न्यूरोइन्फ्लेमेशन भाग 3 के तहत एंडोकैनाबिनॉइड सिस्टम की न्यूरोप्रोटेक्टिव और इम्यूनोमॉड्यूलेटरी कार्रवाई

एलटीपी या लिमिटेड का विकास इस बात पर निर्भर करता है कि उत्तेजना की आवृत्ति थ्रेशोल्ड आवृत्ति [99] से अधिक है या नहीं, लिमिटेड या एलटीपी के विकास के मुख्य निर्धारक के रूप में सीए 2+ की पोस्टसिनेप्टिक वृद्धि होती है।

विकास और स्मृति दो घनिष्ठ रूप से संबंधित पहलू हैं, और उनके बीच का संबंध बहुत महत्वपूर्ण है। विकास प्रक्रिया के दौरान व्यक्ति के शरीर और मस्तिष्क को लगातार विकसित होने की आवश्यकता होती है और इस प्रक्रिया में याददाश्त में भी सुधार और विकास होता है।

किसी व्यक्ति के विकास की प्रक्रिया में, शारीरिक विकास मस्तिष्क के विकास से पहले होता है। बच्चों को वयस्कों पर अपनी निर्भरता से छुटकारा पाना होगा और खुद चलना, खड़ा होना और यहां तक ​​कि गेंद खेलना भी सीखना होगा। ये गतिविधियाँ शरीर के सभी पहलुओं की वृद्धि और विकास को व्यापक रूप से बढ़ावा देती हैं, और इसके अलावा, वे मस्तिष्क के विकास को भी प्रभावित करती हैं। जब हम व्यायाम करते हैं, तो शरीर कई विकास हार्मोन जारी करता है, जो न केवल शरीर के विकास के लिए फायदेमंद होते हैं बल्कि मस्तिष्क न्यूरॉन्स के विकास और कनेक्शन को भी बढ़ावा देते हैं। इसके अलावा, शारीरिक व्यायाम लोगों की प्रतिरक्षा और सहनशक्ति में सुधार कर सकता है, जो विभिन्न दबावों और चुनौतियों से बेहतर ढंग से निपटने में मदद करता है।

शारीरिक विकास के अलावा याददाश्त भी बच्चों के विकास का एक बहुत महत्वपूर्ण पहलू है। जैसे-जैसे बच्चे बढ़ते हैं, बच्चों का दिमाग लगातार नया ज्ञान सीखता रहता है, जिसमें मूल रंग, आकार और संख्याओं से लेकर भाषा, सामाजिक कौशल और विषय ज्ञान तक शामिल है, इन सभी को लगातार याद रखने और उपयोग करने की आवश्यकता होती है। अध्ययनों से पता चला है कि जब बच्चे नया ज्ञान सीखते हैं, तो उनका मस्तिष्क नए न्यूरॉन्स और कनेक्शन उत्पन्न करेगा, जो मजबूत और समेकित होते रहेंगे, जिससे स्मृति और सीखने की दक्षता में सुधार होगा।

बच्चों की याददाश्त बेहतर करने के लिए शारीरिक व्यायाम एक अनिवार्य कारक है। उचित शारीरिक व्यायाम शरीर और मस्तिष्क के बीच संबंध को मजबूत कर सकता है, रक्त परिसंचरण और ऑक्सीजन की आपूर्ति में सुधार कर सकता है और मस्तिष्क न्यूरॉन गतिविधि को बढ़ावा दे सकता है। इसके अलावा, एकाग्रता, सक्रिय शिक्षा और नए ज्ञान का अनुप्रयोग, अच्छी जीवनशैली और पर्याप्त नींद से याददाश्त में सुधार हो सकता है, जिन पर ध्यान देना आवश्यक है।

बच्चों के विकास की प्रक्रिया में विकास और स्मृति दोनों ही प्रमुख बिंदु हैं। दोनों के बीच आपसी प्रोत्साहन और सकारात्मक जीवन शैली बच्चों की क्षमता को बेहतर ढंग से समझने में मदद कर सकती है। इसलिए, हमें बच्चों के शरीर और मस्तिष्क के व्यापक विकास पर ध्यान देने और उसे महत्व देने, उन पर अधिक ध्यान और समर्थन देने और उन्हें बेहतर वातावरण में पनपने देने की आवश्यकता है। यह देखा जा सकता है कि हमें याददाश्त में सुधार करने की आवश्यकता है, और सिस्टैंच याददाश्त में काफी सुधार कर सकता है क्योंकि यह न्यूरोट्रांसमीटर के संतुलन को भी नियंत्रित कर सकता है, जैसे एसिटाइलकोलाइन और विकास कारकों के स्तर को बढ़ाना, जो स्मृति और सीखने के लिए बहुत महत्वपूर्ण हैं। इसके अलावा, सिस्टैंच डेजर्टिकोला रक्त प्रवाह में सुधार कर सकता है और ऑक्सीजन वितरण को बढ़ावा दे सकता है, जो यह सुनिश्चित कर सकता है कि मस्तिष्क को पर्याप्त पोषण और ऊर्जा प्राप्त हो, जिससे मस्तिष्क की जीवन शक्ति और सहनशक्ति में सुधार हो।

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लिमिटेड और एलटीपी सीखने और स्मृति निर्माण में अंतर्निहित अच्छी तरह से विशेषता वाले आणविक तंत्र हैं और उच्च या निम्न आवृत्ति उत्तेजनाओं (सैकड़ों प्री-ऑरपोस्टसिनेप्टिक स्पाइक्स की पुनरावृत्ति) के साथ प्रेरित अनुभव हैं।

कृंतकों के स्ट्रेटम में, स्पाइक-टाइमिंग-डिपेंडेंट पोटेंशिएशन (एसटीडीपी), एक घटना जो न्यूरॉन के आउटपुट और इनपुट एक्शन पोटेंशिअल (स्पाइक्स) के बीच समय पर सिनैप्टिक ट्रांसमिशन की ताकत की निर्भरता का वर्णन करती है, 75-100 युग्मों के लिए देखी जाती है, गायब हो जाती है। 25-50 जोड़ियां और 5-10 जोड़ियों के लिए पुनः उभरती हैं।

एसटीडीपी जो बहुत कम युग्मों से प्रेरित होता है, एनएमडीए रिसेप्टर्स से स्वतंत्र होता है लेकिन 2-एजी और एईए द्वारा मध्यस्थ होता है, जो सीबी1 और टीआरपीवी1 [100] दोनों पर कार्य करता है।

चित्र 5. ग्लूटामेटेरिक सिनैप्स में सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी और रेट्रोग्रेड ईसीबी सिग्नलिंग की स्थापना में शामिल उत्तेजनाएं। प्रीसिनेप्टिक टर्मिनल से ग्लूटामेट रिलीज आयनोट्रोपिक (एनएमडीए, एएमपीए, और केनेट) और मेटाबोट्रोपिक ग्लूटामेट रिसेप्टर्स (एमजीएलयूआर) को सक्रिय करता है, जो वीजीसीसी के माध्यम से सीए 2+ प्रवाह के साथ मिलकर सीबी उत्पादन के लिए शक्तिशाली ट्रिगर हैं (हरे रंग में दर्शाया गया है)।

एनएमडीए रिसेप्टर्स के माध्यम से सीए 2+ प्रवाह एएमपीए रिसेप्टर तस्करी, रीढ़ की हड्डी में वृद्धि, और सिनैप्टिक ट्रांसमिशन की ताकत में प्लास्टिक परिवर्तन (बैंगनी रंग में दर्शाया गया है) के विनियमन में शामिल है। एसी, एडिनाइलेट साइक्लेज; एएमपीए, -अमीनो-3-हाइड्रोक्सी-5-मिथाइल-4-आइसोक्साज़ोलप्रोपियोनिक एसिड रिसेप्टर; सीएएम, शांतोडुलिन; CaMKII, कैल्शियम-शांतोडुलिन आश्रित प्रोटीन काइनेज II; सीडीसी42, कोशिका विभाजन नियंत्रण प्रोटीन 42 होमोलोग; डीएजीएल, डायसाइलग्लिसरॉलिपेज़; ईएएटी, उत्तेजक अमीनो एसिड ट्रांसपोर्टर; ईसीबी, एंडोकैनाबिनोइड्स; ग्लू, ग्लूटामिक एसिड; आईपी3, इनोसिटोल 3-फॉस्फेट; किर, आवक-सुधारक पोटेशियम चैनल; एमएपीके, माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन काइनेज; mGluRs, मेटाबोट्रोपिक ग्लूटामेट रिसेप्टर्स;NAT, N-एसाइलट्रांसफेरेज़; एनएमडीए, एन-मिथाइल-डी-एस्पार्टेट रिसेप्टर; PI3K, फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 3-किनेस; पीएल, फॉस्फोलिपेज़; आरएचओए, रास होमोलॉग परिवार के सदस्य ए; वीजीसीसी, वोल्टेज-गेटेड कैल्शियम चैनल।

5.2. एंडोकैनाबिनोइड-मध्यस्थ सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी

पोस्टसिनेप्टिक न्यूरोट्रांसमीटर रिसेप्टर्स की उत्तेजना और निरंतर सीए?+ प्रवाह न्यूरोनल गतिविधि-निर्भर तरीके से ईसीबी और उनके जन्मदाताओं 78,101] के उत्पादन के लिए शक्तिशाली ट्रिगर है।

जारी न्यूरोट्रांसमीटर आयनोट्रोपिक न्यूरोट्रांसमीटर रिसेप्टर्स, जीजी-युग्मित मेटाबोट्रोपिक रिसेप्टर्स (मेटाबोट्रोपिक ग्लूटामेट रिसेप्टर्स का समूह I, mGluRs, डोपामाइन रिसेप्टर्स D2, M1, और M3 मस्कैरेनिक एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर्स, M1/M3mAChRs), और/या वोल्टेज-गेटेड कैल्शियम चैनल को सक्रिय करता है। यह पोस्टसिनेप्स में Ca{7}} के विस्फोट को प्रेरित करता है और eCBs, मुख्य रूप से AEA और 2-AG के उत्पादन को प्रेरित करता है, जो CB1 और CB2 रिसेप्टर्स के माध्यम से न्यूरोट्रांसमीटर के प्रीसिनेप्टिक रिलीज को नियंत्रित करता है।

इस प्रकार, मस्तिष्क में एईए और 2-एजी की पीढ़ी स्थानिक भिन्नता दिखाती है और कुछ न्यूरॉन्स पर न्यूरोट्रांसमीटर रिसेप्टर्स के पूरक पर निर्भर करती है। एंडोकैनाबिनॉइड-मध्यस्थ सिनैप्टिकपोटेंशिएशन को टेकन-एक्टिवेटेडसिनेप्स (होमोसिनेप्टिक) के माध्यम से इनपुट प्राप्त करने/भेजने वाले न्यूरॉन्स में या अन्य न्यूरॉन्स में महसूस किया जा सकता है जो सीधे एक्टिवेटेडसिनैप्स (हेटरोसिनेप्टिक) से संपर्क नहीं करते हैं।

एंडोकैनाबिनोइड-मध्यस्थता दीर्घकालिक अवसाद (eCB-LTD)। सीबी1 और सीबी2 जीआई/0 प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स हैं, जो लिगैंड बाइंडिंग पर, एडिनाइलेट साइक्लेज गतिविधि और सीएमपीउत्पादन को रोकते हैं, वोल्टेज-गेटेड कैल्शियम चैनल (वीजीसीसी) को नकारात्मक रूप से नियंत्रित करते हैं, और पोटेशियम (किर) चैनलों और एमएपी किनेसे को सक्रिय करते हैं। .

इससे प्रीसिनेप्टिक टर्मिनल में Ca{0}} का प्रवाह कम हो जाता है, सिनेप्टिक वेसिकल्स के Ca{1}निर्भर संलयन की संभावना कम हो जाती है, और प्रीसिनेप्टिक न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज क्षीण हो जाता है।

सिनैप्टिक वेसिकल रीसाइक्लिंग एसएनएआरई-प्रोटीन और अन्य नियामक प्रोटीन द्वारा मध्यस्थता वाली एक अत्यधिक गतिशील मल्टीस्टेप प्रक्रिया है, जिसमें सीए 2+ प्रवाह डॉक किए गए और प्राइमेड सिनैप्टिक वेसिकल्स के लिए संलयन चरण में प्रवेश करने के लिए एक महत्वपूर्ण कारक है [102]। ईसीबी के गतिविधि-निर्भर उत्पादन और सीबी 1 के सक्रियण के साथ, इस प्रकार की प्लास्टिसिटी के लिए प्रीसानेप्टिक गतिविधि आवश्यक है क्योंकि यह उन अभिवाही को निर्धारित करता है जिसमें ईसीबी-लिमिटेड को प्रेरित किया जाएगा [103]। प्रीसानेप्टिक गतिविधि निर्भरता की मध्यस्थता प्रीसानेप्टिक एनएमडीए ऑटोरेसेप्टर्स द्वारा की जाती है जो ग्लूटामेट की रिहाई का पता लगाते हैं।

इस प्रकार, टाइमिंग-डिपेंडेंट-लिमिटेड केवल प्रीसिनेप्टिक एनएमडीए और सीबी1 रिसेप्टर्स के संयोग सक्रियण के तहत प्रेरित होता है [104]। एलटीपी के विपरीत, जो मिनटों से लेकर घंटों तक रहता है, अल्पकालिक प्लास्टिसिटी (एसटीपी) को दसियों मिलीसेकंड से लेकर अधिकतम कुछ मिनटों तक बनाए रखा जाता है। विध्रुवण-प्रेरित निषेध दमन (डीएसआई) / विध्रुवण-प्रेरित उत्तेजना दमन (डीएसई)।

डीएसआई/डीएसई एसटीपी का एक रूप है जो क्रमशः निरोधात्मक (जीएबीएर्जिक) और उत्तेजक (ग्लूटामेटेरिक) सिनैप्स में महसूस किया जाता है, और वीजीसीसी के माध्यम से पोस्टसिनेप्टिक टर्मिनल और सीए 2+ प्रवाह के विध्रुवण से प्रेरित होता है। फार्माकोलॉजिकल प्रयोग डीएसई [105] को प्राप्त करने के लिए प्रासंगिक एंडोकैनाबिनोइड के रूप में एईए या अलादीन ईथर ({{2%) एराकिडोनिक ग्लाइसेरिल ईथर) के बजाय 2-एजी की भूमिका का समर्थन करते हैं।

ग्लूटामेट स्पिलओवर GABAsynapses पर eCB-मध्यस्थता निषेध की अवधि को स्थानांतरित करके नेटवर्क उत्तेजना को गहराई से प्रभावित कर सकता है। मेटाबोट्रोपिक ग्लूटामेट रिसेप्टर्स डीएसआई की अवधि के नियंत्रण में शामिल होते हैं, सबसे अधिक संभावना सीबी 1 [106] के विषम डिसेन्सिटाइजेशन के माध्यम से होती है। इस प्रकार, ग्लूटामेट-मध्यस्थ एक्साइटोटॉक्सिसिटी सिनैप्टिकप्लास्टिसिटी के विभिन्न रूपों की स्थापना और ग्लूटामेट-/जीएबीएर्जिक सिग्नलिंग में संतुलन को महत्वपूर्ण रूप से संशोधित कर सकती है [47]।

सिनैप्टिक रूप से उत्पन्न (या मेटाबोट्रोपिक-प्रेरित) अवरोध/उत्तेजना का दमन (एसएसई/एसएसआई)। एसएसई/एसएसआई एसटीपी का एक रूप है, जो पोस्टसिनेप्टिक मेटाबोट्रोपिक (जीक्यू/11-युग्मित) न्यूरोट्रांसमीटर रिसेप्टर्स के सक्रियण, बाद के सक्रियण द्वारा संचालित होता है। फॉस्फोलिपेज़ सी (पीएलसी) और डीएजीएल के साथ 2-एजी की पीढ़ी और प्रीसानेप्टिक सीबी1रिसेप्टर्स के माध्यम से न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज का दमन [107]।

यदि सिनैप्टिक उत्तेजना गहरी है, तो उत्पादित ईसीबी अधिक दूर के स्थानों तक पहुंच सकते हैं और हेटेरोसिनैप्टिक रूप से प्लास्टिसिटी में मध्यस्थता कर सकते हैं। टीआरपीवी 1-मध्यस्थ सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी। टीआरपीवी1-मध्यस्थ सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी ईसीबी और एंडो वैनिलॉइड सिस्टम के बीच परस्पर क्रिया को प्रदर्शित करता है। इस प्रकार की सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी को पोस्टसिनेप्स पर एईए को टीआरपीवी1 से बांधने से मध्यस्थ किया जाता है और इसके परिणामस्वरूप सीए 2+- कैल्सीनुरिन और एएमपीए रिसेप्टर्स का क्लैथ्रिन-निर्भर आंतरिककरण होता है, जो उत्तेजक संचरण को उत्तेजित करता है [108,109]।

TRPV1 भौतिक और रासायनिक उत्तेजनाओं की अनुभूति को एकीकृत करता है और 43 ◦C से अधिक तापमान, अम्लीय स्थितियों, कैप्साइसिन जैसे वैनिलॉइड्स, या एईए, एन-अरचिडोनॉयल डोपामाइन और एन-ओलेयोल डोपामाइन जैसे एंडोकैनाबिनोइड्स द्वारा सक्रिय होता है। TRPV1 न्यूरोपैथिक (सूजन संबंधी) दर्द के संचरण में अपनी भूमिका के लिए जाना जाता है।

उसी समय, TRPV1 हिप्पोकैम्पस में लिमिटेड की मध्यस्थता करता है, और 12-(S)-हाइड्रोपेरॉक्सी इकोसैटेट्राइनोइक एसिड (12-(S)-HPETE), सिनैप्टिक उत्तेजना के दौरान जारी एक अंतर्जात इकोसैनॉइड, TRPV1 रिसेप्टर्स पर कार्य करता है ट्रिगर लिमिटेड [110]।

यह अनुमान लगाया गया है कि ईसीबी-मध्यस्थता एलटीपी केवल तभी प्रेरित होता है जब बड़े पैमाने पर सीए 2+ वृद्धि देखी जाती है और 2- एजी का उच्च स्तर उत्पन्न होता है (यानी, कई पोस्टसिनेप्टिक न्यूरोट्रांसमीटर रिसेप्टर्स, टीआरपीवी1, वीजीसीसी के एक साथ सक्रियण के बाद) [100 ].

मस्तिष्क क्षेत्र के आधार पर CB1, TRPV1, और mGluRs रिसेप्टर्स की भागीदारी के साथ एजी और एईए प्लास्टिसिटी के विभिन्न रूपों में मध्यस्थता करते हैं, यह अवलोकन ईसीबी सिस्टम को एक पॉलीमॉडल सिग्नल इंटीग्रेटर के रूप में दर्शाता है जो एकल न्यूरॉन में सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी के विविधीकरण की अनुमति देता है। [111].

एंजाइमैटिक डिग्रेडेशन ऑरेंडोकैनाबिनोइड सिग्नलिंग के साथ एनएई और अन्य ईसीबी जन्मदाताओं का हस्तक्षेप प्राथमिक ईसीबी की गतिविधि को ट्यून करने में उनकी भूमिका का सुझाव देता है। एनएई, मोनोएसिलग्लिसरॉल और कुछ एन-एसाइल न्यूरोट्रांसमीटर एफएएएच-मध्यस्थता गिरावट के लिए एईए या 2-एजी के साथ प्रतिस्पर्धा करते हैं। इस प्रकार उनके जीवनकाल [112] और कैनाबिनोइड रिसेप्टर्स के साथ बातचीत करने की उनकी क्षमता का विस्तार होता है।

गैर-कैनाबिनोइड {{1}एसिलग्लिसरॉल्स और एनएई का यह "प्रतिवेश प्रभाव" कैनाबिनोइड गतिविधि के एक अतिरिक्त ठीक नियामक के रूप में काम कर सकता है। सीबी 1/2, टीआरपीवी 1, जीपीआर 55 और जीपीआर 18 के अंतर्जात लिगेंड्स का समग्र परस्पर क्रिया और चयापचय अब एकीकृत है "एंडोकैनाबिनोइडोम" में और दर्शाता है कि यह प्रणाली न केवल व्यवहार, अनुभूति और स्मृति के कई पहलुओं में एक आवश्यक खिलाड़ी है बल्कि न्यूरो-प्रतिरक्षा इंटरफ़ेस के अंतर्निहित सुरक्षात्मक तंत्र में भी मध्यस्थता करती है।

6. न्यूरोइन्फ्लेमेशन-प्रेरित सिनैप्टोपैथी और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग

न्यूरोइन्फ्लेमेशन अल्जाइमर और पार्किंसंस रोग, सीएनएस के वायरल संक्रमण, स्ट्रोक, पैरानियोप्लास्टिक विकार, दर्दनाक मस्तिष्क की चोट और मल्टीपल स्केलेरोसिस जैसे तीव्र और पुरानी न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों की एक सामान्य विशेषता है।

न्यूरोइन्फ्लेमेशन की विशेषता आमतौर पर प्रतिरक्षा सक्षम ग्लियाल कोशिकाओं (माइक्रोग्लिया और एस्ट्रोग्लिया) की सक्रियता, साइटोकिन्स, प्रोस्टाग्लैंडीन और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों की रिहाई, रक्त-मस्तिष्क-अवरोधक (बीबीबी) अखंडता की हानि और परिणामी परिधीय प्रतिरक्षा कोशिकाओं की घुसपैठ है।

6.1. माइक्रोग्लिया

माइक्रोग्लिया आवासीय जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाएं हैं जो सीएनएस की प्राथमिक प्रतिरक्षा निगरानी और मैक्रोफेज जैसी गतिविधियां करती हैं। गैर-उत्तेजित अवस्था में, माइक्रोग्लिया सीएनएस विकास में योगदान देता है और न्यूरोनलसर्वाइवल, कोशिका मृत्यु और सिनैप्टोजेनेसिस का समर्थन करके ऊतक होमियोस्टैसिस को बनाए रखता है [113]। हालाँकि, संक्रमण, मस्तिष्क आघात, स्ट्रोक और न्यूरोडीजेनेरेशन के दौरान विभिन्न रोग संबंधी उत्तेजनाओं द्वारा माइक्रोग्लियल कोशिकाओं को सक्रिय किया जा सकता है [114]।

सक्रिय माइक्रोग्लिया को बढ़े हुए प्रसार और साइटोकिन्स, केमोकाइन, प्रोस्टाग्लैंडीन और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन मध्यवर्ती [115-118] जैसे प्रतिरक्षा मध्यस्थों के व्यापक स्पेक्ट्रम के उत्पादन और स्राव की विशेषता है। साइटोकिन्स और केमोकाइन का उत्पादन मस्तिष्क में परिधीय ल्यूकोसाइट्स की भर्ती की सुविधा प्रदान कर सकता है [119]।

न्यूरोइन्फ्लेमेशन के दौरान, सक्रिय माइक्रोग्लिया चोट या संक्रमण की जगह पर चले जाते हैं और महत्वपूर्ण प्रतिरक्षाविज्ञानी कार्य करते हैं जैसे कि हमलावर सूक्ष्मजीवों का फागोसाइटोसिस और मृत या क्षतिग्रस्त कोशिकाओं को हटाना [120,121]।

हालाँकि, माइक्रोग्लिया की दीर्घकालिक सक्रियता को आम तौर पर न्यूरोनल स्वास्थ्य के लिए हानिकारक माना जाता है [122]। सक्रियण के जवाब में, माइक्रोग्लिया या तो एक प्रो-इंफ्लेमेटरी एम1फेनोटाइप या एक एंटी-इंफ्लेमेटरी एम2 फेनोटाइप में ध्रुवीकृत हो सकती है, हालांकि माइक्रोग्लिया सक्रियण अवस्थाओं को अधिक माना गया है जटिल [123]।

विभिन्न उत्तेजनाएं एलपीएस, इंटरफेरॉन (आईएफएन)-, अमाइलॉइड (ए), और -सिन्यूक्लिन [118,124-126] जैसे माइक्रोग्लिया की क्लासिकलएम1 सक्रियण स्थिति को प्रेरित करती हैं। टोल-लाइक रिसेप्टर 4 (टीएलआर4), पैटर्न रिकग्निशनरिसेप्टर परिवार का एक सदस्य, जन्मजात प्रतिरक्षा में मध्यस्थता करता है और माइक्रोग्लिया [127] में प्रचुर मात्रा में व्यक्त होता है। अल्जाइमर रोग (एडी) और पार्किंसंस रोग (पीडी) [128,129] जैसे विभिन्न न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में टीएलआर 4- पर निर्भर माइक्रोग्लियल सक्रियण देखा गया है।

इसके अलावा, टीएलआर4 स्ट्रोक और रीढ़ की हड्डी की चोट के बाद मस्तिष्क क्षति के कारण होने वाली पुरानी न्यूरोइन्फ्लेमेशन के लिए भी जिम्मेदार है [130]। टीएलआर4 को कई रोगज़नक़-संबंधित आणविक पैटर्न (पीएएमपी) द्वारा सक्रिय किया जा सकता है, जैसे एलपीएस जो ग्राम-नकारात्मक बैक्टीरिया के बाहरी झिल्ली का एक प्रमुख घटक है [130]।

न्यूरोडीजेनेरेशन में माइक्रोग्लियल सक्रियण के तंत्र को समझने के लिए एलपीएस सबसे व्यापक रूप से अध्ययन किए गए टीएलआर4 लिगेंड्स में से एक है [127]। उपर्युक्त प्रो-इंफ्लेमेटरी प्रतिक्रिया के अलावा, माइक्रोग्लिकन एक एंटी-इंफ्लेमेटरी एम2 फेनोटाइप भी अपनाता है।

ऊतक क्षति को सीमित करने के लिए एम1 माइक्रोग्लिया आक्रमणकारी जीवों पर हमला करने के बाद, सूजनरोधी एम2 माइक्रोग्लिया सेलुलर मलबे के फागोसाइटोसिस और घाव भरने में शामिल होते हैं [123]। एक और अधिक इम्युनो-दमनकारी फेनोटाइप साइटोकिन्स आईएल -10 और टीजीएफ-, या एपोप्टोटिक कोशिकाओं [123] द्वारा प्रेरित है। माइक्रोग्लिया बेसल परिस्थितियों में और न्यूरोइन्फ्लेमेशन के दौरान एईए और 2- एजी का एक महत्वपूर्ण स्रोत हैं [75- 77].

जब एटीपी (क्षतिग्रस्त ऊतक से मुक्त) से उत्तेजित किया जाता है तो माइक्रोग्लिया स्वयं 2-एजी उत्पन्न करती है [77]।

सीबी2 रिसेप्टर अभिव्यक्ति को प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स [131] से प्रेरित माइक्रोग्लिया में अपग्रेड किया जाता है, जो न्यूरोइन्फ्लेमेटरी स्थितियों के नियमन में सीबी2 की महत्वपूर्ण भूमिका को दर्शाता है। इसके अलावा, यह प्रदर्शित किया गया कि 2-एजी और पीईए माइक्रोग्लियल कोशिकाओं को प्रभावित करते हैं और ऑर्गेनोटाइपिक हिप्पोकैम्पस स्लाइस संस्कृतियों में एक्साइटोटॉक्सिक घावों के बाद क्षतिग्रस्त न्यूरॉन्स की संख्या में कमी लाते हैं।

2-एजी ने असामान्य कैनबिडिओल (एबीएन-सीबीडी) रिसेप्टर को सक्रिय किया और पीईए को पीपीएआर- [132] के माध्यम से न्यूरोप्रोटेक्शन में मध्यस्थता करते हुए दिखाया गया। सीबी2 एगोनिस्ट एएम1241 को प्रेरक नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ की अभिव्यक्ति को कम करके और उनके फेनोटाइप को एम1 से एम2 में स्थानांतरित करके माइक्रोग्लिया सक्रियण को कम करने के लिए भी दिखाया गया है [133]।

माइक्रोग्लिया लगातार अपने वातावरण को स्कैन करते हैं और सिनैप्स की ओर निर्देशित लंबी प्रक्रियाओं के कारण सिनैप्स की कार्यात्मक स्थिति की निगरानी और प्रतिक्रिया कर सकते हैं।

माइक्रोग्लिया न्यूरोनल सर्किट परिपक्वता में योगदान करते हैं और सिनैप्स प्रेरण और उन्मूलन दोनों में शामिल होते हैं।

न्यूरोइन्फ्लेमेशन के दौरान, घाव स्थलों की ओर आकर्षित माइक्रोग्लियल कोशिकाओं की लंबे समय तक सक्रियता न्यूरोनल क्षति को बढ़ा सकती है। यह अनुमान लगाया गया है कि अतिउत्तेजित न्यूरॉन्स द्वारा निर्मित 2-एजी, माइक्रोग्लियल प्रवासन [76] और प्रसार [134] को प्रेरित करता है।

6.2. एस्ट्रोसाइट्स

एस्ट्रोसाइट्स सीएनएस में ग्लियाल कोशिकाओं का सबसे बड़ा और सबसे प्रचुर समूह है और सीएनएस होमियोस्टैसिस, सिनैप्टिक ट्रांसमिशन और प्लास्टिसिटी और न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभावों को विनियमित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। ग्लिया अपने आंतरिक सीए 2+ एकाग्रता की वृद्धि के साथ न्यूरोनल गतिविधि पर प्रतिक्रिया करता है, जो ग्लियाल मूल के मध्यस्थों की रिहाई को ट्रिगर करता है।

'त्रिपक्षीय सिनैप्स' शब्द एस्ट्रोसाइट्स और न्यूरॉन्स के बीच द्विदिश संचार का वर्णन करता है, जहां पास के एस्ट्रोसाइट्स सिनैप्टिक गतिविधि पर प्रतिक्रिया करते हैं और, इसके विपरीत, सिनैप्टिक ट्रांसमिशन और प्लास्टिसिटी को नियंत्रित करते हैं [135]।

पेरिसिनेप्टिक श्वान कोशिकाएं और सिनैप्टिक रूप से जुड़े एस्ट्रोसाइट्स को त्रिपक्षीय सिनैप्स के अभिन्न नियामक तत्वों के रूप में देखा जाता है। एस्ट्रोसाइट्स में सीबी 1 सक्रियण सीए 2+ प्रवाह को बढ़ाता है और ग्लूटामेट (ग्लिओट्रांसमिशन) जैसे ग्लियोट्रांसमीटर की रिहाई को बढ़ावा देता है, जो प्री और पोस्टसिनेप्टिक पर लक्ष्य प्रतिक्रिया को नियंत्रित करता है। साइटें [24]।

स्थानिक कामकाजी स्मृति की हानि और हिप्पोकैम्पस सीए 3- सीए 1 सिनैप्स में सिनैप्टिक शक्ति का विवो दीर्घकालिक अवसाद (लिमिटेड), बहिर्जात कैनाबिनोइड के तीव्र संपर्क से प्रेरित, ज्योतिषीय सीबी 1 के सक्रियण के कारण होता है और एस्ट्रोग्लिया-निर्भर से जुड़ा होता है हिप्पोकैम्पल लिमिटेड [136]।

सीएनएस के भीतर रक्त वाहिकाओं और अन्य निवासी कोशिकाओं जैसे न्यूरॉन्स, माइक्रोग्लिया और ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स से निकटता के कारण, एस्ट्रोसाइट्स बीबीबी रखरखाव और पारगम्यता में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। इसके अलावा, एस्ट्रोसाइट्स साइटोकिन्स, केमोकाइन्स, पूरक टुकड़े, प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन, या प्रतिक्रियाशील नाइट्रोजन प्रजातियों जैसे सूजन कारकों को विनियमित करके जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को संशोधित करने में शामिल हैं।

हालाँकि, निष्क्रिय एस्ट्रोसाइट्स एडी और एएलएस ([137] में समीक्षा) जैसे न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों की शुरुआत में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते प्रतीत होते हैं। स्ट्रोक, आघात, ट्यूमर के विकास और न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों जैसी विभिन्न रोग स्थितियों के दौरान एस्ट्रोसाइट्स सक्रिय या पुन: सक्रिय हो जाते हैं। माइक्रोग्लिया और मैक्रोफेज के एम1/एम2 फेनोटाइप वर्गीकरण के बाद, न्यूरोइन्फ्लेमेशन दो प्रकार के प्रतिक्रियाशील एस्ट्रोसाइट्स को प्रेरित कर सकता है, जिन्हें ए1 और ए2 कहा जाता है [138]।

A1 प्रतिक्रियाशील एस्ट्रोसाइट्स में प्रो-इंफ्लेमेटरी NF-κB मार्ग को अपग्रेड किया जाता है जिससे पूरक कारकों की रिहाई होती है [139] जो सिनैप्स और न्यूरोटॉक्सिन के स्राव के लिए विनाशकारी होते हैं और पीजीडी2, आईएफएन-, टीएनएफ- जैसे प्रो- और एंटी-इंफ्लेमेटरी मध्यस्थ होते हैं। , आईएल-1- , और टीजीएफ- ,क्रमशः [140-142]।

A2 प्रतिक्रियाशील एस्ट्रोसाइट्स में बढ़ी हुई STAT3 गतिविधि देखी गई है [143]। इसके अलावा, ए2 प्रतिक्रियाशील एस्ट्रोसाइट्स कई न्यूरोट्रॉफिक कारकों जैसे थ्रोम्बोस्पोंडिन्स [144] और मस्तिष्क-व्युत्पन्न न्यूरोट्रॉफिक कारक (बीडीएनएफ) [145,146] को नियंत्रित कर सकते हैं, जो न्यूरॉन्स के अस्तित्व और विकास या सिनैप्टिक मरम्मत को बढ़ावा देते हैं। साक्ष्य जमा करना एस्ट्रोसाइट्स की भूमिका का समर्थन करता है ईसीबी का स्रोत.

यह दिखाया गया है कि एस्ट्रोसाइट्स में एटीपी [147], एंडोटिलिन [148] और सीबी1 रिसेप्टर सक्रियण [75,149] के जवाब में 2-एजी उत्पन्न करने की क्षमता होती है। इसके अलावा, सक्रिय माउस एस्ट्रोसाइट्स द्वारा एईए, होमो-गामा-लिनोलेनाइलेथेनॉलैमाइड (एचईए), और डोकोसेटेट्राएनोलेथेनॉलैमाइड (डीईए) के स्राव की पुष्टि की गई है [75]।

ध्यान दें, न केवल माइक्रोग्लिअल कैनाबिनोइड रिसेप्टर्स बल्कि एस्ट्रोग्लिअल सीबी 1 और सीबी 2 रिसेप्टर्स भी न्यूरोइन्फ्लेमेशन की प्रतिक्रिया में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं [33]। एस्ट्रोग्लिअल सीबी1 रिसेप्टर्स का सक्रियण सेरामाइड-प्रेरित ऑक्सीडेटिव तनाव और एपोप्टोसिस [150,151] से बचाता है और सीबी1 और सीबी2 रिसेप्टर्स दोनों का सक्रियण सुसंस्कृत एस्ट्रोसाइट्स द्वारा एलपीएस-प्रेरित नाइट्रिक ऑक्साइड (एनओ) रिलीज को रोकता है [152]।

तदनुसार, 2-एजी को एमएपीके-निर्भर तरीके से एस्ट्रोसाइट्स में ग्लूटामाइन सिंथेज़ अभिव्यक्ति को बनाए रखने और इस प्रकार एस्ट्रोसाइट्स को एलपीएस एक्सपोज़र से बचाने के लिए दिखाया गया है [153]।

2-एजी चोंड्रोइटिन सल्फेट प्रोटीयोग्लाइकेन के एस्ट्रोसाइटिक उत्पादन को भी कम करता है, जो एमएस घावों में जमा होता है और माना जाता है कि इसे पुन: उत्पन्न करने में विफलता, ऑलिगोडेंड्रोसाइट प्रीकर्सरसेल भेदभाव में बाधा डालने और न्यूरोनल विकास से जोड़ा जाता है [154]।

इसके अलावा, 2-एजी एनडीआरजी2 सिग्नलिंग और एसटीएटी3फॉस्फोराइलेशन [155] की नाकाबंदी के माध्यम से ऑक्सीजन-ग्लूकोज की कमी के संपर्क में आने वाले एस्ट्रोसाइट्स की रक्षा करता है। 2-एजी और पीईए को अमाइलॉइड-प्रेरित एस्ट्रोसाइट सक्रियण को कम करने के लिए दिखाया गया है और पीईए ने एस्ट्रोसाइट्स में 2-एजी उत्पादन में वृद्धि की है [156-158]। पीईए को संभवतः प्रतिक्रियाशील एस्ट्रोग्लिओसिस [159,160] का प्रतिकार करके न्यूरोनल अस्तित्व में सुधार करने का भी सुझाव दिया गया है।

PEA- और OEA की मध्यस्थता से एस्ट्रोसाइट सक्रियण का निषेध PPAR- [161,162] को शामिल करता प्रतीत होता है। इसके अलावा, एईए को चूहों में न्यूक्लियस एक्चुंबन्स के मूल में एस्ट्रोसाइटिक सीबी1 रिसेप्टर सक्रियण के माध्यम से ग्लूटामेट रिलीज को प्रेरित करने के लिए दिखाया गया है [163]।

तीव्र प्रयोगात्मक ऑटोइम्यून एन्सेफेलोमाइलाइटिस (ईएई) वाले चूहों से अलग किए गए एस्ट्रोसाइट्स ने फाह को छोड़कर सभी एंडोकैनाबिनोइड चयापचय-संबंधित जीनों में कमी देखी, जो पुरानी बीमारी में बनी रही और तीव्र और पुनर्प्राप्ति दोनों चरणों में कम सीएनआर 1 प्रतिलेख स्तर से जुड़ी थी [164]।

एस्ट्रोसाइटिक- न्यूरोनल एमएजीएल के साथ मिलकर एजी को प्रोस्टाग्लैंडीन में परिवर्तित करने के लिए जिम्मेदार प्रतीत होता है और इस प्रकार तंत्रिका तंत्र को अत्यधिक सीबी1 रिसेप्टर सक्रियण से बचाता है [165]।

6.3. न्यूरोइन्फ्लेमेशन में शामिल साइटोकिन्स

माइक्रोग्लिया और एस्ट्रोसाइट्स के अलावा, एंडोथेलियल कोशिकाएं और अन्य ग्लियाल कोशिकाएं, साइटोकिन्स और केमोकाइन का उत्पादन कर सकती हैं। सामान्य साइटोकिन्स जो मस्तिष्क की चोट के जवाब में या न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों के दौरान उत्पन्न होते हैं, जो न्यूरोनल साइटोटॉक्सिसिटी उत्पन्न करने में सक्षम होते हैं, वे हैं आईएल -6, आईएल -1, और टीएनएफ- [166]। इसके अलावा, इन साइटोकिन्स के निरंतर जारी होने से बीबीबी में समझौता हो जाता है [167]।

इसके बाद, परिधीय प्रतिरक्षा कोशिकाएं जैसे मैक्रोफेज, न्यूट्रोफिल, मोनोसाइट्स, टी कोशिकाएं और बी कोशिकाएं मस्तिष्क में स्थानांतरित हो सकती हैं। यह प्रक्रिया तीव्र हो जाती है और क्रोनिक न्यूरोइन्फ्लेमेशन और न्यूरोडीजेनेरेशन में योगदान करती है।

उदाहरण के लिए, दर्दनाक मस्तिष्क की चोट के बाद, आईएल -1 न्यूरोनल एपोप्टोसिस, बीबीबी ब्रेकडाउन और प्रतिरक्षा कोशिकाओं की भर्ती के साथ-साथ प्रो-इंफ्लेमेटरी मध्यस्थों के उत्पादन को प्रेरित करता है [168]। इसके अलावा, रीढ़ की हड्डी की चोट के दौरान, आईएल -1, इंड्यूसिबल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ (आईएनओएस), आईएफएन-, आईएल -6, आईएल -23, और टीएनएफ- सहित प्रो-इंफ्लेमेटरी मध्यस्थों का स्राव होता है। इसके बाद स्थानीय माइक्रोग्लिया सक्रिय होती है और विभिन्न प्रतिरक्षा कोशिकाओं जैसे कि अस्थि-मज्जा-व्युत्पन्न मैक्रोफेज का आकर्षण होता है [169]।

घायल स्थल पर घुसपैठ करने पर, मैक्रोफेज फेनोटाइप की तरह एम2 फेनोटाइप से एम1- जैसे फेनोटाइप में बदल जाते हैं। उल्लेखनीय है, सामान्य उम्र बढ़ना अक्सर मस्तिष्क में सक्रिय माइक्रोग्लिया की बढ़ी हुई संख्या से जुड़ा होता है जो एलटीपी सहित हिप्पोकैम्पस में परिवर्तित सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी तंत्र में शामिल होता है और जिससे स्मृति प्रदर्शन कम हो जाता है [170]।

इसके अलावा, वृद्ध मस्तिष्क में एंटी-इंफ्लेमेटरी और प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के बीच होमियोस्टैटिक असंतुलन दिखाई देता है, जिससे एडी जैसे न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों का खतरा बढ़ जाता है।

यद्यपि प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स कोशिका मृत्यु और ऊतक क्षति का कारण बन सकते हैं, वे ऊतक की मरम्मत में भी शामिल होते हैं [171]। उदाहरण के लिए, टीएनएफ- प्रारंभिक चरण में न्यूरोटॉक्सिसिटी का कारण बनता है लेकिन न्यूरोइन्फ्लेमेशन के बाद के चरणों में ऊतक विकास में योगदान देता है।

कई अध्ययनों ने साइटोकिन्स के उत्पादन को संशोधित करके न्यूरोइन्फ्लेमेटरी स्थितियों पर ईसीएस के नियामक प्रभावों पर प्रकाश डाला है। उदाहरण के लिए, {{0}एजी को एसओ{3}प्रेरित मस्तिष्क सूजन [172] के एक म्यूरिन मॉडल में टीएनएफ-, आईएल-1 और आईएनओएस की अधिकता को रोकने के लिए दिखाया गया था।

एमएजीएल की कमी के कारण चूहों में परिधीय एलपीएस प्रशासन के बाद एजी स्तर में वृद्धि हुई है, जिससे मस्तिष्क पीजीई2 और प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन का स्तर भी कम हो गया है [173]।

एबीएचडी6 के चयनात्मक फार्माकोलॉजिकल निषेध ने न्यूरोपैथिक दर्द के एक म्यूरिन मॉडल में साइटोकाइन और केमोकाइन उत्पादन को कम कर दिया है [174], और एमएजीएल अवरोधक सीपीडी-4645 ने प्रणालीगत एलपीएस चुनौती के बाद आईएल -1 और आईएल -6 मस्तिष्क के स्तर को काफी कम कर दिया है। 175]।

FAAH अवरोधक URB597 ने वृद्ध चूहों [176] के हिप्पोकैम्पी में बढ़े हुए TNF- और IL{2}} के स्तर को कम कर दिया और Iba-1, TNF-, IL-6, और मोनोसाइट कीमोआट्रेक्टेंट प्रोटीन को कम कर दिया। इथेनॉल-उजागर चूहों के हिप्पोकैम्पस में 7}} (एमसीपी-1) ​​स्तर [177]।

एफएएएच अवरोधक पीएफ3845 ने चूहों के फ्रंटल कॉर्टेक्स और हिप्पोकैम्पस में एईए, ओईए और पीईए के स्तर को बढ़ा दिया [178]। इसके अलावा, एफएएएच सब्सट्रेट स्तर में यह वृद्धि प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स में टीएनएफ-, आईएल -6, और आईएल -1 स्तरों में मजबूत क्षीणन से जुड़ी थी।

पार्किंसंस रोग मॉडल [183,184] और एमएस रोगियों [185] में कटिस्नायुशूल तंत्रिका क्रश [182] के एक मॉडल में, पीईए को दर्दनाक रीढ़ की हड्डी [179] और मस्तिष्क की चोट [180,181] के बाद प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स को कम करने के लिए दिखाया गया है। इसके अलावा, ओईए प्रशासन ने एलपीएस अनुप्रयोग [186] के बाद प्लाज्मा और मस्तिष्क टीएनएफ-स्तर को काफी कम कर दिया और एसईए को हाल ही में एलपीएस-चुनौती वाले चूहों के प्रीफ्रंटलकोर्टेक्स में बढ़े हुए टीएनएफ- और टीजीएफ - 1 स्तर को दबाने के लिए दिखाया गया था [47]। सीबी2 रिसेप्टर एगोनिज्म एलपीएस एप्लिकेशन [187], इंट्रासेरेब्रल हेमोरेज [188], या सर्जरी [189] के साथ-साथ पीडी के एक मॉडल [190] से प्रेरित प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के मस्तिष्क स्तर को कम करते हुए दिखाया गया है।

उसी समय, CB1 रिसेप्टर व्युत्क्रम एगोनिस्टSR141716A (रिमोनबैंट) और CB2 रिसेप्टर प्रतिपक्षी SR144528 ने मस्तिष्क में LPS-प्रेरित IL-1 उत्पादन को काफी कम कर दिया [191] जबकि SR141716A को EAE मॉडल में प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स को बढ़ाने के लिए भी दिखाया गया था। [192]. SR141716A का न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव रेटिनल डीजनरेशन मॉडल [193] और स्थायी फोटोथ्रोम्बोटिक सेरेब्रल इस्किमिया [194] में दिखाया गया था।

इन निष्कर्षों से संकेत मिलता है कि सीबी1या सीबी2 रिसेप्टर्स के हेरफेर से न्यूरोइन्फ्लेमेशन में चिकित्सीय महत्व हो सकता है; हालाँकि, ईसीएस की जटिलता के कारण, इस अवधारणा पर सावधानीपूर्वक विचार किया जाना बाकी है।

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