसिड प्रतिस्थापन का निर्माण होता है।
वैक्युलर प्रोटीन सॉर्टिंग-एसोसिएटेड प्रोटीन 35 (VPS35)
VPS35 और PD के बीच संबंध सबसे पहले यूरोपीय PD समूहों में ऑटोसोमलडोमिनेंट इनहेरिटेंस के इतिहास के साथ देखा गया था [26-28]। माइटोकॉन्ड्रिया में वीपीएस35 की मुख्य भूमिका माइटोकॉन्ड्रियल संलयन/विखंडनप्रोटीन के साथ बातचीत के माध्यम से माइटोकॉन्ड्रियल गतिशीलता विनियमन है। कई अध्ययनों से पता चला है कि वीपीएस35 में उत्परिवर्तन माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन को ट्रिगर कर सकता है, जिससे न्यूरोडीजेनेरेशन होता है [29, 30]। इसके अलावा, यह बताया गया कि वीपीएस35 उत्परिवर्ती के साथ डायनामिन-जैसे प्रोटीन (डीएलपी) 1 की बढ़ती बातचीत, माइटोकॉन्ड्रिया-व्युत्पन्न वेसिकल-डिग्रेडेशन के लिए लाइसोसोम के विभिन्न परिसरों के आश्रित तस्करी के माध्यम से माइटोकॉन्ड्रियल डीएलपी 1 कॉम्प्लेक्स के परिवर्तन का समर्थन करती है। दिलचस्प बात यह है कि ऑक्सीडेटिव तनाव वीपीएस 35-डीएलपी1 इंटरैक्शन को बढ़ाता है, जिसे छिटपुट पीडी रोगियों में भी बढ़ा हुआ देखा गया है [30]।
कॉइल्ड-कॉइल-हेलिक्स-कॉइल्ड-कॉइल-हेलिक्स डोमेन 2 (CHCHD2)
हाल ही में, यह बताया गया है कि CHHD2 उत्परिवर्तन तीन जापानी परिवारों में देर से शुरू होने वाले, ऑटोसोमल प्रमुख पीडी का कारण बनता है [31]। माइटोकॉन्ड्रियल अंतर-झिल्ली अंतरिक्ष प्रोटीन CHCHHD2 नाभिक और माइटोकॉन्ड्रिया में कार्य दिखाता है। सामान्य परिस्थितियों में, CHCHD2 माइटोकॉन्ड्रियल कॉम्प्लेक्स IV से बंधा होता है और CHCHD2 के उत्परिवर्तन से माइटोकॉन्ड्रियल कॉम्प्लेक्स IV गतिविधि में कमी देखी गई है, जिसके परिणामस्वरूप माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन होता है और ROS उत्पादन में वृद्धि होती है [32, 33]। दिलचस्प बात यह है कि, CHCHD2 पाया गया कि यह नाभिक में स्थानांतरित होता है और तनाव की स्थिति में प्रतिलेखन कारक के रूप में कार्य करता है। इसके अलावा, पीडीए से जुड़े म्यूटेंट को व्यक्त करने वाले कई मॉडलों ने जैव रासायनिक और संरचनात्मक माइटोकॉन्ड्रियल असामान्यताएं भी दिखाईं, जिससे मोटर डिसफंक्शन और डोपामिनर्जिक न्यूरोडीजेनेरेशन होता है। उत्परिवर्ती CHHD2 माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन की हानि की ओर ले जाता है जिसके परिणामस्वरूप पीडी की प्रगति होती है [34]।
पार्किन प्रोटीन जीन (PARK2)
मनुष्यों में पार्किन प्रोटीन PARK2जीन द्वारा एन्कोड किया गया है। PARK2 जीन में उत्परिवर्तन पार्किंसंस रोग का कारण बनता है, विशेष रूप से ऑटोसोमल रिसेसिव जुवेनाइल पार्किंसंस रोग। पार्किन एक साइटोसोलिक E3 यूबिकिटिन लिगेज है। प्रोटीसोमल क्षरण के लिए लक्ष्य प्रोटीन पार्किन द्वारा सर्वव्यापी हैं [35, 36]। पार्किन माइटोफैगी के माध्यम से उनके जैवजनन और क्षरण को विनियमित करके स्वस्थ माइटोकॉन्ड्रिया को बनाए रखने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है [36]। स्वस्थ माइटोकॉन्ड्रियल पूल से क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया को हटाने से माइटोफैगी की प्रक्रिया द्वारा ऑटोफैगी लाइसोसोमल मार्ग के माध्यम से उनके क्षरण की अनुमति मिलती है। पार्किन को कार्यात्मक माइटोकॉन्ड्रियल पोल्बी माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस विनियमन [37] को विनियमित करने के लिए भी जाना जाता है। सामान्य परिस्थितियों में, यह पार्किन इंटरेक्शन सब्सट्रेट (PARIS) के क्षरण को रोकता है, जिससे PGC1 और माइटोकॉन्ड्रिया से जुड़े जीनों के परमाणु अनुवाद की ट्रांसक्रिप्शनल सक्रियता होती है [38]। तदनुसार, पार्किन फ़ंक्शन में हानि पेरिस को माइटोकॉन्ड्रियलबायोजेनेसिस को जमा करने और दबाने में सुविधा प्रदान करती है, जिसके परिणामस्वरूप माइटोकॉन्ड्रियल कार्यात्मक दोष होते हैं।
पीटीईएन-प्रेरित काइनेज 1 (पिंक1)
PINK1 में उत्परिवर्तन ऑटोसोमल रिसेसिव अर्ली-ऑनसेट पीडी के बहुत ज्ञात सामान्य कारण हैं। PINK1, जो माइटोकॉन्ड्रियल होमियोस्टैसिस को संतुलित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, माइटोकॉन्ड्रियल जीव विज्ञान के कई पहलुओं को ख़राब करता है, जिसमें आकृति विज्ञान, गिरावट और तस्करी शामिल है [39-41]। PINK1 की सबसे व्यापक रूप से रिपोर्ट की गई भूमिका माइटोकॉन्ड्रिया माइटोफैगी में है, जो पार्किन को सक्रिय और भर्ती करके क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया को हटाने को बढ़ावा देती है [42]। PINK1 पार्किन को दो तंत्रों द्वारा सक्रिय करता है: (1) एस65 पर यूबिकिटिन के फॉस्फोराइलेशन द्वारा ट्रांस-एक्टिवेशन और आगे पार्किन से जुड़ना और (2) एस65 पर प्रत्यक्ष पार्किनफॉस्फोराइलेशन। PINK1 की हानि से चूहों, कोशिका मॉडलों और ड्रोसोफिला में माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता की एक विस्तृत श्रृंखला होती है [41]। इनके परिणामस्वरूप मुख्य रूप से PINK1 माइटोफैगी का नुकसान होता है। उत्परिवर्ती PINK1 प्रोटीन माइटोकॉन्ड्रिया में अनुचित रूप से मुड़े हुए प्रोटीन के विकास की ओर ले जाता है। पार्किंसंस के रोगियों में PINK1 के थ्रेओनीन/सेरीन किनेसेडोमेन में उत्परिवर्तन पाए गए हैं [39, 43]। कई अध्ययनों से पता चला है कि PINK1 एक माइटोकॉन्ड्रियल साइट है और यह उत्परिवर्तन से प्रभावित कोशिकाओं पर सुरक्षात्मक प्रभाव दिखा सकता है, जिससे सेलुलर तनाव की संभावना बढ़ जाती है। यह पीडी और माइटोकॉन्ड्रिया के रोगजनन के बीच सीधा संबंध बताता है [39]।
ATPase धनायन परिवहन 13A2 (ATP13A2)
मनुष्यों में पाया जाने वाला एक एंजाइम, संभावित धनायन ATPase 13A2 का परिवहन करता है, जो मुख्य रूप से द्विसंयोजक संक्रमण धातु धनायनों के परिवहन में शामिल होता है [44]। MutantATP13A2 कुफोर-रकेब सिंड्रोम (KRS) का कारण बनता है। यह एनाटोसोमल रिसेसिव जुवेनाइल-ऑनसेट पीडी [45] है। एटीपी13ए2माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन को पहली बार केआरएस रोगी-व्युत्पन्न त्वचा फ़ाइब्रोब्लास्ट [46] में माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन में पहचाना गया था। कई अध्ययनों से यह भी पता चला है कि ATP13A 2- की कमी वाले मॉडल माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन को प्रदर्शित करते हैं, एटीपी उत्पादन में कमी, आरओएस उत्पादन में वृद्धि, और चित्र 1 में दिखाए गए अनुसार माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन में वृद्धि हुई है। इसके अतिरिक्त, Zn 2+ चयापचय के विनियमन से लाइसोसोमल डिसफंक्शन होता है, जो आगे दोषपूर्ण माइटोफैगी की ओर ले जाता है। इससे पता चलता है कि संबंधित रास्ते पीडी [47,48] के रोगजनन में शामिल हैं।
अल्जाइमर रोग (एडी)
अल्जाइमर रोग (एडी) एक बहुत ही सामान्य और अक्षम करने वाला न्यूरोडीजेनेरेटिव विकार है जो वृद्धों के मनोभ्रंश का एक रूप है [49]। उम्र के साथ-साथ इसकी घटना बढ़ती जाती है और इस प्रकार यह एक महत्वपूर्ण सार्वजनिक स्वास्थ्य चिंता का विषय है। एडी के अंतिम चरणों में, गंभीर स्मृति हानि देखी जाती है और गंभीर न्यूरोडीजेनेरेशन स्पष्ट है [50]।
अमाइलॉइड प्रोटीन अग्रदूत (एपीपी)
अत्यधिक संरक्षित और एक प्राचीन प्रोटीन एपीपी एक अग्रदूत है, जो अमाइलॉइड बीटा (ए) पैदा करता है, एक पॉलीपेप्टाइड जिसमें 37 से 49 अमीनो एसिड अवशेष होते हैं। अल्जाइमर के रोगियों के मस्तिष्क में, ए का अमाइलॉइड फाइब्रिलर रूप जो अमाइलॉइड सजीले टुकड़े है, देखा गया था [51]। एपीपीजीन में उत्परिवर्तन के कारण परिवार में अल्जाइमर रोग की आशंका होती है। यह बताया गया है कि दरार स्थल के आसपास स्थित एपीपी दोहराव या एपीपी उत्परिवर्तन से ए प्रजाति के उत्पादन में समग्र वृद्धि होती है जो प्रारंभिक-शुरुआत अल्जाइमर रोग (ईओएडी) का कारण बनती है [51]।
प्रेसेनिलिन
प्रीसेनिलिन, -सीक्रेटेज़ का एक उप-घटक, एपीपी काटने के लिए जिम्मेदार है। ए-सीक्रेटेज़ प्रोटीन के भीतर कई बिंदुओं पर एपीपी को रोक सकता है, जिससे अल्जाइमर रोग के बारे में अलग-अलग लंबाई के ए का निर्माण होता है; 40 और 42 अमीनो एसिड लंबे [52, 53]। यह बताया गया है कि A 42 में A 40 की तुलना में मस्तिष्क में प्लाक बनने की संभावना अधिक होती है। उत्परिवर्ती प्रीसेनिलिन A 40 की तुलना में A 42 उत्पादन के अनुपात में वृद्धि की ओर ले जाता है। इस उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप अमाइलॉइड अग्रदूत प्रोटीन-व्युत्पन्न अमाइलॉइड में भी कमी आती है। -पेप्टाइड पीढ़ी [54]। प्रीसेनिलिन फ़ंक्शन में हानि अमाइलॉइड-पेप्टाइड के अपूर्ण क्षरण का कारण बनती है जो मस्तिष्क की बढ़ती भेद्यता में योगदान करती है और इसलिए ईओएडी का कारण बन जाती है [55]।
AvaII16390
मानव माइटोकॉन्ड्रियल जीनोम में एनोन-कोडिंग क्षेत्र में AvaII शामिल है। अल्जाइमर के मस्तिष्क में AvaII16390 की आवृत्ति की जांच की गई [50]। AvaII16390 के डीएनए अनुक्रम विश्लेषण से पता चला है कि अनुक्रम में प्रमुख परिवर्तन AvaII साइट [56] की स्थिति 5 पर C से T संक्रमण उत्परिवर्तन था। अल्जाइमर के मस्तिष्क में AvaII16390 की बढ़ी हुई आवृत्ति ऑक्सीडेटिव रेडिकल्स के निर्माण में योगदान कर सकती है। कुछ अध्ययनों में व्यक्ति की उम्र और AvaII16390 आवृत्ति के बीच कोई उल्लेखनीय संबंध नहीं पाया गया है [57]।
साइटोक्रोम सी ऑक्सीडेज CO1 और CO2
साइटोक्रोम सी ऑक्सीडेज (CO) विशेष रूप से दो माइटोकॉन्ड्रियल जीन, CO1 (सबयूनिट्स I) और CO2 (सबयूनिट्स II) द्वारा एन्कोड किया गया है। यह पाया गया कि साइटोक्रोम सी ऑक्सीडेज गतिविधि परिधीय ऊतक और मस्तिष्क में कम हो गई, विशेष रूप से देर से शुरू होने वाले एडी रोगियों में [58]। माइटोकॉन्ड्रियल CO1 और CO2 जीन में विशिष्ट मिसेंस उत्परिवर्तन की उच्च आवृत्ति AD में जीन और AD के बीच एक मजबूत संबंध दिखाया गया था। एक उत्परिवर्ती माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए अणु ने सीओ गतिविधि में कमी और आरओएस के ऊंचे उत्पादन का खुलासा किया [59]। यह बताया गया है कि CO दोष सीधे उन घटनाओं के समूह में शामिल हो सकता है जिनके परिणामस्वरूप AD होता है। उन्होंने फिर से पहचाना कि AD माताओं के स्पर्शोन्मुख बच्चों में AD पिताओं के बच्चों की तुलना में इन उत्परिवर्तनों की संख्या अधिक थी। ये उत्परिवर्तन मातृ रूप से विरासत में मिले हैं [60]।
16एस आरआरएनए
अधिकांश एडी रोगियों में माइटोकॉन्ड्रियल 16एस आरआरएनए परिवर्तन एडी में इसके शामिल होने के संभावित कारण पर विचार कर रहा है, लेकिन रोगजनन में आरआरएनए उत्परिवर्तन की संभावित भूमिका को स्पष्ट करने के लिए अतिरिक्त अध्ययन की आवश्यकता है। आनुवंशिक उत्परिवर्तन की संभावित भूमिकाओं में से एक सामान्य टीआरएनए सुरक्षा गतिविधि में हस्तक्षेप करना है [61]।
एपोलिपोप्रोटीन ई (एपीओ ई)
एपीओ ई में तीन अलग-अलग आइसोफॉर्म होते हैं जैसे कि एपीओई2, ई3 और ई4 जो 299 अमीनो एसिडचेन में भिन्न होते हैं [62]। एपीओ ई ई4 एलील की उपस्थिति देर से शुरू होने वाले एडी के लिए काफी जोखिम पैदा करती है, जो छिटपुट या पारिवारिक हो सकती है [63]। मस्तिष्क एपीओ ई कोलेस्ट्रॉल डिसहोमोस्टैसिस की बीमारी में शामिल प्रमुख कोलेस्ट्रॉल वाहक है [64]। मौजूदा अध्ययनों से पता चलता है कि कोलेस्ट्रॉल सामग्री में वृद्धि से एडी विकसित होने का खतरा बढ़ जाता है [65]।
हनटिंग्टन रोग (एचडी)
हंटिंगटन रोग (एचडी) एक अनुपचारित, देर से शुरू होने वाला, धीरे-धीरे बढ़ने वाला, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग है जो आनुवांशिक उत्परिवर्तन के कारण विस्तारित पॉलीग्लूटामाइन (पॉलीक्यू) की ओर ले जाता है जिसके लिए वर्तमान में कोई उपयुक्त चिकित्सा उपलब्ध नहीं है [66, 67]। एचडी की पहचान गतिभंग, कोरिया और मनोभ्रंश से की जाती है [68]। 23 एए वाला एक अन्य प्रकार का पेप्टाइड जिसे पी42 के नाम से जाना जाता है, पॉलीक्यू-एचएचटीटी एकत्रीकरण को रोककर सुरक्षात्मक कार्रवाई दिखाता है [69]। एचडी रोग के न्यूरोपैथोलॉजिकल वर्गीकरण में 5 वर्ग (0-IV) शामिल हैं। सभी वर्गों में से, वर्ग IV को अधिक गंभीर माना जाता है जो न्यूरॉन्स की बढ़ती हानि को दर्शाता है [70]।
हटिंगटन (Htt) जीन
एचटीटी एक 3144 अमीनो एसिड युक्त प्रोटीन है जिसका आणविक भार लगभग 350 केडीए है, जो मस्तिष्क के साथ-साथ परिधीय ऊतकों में भी मौजूद होता है [71]। एचटीटी ज्यादातर माइटोकॉन्ड्रिया के साथ-साथ साइटोप्लाज्म जैसे कोशिकांगों में पाया जाता है [72]। एचटीटी प्रोटीन की भूमिका अच्छी तरह से स्थापित नहीं है लेकिन विभिन्न अध्ययनों से पता चलता है कि यह न्यूरॉन्स के विकास में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकता है [66, 73]। हंटिंगटनप्रोटीन मस्तिष्क-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक (बीडीएनएफ) [74] सहित पुटिकाओं के एक्सोनल परिवहन को विनियमित करने के लिए आवश्यक है।
माइटोकॉन्ड्रियल संरचनात्मक जीन (Drp1, Fis1, Mfn1, Mfn2and Opa1)
विखंडन और संलयन जैसी विभिन्न ताकतें माइटोकॉन्ड्रिया की आकृति विज्ञान को बदलने के लिए जिम्मेदार हैं [75]। विभिन्न माइटोकॉन्ड्रियल संरचनात्मक जीन को आकार देने वाले प्रोटीन के रूप में भी जाना जाता है क्योंकि वे माइटोकॉन्ड्रिया की उचित आकृति विज्ञान को बनाए रखने के लिए जिम्मेदार हैं [76]। माइटोकॉन्ड्रिया में मुक्त कण डायनामिन-संबंधित प्रोटीन 1 (Drp1) और माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन 1 (Fis1) प्रोटीन को सक्रिय करते हैं जो माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन के लिए जिम्मेदार होते हैं।
माइटोकॉन्ड्रियल संलयन प्रोटीन Mfn1 (माइटोफ्यूसिन 1), Mfn2 (मिटोफ्यूसिन 2), और Opa1 (ऑप्टिक एट्रोफी 1) हैं जो GTPase प्रोटीन हैं [77]। विखंडन प्रोटीन की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति के साथ-साथ फ़्यूज़नप्रोटीन की कम अभिव्यक्ति माइटोकॉन्ड्रियलडायनामिक्स में परिवर्तन का कारण हो सकती है जो एचडी मस्तिष्क में न्यूरोनल क्षति का कारण बनती है।
फ़्रेडरेइच का गतिभंग (एफए)
न्यूरोडीजेनेरेटिव डिसऑर्डर फ्राइडेरिच एटैक्सिया (एफआरडीए) एक किशोर ऑटोसोमल रिसेसिव डिसऑर्डर है जो फ्रैटैक्सिन, एक माइटोकॉन्ड्रियल प्रोटीन में उत्परिवर्तन के कारण होता है जिसका कार्य विवादास्पद बना हुआ है [79]। इसकी व्यापकता 50 में से लगभग 1 है,000। डिसरथ्रिया, प्रगतिशील गतिभंग, कंकाल की विकृति, पिरामिडनुमा विशेषताएं, हाइपरट्रॉफिक कार्डियोमायोपैथी और हाइपोरेफ्लेक्सिया एफए [80] के प्रमुख नैदानिक लक्षण हैं। कुछ स्थापित रिपोर्टों से पता चलता है कि एफए कोशिकाओं में माइटोकॉन्ड्रियल एंजाइम जैसे पाइरूवेट ग्लूटामेट डिहाइड्रोजनेज, -कीटोग्लूटारेट डिहाइड्रोजनेज और डिहाइड्रोजनेज सक्रियता कम हो जाती है [81-83]।
Frataxin
फ़्रेडरेइच का गतिभंग फ्रैटैक्सिन नामक 210 अमीनो एसिड प्रोटीन के उत्परिवर्तन के कारण होता है [84]। हालाँकि सटीक भूमिका पूरी तरह से समझ में नहीं आती है, यह माइटोकॉन्ड्रिया के समुचित कार्य के लिए महत्वपूर्ण हो सकती है। मुख्य कारण में फ्रैटैक्सिन जीन के इंट्रोन के भीतर त्रि-न्यूक्लियोटाइड जीएए दोहराव विस्तार शामिल है [85]। माइटोकॉन्ड्रिया में बढ़ी हुई लौह सामग्री की सूचना दी गई है जिससे पता चलता है कि फ्रैटैक्सिन उनके [86] के परिवहन में एक प्रमुख भूमिका निभाता है। उत्परिवर्तित फ्रैटैक्सिन के परिणामस्वरूप एफए में एकोनिटेज़ और माइटोकॉन्ड्रियल Fe-S (लौह-सल्फर) श्वसन एंजाइम की कमी होती है [87]।
निष्कर्ष
ऐसे कई सूचित कारक हैं जो पीडी, एडी, एचडी और एफआरडीए जैसे न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों का कारण बनते हैं। इन सभी के बीच, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन इन विकारों के एटियलजि और रोगजनन में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। इसलिए, यह लेख मुख्य रूप से जीन से जुड़े माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन के बीच कार्य-कारण संबंध पर ध्यान केंद्रित कर रहा है जो न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों के विकास की ओर ले जाता है जैसा कि तालिका 1 में दिखाया गया है। एमटीडीएनए उत्परिवर्तन की संभावित रोगजनक भूमिका को स्पष्ट करने के लिए अतिरिक्त अध्ययन की आवश्यकता है। इस प्रकार के ज्ञान में तेजी से प्रगति ने न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों में माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन के अध्ययन के लिए एक बेजोड़ और महान अवसर पैदा किया है। यह उन दवाओं या उपचारों के अनुसंधान और विकास का अवसर भी पैदा करता है जो माइटोकॉन्ड्रियल जीन को लक्षित करते हैं, जिनके उत्परिवर्तन से न्यूरोडीजेनेरेटिव विकार उत्पन्न होते हैं।
लघुरूप
एटीपी: एडेनोसिन ट्राइफॉस्फेट; एनएडी: निकोटिनामाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड; एफएडी: फ्लेविन एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड; टीसीए: ट्राइकार्बोक्सिलिक एसिड; आरएनए: राइबोन्यूक्लिक एसिड; पीडी: पार्किंसंस रोग; एडी: अल्जाइमर रोग; एचडी: हंटिंगटन रोग; एफआरडीए: फ्रेडरिक का गतिभंग; -सिन: -सिन्यूक्लिन; डब्ल्यूटी: जंगली प्रकार; आरओएस: प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां; एमएएम: माइटोकॉन्ड्रिया से जुड़ी झिल्ली; ईआर: एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम; एमएसए: एकाधिक प्रणाली शोष; डीएलबी: लेवी बॉडीज के साथ डिमेंशिया; डीएलपी: डायनामिन जैसा प्रोटीन; पीजीसी1 : प्रोलिफ़रेटर-एक्टिवेटेडरिसेप्टर गामा कोएक्टीवेटर 1-; MEF2C: मायोसाइट-विशिष्ट एन्हांसर फैक्टर2C; एलआरआरके2: ल्यूसीन रिच रिपीट काइनेज 2; वीपीएस35: वैक्यूलर प्रोटीन सॉर्टिंगएसोसिएटेड प्रोटीन 35; CHHD2: कॉइल-हेलिक्स-कॉइल्ड-कॉइल-हेलिक्स डोमेन 2;PARK2: पार्किन 2; पेरिस: पार्किन इंटरेक्शन सब्सट्रेट; पिंक1: पीटीईएन-प्रेरितकिनेस 1; एटीपी13ए2: एटीपीस 13ए2; एपीपी: अमाइलॉइड प्रोटीन अग्रदूत;ए: अमाइलॉइड बीटा; सीओ: साइटोक्रोम सी ऑक्सीडेज; आरआरएनए: राइबोसोमल राइबोन्यूक्लिक एसिड; एपीओई: एपोलिपोप्रोटीन ई; पॉलीओ: पॉलीग्लुटामाइन; एचटीटी: हंटिंगटन; डीआरपी1: डायनामिन-संबंधित प्रोटीन 1; Fis1: विखंडन 1; एमएफएन1: मिटोफ्यूसिन 1;ओपा1: ऑप्ट्रिक एट्रोफी 1; टॉम 40: बाहरी झिल्ली का ट्रांसलोकेस 40; सीवाईपीडी: साइक्लोफिलिन डी; जीएए: गुआनाइन-एडेनिन-एडेनिन।
ए अभिस्वीकृतिलागू नहीं
लेखकों का योगदान
वीएम ने प्राथमिक सामग्री तैयार करने में योगदान दिया। उन्होंने एक व्यापक साहित्य सर्वेक्षण किया और सामग्री संकलित की। एनडब्ल्यू ने कार्यालयों और तालिकाओं की तैयारी में योगदान दिया। पीटी ने पांडुलिपि की जाँच और व्याकरण संबंधी गलतियों को सुधारने में योगदान दिया। एमयू ने चित्र तैयार करने में योगदान दिया। एयू ने पांडुलिपि को अंतिम रूप देने और उसके सुधार में योगदान दिया। एमके ने सामग्री को अंतिम रूप देने, ठोस पांडुलिपि तैयार करने और सामग्री की योजनाबद्ध प्रस्तुति में योगदान दिया। बीटी ने पांडुलिपि की जाँच करने और व्याकरण संबंधी गलतियों को सुधारने में योगदान दिया। अंतिम पांडुलिपि को सभी लेखकों ने पढ़ा है और मंज़ूरी दी है।
अनुदान
लागू नहीं
डेटा और सामग्री की उपलब्धता
लागू नहीं
घोषणाओं
भाग लेने के लिए नैतिकता अनुमोदन और सहमति
लागू नहीं
प्रकाशन हेतु सहमति
लागू नहीं
प्रतिस्पर्धी हित
लेखक घोषणा करते हैं कि उनकी कोई प्रतियोगी रुचि नहीं है।
लेखक विवरण
नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ फार्मास्युटिकल एजुकेशन एंड रिसर्च, हैदराबाद, तेलंगाना 500037, भारत। 2स्प्रिंगर नेचर टेक्नोलॉजी एंड पब्लिशिंग सॉल्यूशंस (एसएनटीपीएस), पुणे, भारत। 3श्रीमती. किशोरीताई भोयर कॉलेज ऑफ फार्मेसी, कैम्पटी, नागपुर, महाराष्ट्र 441002, भारत। 4एसएनजेबी के श्रीमान सुरेशदादाजैन कॉलेज ऑफ फार्मेसी, नेमी नगर, चंदवाड, नासिक 423101, भारत।5श्रीमती। किशोरीताई भोयर कॉलेज ऑफ फार्मेसी, कैम्पटी, नागपुर, महाराष्ट्र441002, भारत।
संदर्भ
1. लिन एमटी, बील एमएफ (2006) माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में ऑक्सीडेटिव तनाव। प्रकृति 443(7113):787-795
2. बील एमएफ (1995) न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में उम्र बढ़ना, ऊर्जा और ऑक्सीडेटिव तनाव। एन न्यूरोल 38(3):357-366
3. डिमौरो एस, शॉन ईए (2003) माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन-श्रृंखला रोग। एन इंग्लिश मेड 348(26):2656-2668
4. माओ पी, रेड्डी पीएच (2010) क्या मल्टीपल स्केलेरोसिस एक माइटोकॉन्ड्रियल बीमारी है? बायोचिम बायोफिस एक्टा 1802(1):66-79
5. उम्र बढ़ने और एपोप्टोसिस में चोमिन एए (2003) जी एमटीडीएनए उत्परिवर्तन। बायोकेमबायोफिस रेस कम्यून 304(3):519-529
6. वालेस डीसी, रुइज़-पेसिनी ई, मिशमार डी (2003) एमटीडीएनए भिन्नता, जलवायु अनुकूलन, अपक्षयी रोग और दीर्घायु। कोल्ड स्प्रिंग हार्ब सिम्पक्वांट बायोल 68:471-478
7. मैकेंजी एम, लिओलिट्सा डी, हन्ना एमजी (2004) माइटोकॉन्ड्रियल रोग: उत्परिवर्तन और तंत्र। न्यूरोकेम रेस 29(3):589-600
8. अरुओमा ओआई, कौर एच, हॉलिवेल बी (1997) ऑक्सीजन मुक्त कण और मानव रोग। जेआर सामाजिक स्वास्थ्य 111:172-177
9. सुलिवन पीजी, ब्राउन एमआर (2005) माइटोकॉन्ड्रियल उम्र बढ़ने और अल्जाइमर रोग में शिथिलता। प्रोग न्यूरोसाइकोफार्माकोल 29(3):407-410
10. ग्राज़िना एम, प्रतास जे, सिल्वा एफ, ओलिवेरा एस, सैंटाना आई, ओलिवेरा सी (2006) अल्जाइमर डिमेंशिया का आनुवंशिक आधार: एमटीडीएनए उत्परिवर्तन की भूमिका। जीन मस्तिष्क व्यवहार5:92-107
11. झू एक्स, स्मिथ एमए, पेरी जी, एलीव जी (2004) अल्जाइमर रोग में माइटोकॉन्ड्रियल विफलता। एम जे अल्जाइमर डिस अन्य डेमन 19(6):345-352
12. चा माय, किम डीके, मूक-जंग I (2015) न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों पर माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए उत्परिवर्तन की भूमिका। ऍक्स्प मोल मेड 47(3):ई150-ई150
For more information:1950477648nn@gmail.com
