न्यूरोप्रोटेक्टिव पोटेंशियल ऑफ क्रिसिन: मैकेनिस्टिक इनसाइट्स एंड थेरेप्यूटिक पोटेंशियल फॉर न्यूरोलॉजिकल डिसऑर्डर

संपर्क करना:joanna.jia@wecistanche.com/ व्हाट्सएप: 008618081934791

Cistanche का बहुत अच्छा न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव होता है

1 औषध विज्ञान और विष विज्ञान विभाग, राष्ट्रीय औषधि शिक्षा संस्थान और

अनुसंधान (एनआईपीईआर)-गुवाहाटी, चांगसारी, कामरूप 781101, असम, भारत

2 फार्माकोलॉजी विभाग, फार्मास्युटिकल साइंसेज स्कूल, लवली प्रोफेशनल यूनिवर्सिटी, फगवाड़ा 144411, पंजाब, भारत; ritambanerjee02@gmail.com (RB);navneet.18252@lpu.co.in (NK)3 परमाणु चिकित्सा विभाग, संजय गांधी पोस्ट ग्रेजुएट इंस्टीट्यूट ऑफ मेडिकल साइंसेज (SGPGIMS),

लखनऊ 226014, उत्तर प्रदेश, भारत; pragya.mishra640@gmail.com

4 जैविक रसायन विज्ञान विभाग, मेडिकल स्कूल, एथेंस के राष्ट्रीय और कपोडिस्ट्रियन विश्वविद्यालय,

1152 एथेंस, ग्रीस; angelthal@med.uoa.gr(ईए); cpiperi@med.uoa.gr(सीपी.)

एस न्यूरोफार्माकोलॉजी रिसर्च स्ट्रेंथ, जेफरी चीह स्कूल ऑफ मेडिसिन एंड हेल्थ साइंसेज,

मोनाश विश्वविद्यालय मलेशिया, बंदर सनवे 47500, सेलांगोर, मलेशिया; yam.paudel@monash.edu पत्राचार: awanish1985@gmail.com; दूरभाष: प्लस 91-972-155-4158 या प्लस 91-829-976-4600

सार: क्राइसिन, एक हर्बल बायोएक्टिव अणु, एंटीऑक्सिडेंट, विरोधी भड़काऊ सहित औषधीय प्रभावों का ढेर लगाता है,नयूरोप्रोटेक्टिव, और कैंसर विरोधी। साक्ष्य के बढ़ते शरीर ने विभिन्न प्रकार के क्राइसिन की उभरती भूमिका पर प्रकाश डाला हैन्यूरोलॉजिकलअल्जाइमर और पार्किंसंस रोग, मिर्गी, मल्टीपल स्केलेरोसिस, इस्केमिक स्ट्रोक, दर्दनाक मस्तिष्क की चोट और ब्रेन ट्यूमर सहित विकार। हाल के प्रीक्लिनिकल अध्ययनों के परिणामों और मनुष्यों में अध्ययन के साक्ष्य के आधार पर, यह समीक्षा अंतर्निहित आणविक तंत्र पर केंद्रित हैनयूरोप्रोटेक्टिवविभिन्न में क्रिसिन के प्रभावन्यूरोलॉजिकलबीमारी। इसके अलावा, संभावित चुनौतियों, और न्यूरोथेरेप्यूटिक्स प्रदर्शनों की सूची में क्रिसिन को शामिल करने के अवसरों पर गंभीर रूप से चर्चा की गई है।

कीवर्ड: क्रिसिन; एंटीऑक्सीडेंट;नयूरोप्रोटेक्टिवएजेंट;न्यूरोलॉजिकलविकार; मिर्गी; न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग

1 परिचय

ग्लोबल बर्डन ऑफ डिजीज (GBD) अध्ययन और विश्व स्वास्थ्य संगठन (WHO) के संसाधन रिपोर्ट करते हैं कि समग्र स्वास्थ्य प्रभावन्यूरोलॉजिकलविकारों को कम आंका गया है। जनसंख्या की वैश्विक आयु में निरंतर वृद्धि के साथ, वैश्विक जनसंख्या का बढ़ा हुआ बोझन्यूरोलॉजिकलविकार विकासशील और विकसित देशों में स्वास्थ्य देखभाल प्रणालियों के रखरखाव के लिए एक महत्वपूर्ण चुनौती पेश कर रहे हैं। से संबंधित व्यापकता, घटना और बीमारी के बोझ से संबंधित सीमित जानकारी उपलब्ध हैन्यूरोलॉजिकलभारत में विकार [1]। पिछले एक दशक में, की बढ़ी हुई घटनाएंन्यूरोलॉजिकलविकारों ने गंभीर सामाजिक-आर्थिक परिणामों के साथ जीवन की गुणवत्ता पर प्रतिकूल प्रभाव डाला है। चोट से संबंधित और गैर-संचारी के ऊंचे योगदान के कारणन्यूरोलॉजिकलविकारों, अनुसंधान को उपयुक्त प्रबंधन रणनीतियों के विकास पर केंद्रित किया गया है। सबसे आमन्यूरोलॉजिकलविकारों में स्ट्रोक, मिर्गी, अल्जाइमर रोग (एडी), पार्किंसंस रोग (पीडी), मल्टीपल स्केलेरोसिस (एमएस), सेरेब्रल पाल्सी, ब्रेन ट्यूमर और दर्दनाक मस्तिष्क की चोट (टीबीआई) शामिल हैं, जो दुनिया भर में प्रमुख अक्षमताओं के लिए जिम्मेदार हैं [1-5 . वर्तमान में उपलब्ध अधिकांश फार्माकोथेरेप्यूटिक दृष्टिकोण केवल रोगसूचक राहत प्रदान करते हैं। इसके अलावा, दवा से जुड़े प्रतिकूल प्रभाव अक्सर प्रबंधन को जटिल बनाते हैं और इन रोगियों के जीवन की गुणवत्ता को और खराब कर देते हैं। इसलिए, पिछले दशक में, अधिकांश शोध कार्य बेहतर सुरक्षा प्रोफाइल के साथ उपयुक्त विकल्प खोजने पर केंद्रित रहे हैं। इस संबंध में, विभिन्न प्रकार के चिकित्सीय और सुरक्षा गुणों वाले पौधों से प्राप्त कार्यात्मक खाद्य पदार्थों ने शोधकर्ताओं का ध्यान आकर्षित किया है। सामान्य रूप में,

पौधों के द्वितीयक चयापचयों, जिनमें एल्कलॉइड, एवोनोइड्स, सैपोनिन, टेरपेन्स आदि शामिल हैं, में चिकित्सीय क्षमता होती है। Flavonoids जैव सक्रिय अणु हैं, जो विभिन्न पौधों और पशु स्रोतों से प्राप्त होते हैं। स्वास्थ्य लाभ [3,4,6] के व्यापक स्पेक्ट्रम को ले जाने वाले हजारों एवोनोइड्स की सूचना मिली है।

मानव आहार में, एवोनोइड्स पौधे से व्युत्पन्न पॉलीफेनोलिक पदार्थों के सबसे बड़े समूह का प्रतिनिधित्व करते हैं। औसतन, आहार में avonoid की खपत लगभग 50-800 मिलीग्राम/दिन है। जैसा कि पहले ही कहीं और व्यापक रूप से समीक्षा की जा चुकी है, एवोनोइड्स कई सेलुलर सिग्नलिंग मार्गों [7] के माध्यम से अपने एंटी-ऑक्सीडेंट, एंटी-इन-एम्मेटरी, एंटीवायरल और एंटी-कार्सिनोजेनिक गुणों के कारण स्वास्थ्य पर लाभकारी भूमिका निभाते हैं। फ्लेवोनोइड युक्त खाद्य पदार्थ, जैसे कि ग्रीन टी, कोको, और ब्लूबेरी, कई आणविक लक्ष्यों के साथ एवोनोइड्स की बातचीत के माध्यम से लाभकारी प्रभाव डालते हैं। उदाहरण के लिए, रेड वाइन, चॉकलेट और हरी चाय में अनुक्रमित एपिगैलोकैटेचिन गैलेट (ईजीसीजी), हिप्पोकैम्पस [8] में न्यूरॉन्स के अस्तित्व को बढ़ावा देने, ए-प्रेरित न्यूरोनल एपोप्टोसिस और कैस्पेज़ गतिविधि को रोकने के लिए प्रदर्शित किया गया है। इसके अलावा, एक ब्लैकबेरी-पूरक आहार, जो पॉलीफेनोल्स में समृद्ध है, वृद्ध चूहे के मॉडल [9] में बेहतर मोटर और संज्ञानात्मक प्रदर्शन के साथ जुड़ा हुआ है। परिवार के सदस्यों के बीच, क्रिसिन एक आशाजनक प्राकृतिक-एवोनॉइड के रूप में प्रकट होता है, जो ऑक्सीडेटिव तनाव, न्यूरोइन-अमेशन और एपोप्टोसिस [3,6,7] को क्षीण करके न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभावों की एक सरणी प्रदर्शित करता है। क्रिसिन, जिसे क्राइसिनिक एसिड भी कहा जाता है, avones के वर्ग से संबंधित है। यह मुख्य रूप से पौधे के येरबा सांता, पेलार्गोनियम क्रिस्पम, पैसिओरा अवतार, मार्श स्कलकैप और ओरोक्सिलम इंडिकम से मुख्य रूप से शहद, प्रोपोलिस, फलों और सब्जियों से प्राप्त किया जाता है। इसमें विभिन्न औषधीय गुण होते हैं, जिनमें एंटी-इन-एम्मेटरी, एंटी-ट्यूमर, एंटी-अस्थमा, एंटी-हाइपरलिपिडेमिक, कार्डियोप्रोटेक्टिव,न्यूरोप्रोटेक्टिव,और रीनोप्रोटेक्टिव [3,8]।

यद्यपि स्वास्थ्य और रोग में एवोनोइड्स की भूमिका पर कई समीक्षाएं हैं, यहां हम मुख्य रूप से संबोधित करते हैंनयूरोप्रोटेक्टिवक्राइसिन के प्रभाव, विशेष रूप सेन्यूरोलॉजिकलसंचित प्रीक्लिनिकल साक्ष्य के आधार पर विकार, और इसकी उभरती चिकित्सीय क्षमता के साथ-साथ उन सीमाओं पर चर्चा करें जिन्हें इसके प्रभावी नैदानिक ​​​​उपयोग के लिए दूर करने की आवश्यकता है।

सिस्टैंचेहिंदी मेंनयूरोप्रोटेक्टिव

2. क्रिसिन के रसायन विज्ञान और फार्माकोकाइनेटिक्स

क्रिसिन में दो जुड़े हुए छल्ले (ए और सी) होते हैं जो सी रिंग की दूसरी स्थिति में फिनाइल रिंग (बी) से जुड़े होते हैं। इसके अलावा, रिंग ए की स्थिति 5 और 7 पर, एक हाइड्रॉक्सिल समूह जुड़ा हुआ है (चित्र 1) [3]। पॉलीफेनोल्स आसानी से अवशोषित नहीं होते हैं, खासकर एस्टर, ग्लाइकोसाइड और पॉलिमर के रूप में। उनके कम अवशोषण और चयापचय और उन्मूलन की उच्च दर के कारण, उनके पास खराब आंतरिक गतिविधि है। पॉलीफेनोल्स आंतों के एंजाइमों द्वारा उनके हाइड्रोलाइज़ेशन के बाद एग्लिकोन और विभिन्न सुगंधित एसिड में नीचा दिखाते हैं। एग्लिकोन कार्डियक ग्लाइकोसाइड हैं, जिन्हें सबसे शक्तिशाली ग्लाइकोसाइड माना जाता है। स्वाभाविक रूप से होने वाले एवोनोइड्स चरण I और चरण II प्रतिक्रियाओं (मिथाइलेशन, सल्फेशन, और ग्लुकुरोनिडेशन के साथ संयुग्मन) द्वारा चयापचय हो जाते हैं और शरीर से समाप्त हो जाते हैं।

क्राइसिन के औषधीय लाभों और जैवउपलब्धता को संबोधित करने के लिए, प्रवाह ट्रांसपोर्टरों की भूमिका और इसके मेटाबोलाइट्स के भाग्य को समझना आवश्यक है। क्राइसिन संयुग्मों के लिए तीन मुख्य ट्रांसपोर्टर हैं: (ए) मल्टीड्रग रेजिस्टेंस-एसोसिएटेड प्रोटीन (एमआरपी2), (बी) ब्रेस्ट कैंसर रेजिस्टेंस प्रोटीन (बीसीआरपी), और (सी) एटीपी बाइंडिंग कैसेट (एबीसी)। MRP2, जिसे ABCC2 के रूप में भी जाना जाता है, एक निकासी प्रवाह ट्रांसपोर्टर है जो दवा संयुग्म और संयुग्मित बिलीरुबिन सहित आयनों को वितरित करता है। यह मुख्य रूप से यकृत, गुर्दे और प्लेसेंटा में व्यक्त किया जाता है। क्रिसिन मेटाबोलाइट्स काको -2 कोशिकाओं में MRP2 [10] के माध्यम से ले जाया जाता है। इन संयुग्मों को सल्फाटेस और ग्लुकुरोनाइड्स द्वारा क्राइसिन में हाइड्रोलाइज्ड किया जा सकता है, जब उनके छोटी आंत में प्रवाह होता है। Caco-2 सेल लाइनों का उपयोग करने वाले अध्ययनों से पता चला है कि क्राइसिन में अनुकूल झिल्ली परिवहन गुण होते हैं [10]। हालांकि, मल के नमूनों में अपरिवर्तित क्राइसिन की एक बड़ी मात्रा इसके खराब आंतों के अवशोषण को इंगित करती है। बीसीआरपी (एबीसीजी2 के रूप में भी जाना जाता है), चरण 2 मेटाबोलाइट्स (क्रिसिन संयुग्म) के लिए प्रोटीन के एबीसी परिवार का एक महत्वपूर्ण प्रवाह ट्रांसपोर्टर, एंटरोसाइट्स और हेपेटोसाइट्स के शीर्ष झिल्ली पर स्थित है।

आयनों अवरोधक, MK-571, Caco-2 कोशिकाओं में क्राइसिन मेटाबोलाइट्स (ग्लुकुरोनाइड और सल्फेट संयुग्मित) के उन्मूलन को कम करने के लिए सूचित किया गया है, यह सुझाव देता है कि MRP2 क्राइसिन ग्लुकुरोनाइड और सल्फेट संयुग्मों के प्रवाह को 71 प्रतिशत तक रोक सकता है। [1 1]। मौखिक मार्ग से क्राइसिन की घातक खुराक 4350 मिलीग्राम/किलोग्राम [12] है।

चित्रा 1. एंटी-इन-एम्मेटरी और एंटी-ऑक्सीडेंट गतिविधि के लिए क्रिसिन और महत्वपूर्ण फार्माकोफोर्स की रासायनिक संरचना।

क्रिसिन की प्रमुख सीमा इसकी खराब जैव उपलब्धता है, मुख्य रूप से इसके उच्च चयापचय के कारण। यह आंत, यकृत, और कई लक्ष्य कोशिकाओं द्वारा संयुग्मन, बायोट्रांसफॉर्म, और ग्लुकुरोनाइड्स और सल्फेट डेरिवेटिव के उत्पादन के माध्यम से बड़े पैमाने पर चयापचय किया जाता है। क्रिसिन बहुत कम वितरण मात्रा प्रदर्शित करता है, और इसकी मौखिक जैव उपलब्धता लगभग {{0}}.003–0.02 प्रतिशत है। क्रिसिन मेटाबोलाइट्स - सल्फोनेट और ग्लुकुरोनाइड - के मूत्र और प्लाज्मा स्तर बहुत कम हैं, जबकि पित्त में उच्चतम सांद्रता [13] है। हालाँकि, इस सीमा को पार करने के लिए वर्तमान में महत्वपूर्ण प्रयास किए जा रहे हैं, और नीचे चर्चा की गई है।

3. क्रिसिन के संभावित न्यूरोप्रोटेक्टिव मैकेनिज्म

क्रिसिन को लागू करने की सूचना मिली हैनयूरोप्रोटेक्टिवविभिन्न तंत्रों के माध्यम से प्रभाव, जिसमें एंटी-ऑक्सीडेंट, एंटी-इन-एम्मेटरी और एंटी-एपोप्टोटिक फ़ंक्शन, एमएओ निषेध और गाबा मिमिक गुण शामिल हैं।नयूरोप्रोटेक्टिवक्रिसिन के तंत्र को चित्र 2 और 3 में दिखाया गया है।

3.1. एक एंटी-ऑक्सीडेंट एजेंट के रूप में क्रिसिन

क्रिसिन एक एवनॉइड है, जिसमें एक डिपेनिल प्रोपेन (C6C3C6) कंकाल प्रणाली है। संरचना-गतिविधि संबंध अध्ययनों में, यह दिखाया गया है कि डिपेनिल प्रोपेन (C6C3C6) कंकाल और हाइड्रॉक्सिल (-OH) पदार्थों की स्थिति क्राइसिन के एंटी-ऑक्सीडेंट और एंटी-इंफ्लेमेटरी गतिविधियों (चित्र 1) के लिए बहुत महत्वपूर्ण हैं। मेथॉक्सी या एथॉक्सी समूहों के साथ इन हाइड्रॉक्सिल समूहों के आगे प्रतिस्थापन से क्राइसिन की एंटी-ऑक्सीडेंट और एंटी-इंफ्लेमेटरी गतिविधियों में कमी आती है, जबकि सी=सी (स्थिति 2 और 3 के बीच) भी इन गतिविधियों के लिए महत्वपूर्ण है। क्रिसिन के महत्वपूर्ण फार्माकोफोर्स और संबंधित जैविक गतिविधियों को चित्र 1 [14] में दिखाया गया है।

परमाणु कारक एरिथ्रोइड 2-संबंधित कारक 2 (Nrf2), एंटी-ऑक्सीडेंट प्रभावों की मध्यस्थता के लिए एक महत्वपूर्ण प्रतिलेखन कारक, क्राइसिन द्वारा अपग्रेड किया जाता है [15]। सक्रियण पर, Nrf2 Keap1 से अलग हो जाता है और नाभिक में चला जाता है, जहां यह एंटी-ऑक्सीडेंट प्रतिक्रिया तत्व (ARE) से जुड़ जाता है और हीम ऑक्सीजनेज़ -1 (HO -1) और NAD () के डाउनस्ट्रीम प्रसंस्करण को सक्रिय करता है। पी)एच क्विनोन ऑक्सीडोरडक्टेस 1 (एनक्यूओ-1) (चित्रा 3)। Nrf2 का डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग एंटी-ऑक्सीडेंट कारकों (SOD, GSH और GST) के उत्पादन को उत्तेजित करता है, और इस प्रकार ऑक्सीडेटिव तनाव-प्रेरित सेलुलर क्षति [15] को रोकता है।

ऑक्सीडेटिव तनाव के प्रमुख मध्यस्थों में विभिन्न प्रकार की प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां (आरओएस) [16] शामिल हैं। ऑक्सीडेटिव तनाव के दौरान, आरओएस उत्पादन और निष्कासन के बीच संतुलन बिगड़ जाता है, जिससे कोशिका के अंदर आरओएस का संचय होता है [16,17]। कोशिका के अंदर बढ़ी हुई आरओएस अभिव्यक्ति बढ़े हुए लिपिड पेरोक्सीडेशन, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और एपोप्टोटिक कोशिका मृत्यु [18] की सक्रियता के माध्यम से न्यूरोडीजेनेरेशन की ओर ले जाती है। क्रिसिन इसका प्रयोग करता हैनयूरोप्रोटेक्टिवमुख्य रूप से प्रॉक्सिडेंट के स्तर (आरओएस और लिपिड पेरोक्सीडेशन) को कम करके और एंटीऑक्सिडेंट रक्षा कारकों (चित्रा 3) [19–23] को बढ़ाकर।

चित्रा 2. कई neuropathological शर्तों के साथ जुड़े संकेतन नेटवर्क में chrysin के प्रभाव।

क्रिसिन परोक्ष रूप से सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज (एसओडी), कैटेलेज (सीएटी), और ग्लूटाथियोन पेरोक्सीडेज (जीपीएक्स) [22,24-26] सहित विभिन्न प्रमुख एंटीऑक्सिडेंट एंजाइमों (चित्रा 2) की अभिव्यक्ति को प्रेरित करके सेल के अंदर ऑक्सीडेटिव तनाव को प्रभावित कर सकता है। . हमारे शरीर में मौजूद SOD के तीन समस्थानिकों में, SOD1 और SOD3 एंटीऑक्सीडेंट रक्षा तंत्र [27,28] में सबसे महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। SOD, CAT, और GPx कम प्रतिक्रियाशील हाइड्रोजन पेरोक्साइड (H2O2) के लिए अत्यधिक प्रतिक्रियाशील सुपरऑक्साइड के विघटन को उत्प्रेरित करके एंटीऑक्सिडेंट कार्यों का प्रदर्शन करते हैं, जिससे लिपिड पेरोक्सीडेशन [25,28-30] को रोकते हुए H2O2 से पानी और एक डाइअॉॉक्सिन अणु उत्पन्न होता है। ग्लूटाथियोन (जीएसएच), साइटोसोल और सेल ऑर्गेनेल में प्रचुर मात्रा में एक ट्रिपेप्टाइड है, जो ग्लूटाथियोन डिसुल-डे (जीएसएसजी) में ऑक्सीकृत होता है, और जीएसएच-जीएसएसजी-जीएसएच का तेजी से परस्पर संबंध सेलुलर रेडॉक्स संतुलन [31] को बनाए रखता है। क्रिसिन को जीएसएच की अभिव्यक्ति को प्रेरित करने के लिए दिखाया गया है, इस प्रकार ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करता है [32]।

चित्रा 3. क्रिसिन द्वारा एनआरएफ -2 और एनएफ-केबी मार्ग का मॉड्यूलेशन। आरओएस/आरएनएस एनआरएफ -2 सिग्नलिंग के परिवर्तन में मध्यस्थता करते हैं और एनएफ-केबी सिग्नलिंग मार्ग के साथ जुड़ते हैं। एनआरएफ -2 सिग्नलिंग एंटीऑक्सीडेंट प्रोटीन की अभिव्यक्ति को सक्रिय करता है, जैसे हीम ऑक्सीजनेज -1 (एचओ -1), एनएडी (पी) एच क्विनोन ऑक्सीडोरक्टेज 1 (एनक्यूओ -1), और ग्लूटामेट -सिस्टीन लिगेज कैटेलिटिक सबयूनिट (जीसीएलसी, ग्लूटाथियोन संश्लेषण के लिए एक दर-सीमित एंजाइम)। हीम का क्षरण कार्बन मोनोऑक्साइड (CO) पैदा करता है, जो रेडॉक्स-संवेदनशील NF-KB सक्रियण को दबा देता है। क्रिसिन की कार्रवाई के प्रशंसनीय स्थलों को सचित्र किया गया है।

3.2. एक विरोधी भड़काऊ एजेंट के रूप में क्रिसिन

सूजन चोट, संक्रमण या आघात के लिए शरीर की प्राकृतिक प्रतिक्रिया है। प्रेरण पर, यह प्रतिक्रियाओं का एक झरना होता है जो अंततः हमलावर रोगजनकों को हटा देता है और एंजियोजेनेसिस [33] के साथ घाव भरने की प्रक्रिया शुरू करता है। न्‍यूरोइन-एम्‍मेशन में पहला महत्‍वपूर्ण चरण माइक्रोग्लियल कोशिकाओं की सक्रियता है [34]। माइक्रोग्लिया की सक्रियता मुख्य रूप से सी-जून एन-टर्मिनल किनसे (जेएनके) के सक्रियण और सक्रिय बी कोशिकाओं (एनएफ-केबी) सिग्नलिंग मार्ग [35] के परमाणु कारक कप्पा प्रकाश श्रृंखला-बढ़ाने के माध्यम से होती है। एनएफ-केबी सिग्नलिंग को टोल-जैसे रिसेप्टर्स (टीएलआर) और उन्नत ग्लाइकेटेड एंड प्रोडक्ट्स (रेज) के लिए रिसेप्टर के माध्यम से रोगज़नक़ से जुड़े आणविक पैटर्न (पीएएमपी) / क्षति से जुड़े आणविक पैटर्न (डीएएमपी) अणुओं द्वारा बढ़ाया जा सकता है। [36]। एनएफ-केबी के डाउनस्ट्रीम प्रभावकारक मार्गों में आईएनओएस, साइक्लोऑक्सीजिनेज -2 (सीओएक्स -2), और विभिन्न प्रो-इन-एम्मेटरी साइटोकिन्स [37,38] शामिल हैं। प्रो-इन-एम्मेटरी साइटोकिन्स (IL -1, TNF-, और प्रोस्टाग्लैंडिंस) के बढ़े हुए स्तर को रक्त-मस्तिष्क बाधा (BBB) ​​को नुकसान पहुंचाने और न्यूरोनल कोशिकाओं में एपोप्टोसिस को प्रेरित करने के लिए दिखाया गया है [39,40]। एनएलआरपी जैसे पैटर्न रिकग्निशन रिसेप्टर्स (पीआरआर) द्वारा डीएएमपी और पीएएमपी का पता लगाने से प्रोटीन समुच्चय का निर्माण होता है, जो अंततः इन-एमोसोम (चित्रा 2) [41] के गठन की ओर जाता है। इन-एमोसोम प्रो-इन-एम्मेटरी साइटोकिन्स के स्राव को प्रेरित करते हैं, जैसे कि आईएल -1, आईएल -18, और पायरोप्टोसिस, जिससे एक गंभीर इन-एम्मेटरी सेल प्रतिक्रिया होती है [42,43]।

क्रिसिन की विरोधी भड़काऊ गतिविधि को सेवा के लिए दिखाया गया थानयूरोप्रोटेक्टिवसेरेब्रल इस्किमिया के बाद एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स के मॉड्यूलेशन के माध्यम से [44]। क्रिसिन को जेएनके और एनएफ-केबी अभिव्यक्ति को संशोधित करने के लिए भी सूचित किया गया है और इस प्रकार न्यूरोइन-अमेशन की प्रगति को सीमित करता है [35,45-47]। यह PI3K/AKT/mTOR और NLRP3 मार्गों के माध्यम से NF-KB की अभिव्यक्ति को संशोधित करने और न्यूरोइन-अमेशन [45,48-50] को निरस्त करने के लिए प्रदर्शित किया गया है। क्रिसिन NLRP3 सिग्नलिंग मार्ग [48,49] को क्षीण करके इन-एमोसोम गठन के शमन के माध्यम से न्यूरोइन-एमेशन को भी रोक सकता है। दूसरी ओर, क्राइसिन सीधे प्रो-इन-एम्मेटरी साइटोकिन्स (IL-1, TNF- और प्रोस्टाग्लैंडिंस) को कम करता है और एक्सर्ट करता है।नयूरोप्रोटेक्टिवप्रभाव [46,47,51]।

3.3. एक एंटी-एपोप्टोटिक एजेंट के रूप में क्रिसिन

एपोप्टोसिस एक प्राकृतिक कोशिका मृत्यु प्रक्रिया है, जिसकी मध्यस्थता दो तंत्रों द्वारा की जाती है, अर्थात, बाहरी और आंतरिक मार्ग (एलमोर, 2007)। बाह्य मार्ग क्रमशः फास और टीएनएफ- जैसे लिगेंड्स के मृत्यु रिसेप्टर्स एफएएसआर और टीएनएफआर के बंधन के बाद शुरू होता है, (चित्रा 2) [52]। यह कोशिका के अंदर मौत के संकेतों को प्रेरित करता है, जिससे कस्पासे का सक्रियण होता है -8, जो आगे कस्पासे की सक्रियता को प्रेरित करता है -3। बदले में, कस्पासे -3 प्रतिक्रियाओं की एक श्रृंखला शुरू करता है, जिसे निष्पादन मार्ग के रूप में जाना जाता है, जो अंततः एपोप्टोसिस की ओर जाता है [52-55]। दूसरी ओर, आंतरिक मार्ग कोशिका पर विकिरण, विषाक्त पदार्थों, हाइपोक्सिया और ऑक्सीडेटिव तनाव सहित विभिन्न बाहरी उत्तेजनाओं की कार्रवाई से शुरू होता है। ये माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली पारगम्यता और साइटोसोल में प्रो-एपोप्टोटिक प्रोटीन की रिहाई को बढ़ाते हैं [56,57]। इन घटनाओं से आगे कस्पासे -9 सक्रियण होता है, जो अंततः कस्पासे को सक्रिय करता है -3, इस प्रकार निष्पादन मार्ग को सक्रिय करता है [52,58]। क्रिसिन उपचार को एपोप्टोसिस के बाहरी, आंतरिक और निष्पादन मार्गों को बाधित करके और टीएनएफ-, कास्पेज़ -3/8, और ऑक्सीडेटिव तनाव (चित्रा 2) [47,59-61] की अभिव्यक्ति को कम करके न्यूरोडीजेनेरेशन को कम करने के लिए दिखाया गया था। .

BCL2 प्रोटीन परिवार एपोप्टोटिक प्रक्रिया के नियंत्रण और नियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। एपोप्टोसिस के दौरान, एपोप्टोटिक विरोधी प्रोटीन (बीसीएल -2, बीसीएल-एक्स, बीसीएल-एक्सएल, बीसीएल-एक्सएस, बीसीएल-डब्ल्यू) की अभिव्यक्ति कम हो जाती है और प्रो-एपोप्टोटिक प्रोटीन (बीसीएल {{8}) की अभिव्यक्ति कम हो जाती है। }, Bax, Bak, Bid, Bad, Bim, Bik, और Blk) को बढ़ा दिया गया है [52]। यह देखा गया था कि क्रिसिन प्रशासन एपोप्टोटिक विरोधी प्रोटीन की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति और प्रो-एपोप्टोटिक प्रोटीन की घटी हुई अभिव्यक्ति के साथ है [59-63]। एपोप्टोसिस से संबंधित प्रोटीन के विकृत चरण पर अभिनय करने वाले क्रिसिन को चूहों [61] में अनुमस्तिष्क दानेदार न्यूरॉन्स की न्यूरोनल मौत को रोकने के लिए दिखाया गया था।

3.4. एमएओ अवरोधक के रूप में क्रिसिन

डोपामाइन (डीए) मस्तिष्क में मौजूद सबसे महत्वपूर्ण न्यूरोट्रांसमीटर में से एक है। पीडी रोगियों के स्ट्रिएटम और हिप्पोकैम्पस मस्तिष्क क्षेत्रों में कम डीए स्तर देखे जाते हैं। डोपामाइन का जैवसंश्लेषण टाइरोसिन हाइड्रॉक्सिलस द्वारा टायरोसिन हाइड्रॉक्सिलेशन से शुरू होता है, और कई प्रतिक्रियाओं के माध्यम से, यह डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स के सिनैप्टिक पुटिकाओं के अंदर संश्लेषित और संग्रहीत हो जाता है [64]। क्रिसिन को डोपामाइन की कमी को कम करने और मस्तिष्क के डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स के न्यूरोडीजेनेरेशन से बचाने के लिए दिखाया गया था [61,65]। यह भी देखा गया कि क्रिसिन उपचार हिप्पोकैम्पस और मस्तिष्क के प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स क्षेत्र में डोपामाइन स्तर की वसूली को महत्वपूर्ण रूप से प्रेरित कर सकता है [66]।

न्यूरॉन्स से स्राव के बाद, डोपामाइन MAO और COMT (DOPAC और HVA में) एंजाइमों द्वारा और कुछ हद तक अल्कोहल / एल्डिहाइड डिहाइड्रोजनेज [64] द्वारा चयापचय किया जाता है। क्रिसिन MAO-A और MAO-B गतिविधि को रोकता है [61,67] और मस्तिष्क में डोपामाइन के स्तर को बनाए रखता है। इसके अतिरिक्त, इसका प्रशासन पीडी-प्रेरित जानवरों [65,68] के मस्तिष्क में डोपामाइन, डीओपीएसी और एचवीए स्तरों में परिवर्तन से बचाता है, पीडी में क्रिसिन की चिकित्सीय क्षमता का समर्थन करता है।

3.5. एक गाबा मिमिक एक्शन के माध्यम से क्रिसिन की न्यूरोप्रोटेक्टिव भूमिका

गाबा मस्तिष्क में सबसे महत्वपूर्ण निरोधात्मक न्यूरोट्रांसमीटर है। यह प्रदर्शित करता है aनयूरोप्रोटेक्टिवमस्तिष्क की चोट, न्यूरोनल क्षति, ऑटोफैगी (बीसीएल-2/बैक्स अनुपात के अपग्रेडेशन और एकेटी, जीएसके-3, और ईआरके सिग्नलिंग अणुओं को सक्रिय करके) के साथ-साथ न्यूरोनल सेल डेथ [69] को रोककर प्रभाव। इस तरह, गाबा विभिन्न में एक चिकित्सीय क्षमता प्रदर्शित करता हैन्यूरोलॉजिकलविकार [69,70]। क्रिसिन सहित अधिकांश एवोनोइड्स, गाबा की नकल करने वाला प्रभाव डालते हैं [71]। क्रिसिन को जीएबीएए रिसेप्टर को संशोधित करने के लिए दिखाया गया है और इस प्रकार चिंता और अवसाद जैसे व्यवहार को समाप्त कर देता है [72-74]। इसलिए, यह कार्य कर सकता हैनयूरोप्रोटेक्टिवGABAergic इनर्वेशन के मॉड्यूलेशन के माध्यम से।

4. विभिन्न न्यूरोलॉजिकल विकारों में क्रिसिन की भूमिका

नयूरोप्रोटेक्टिवकई में क्रिसिन की क्षमता का व्यापक रूप से पता लगाया गया हैन्यूरोलॉजिकलविकार विभिन्न में क्रिसिन की भूमिका का समर्थन करने वाले अध्ययनों की एक व्यापक सूचीन्यूरोलॉजिकलतालिका 1 में विकार प्रदान किए गए हैं।

तालिका 1. प्रायोगिक साक्ष्य का समर्थन करते हैंनयूरोप्रोटेक्टिवविभिन्न में क्रिसिन की भूमिकान्यूरोलॉजिकलविकार

4.1. AD . में क्रिसिन

एडी सबसे आम प्रगतिशील न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों में से एक है, जो मनोभ्रंश की विशेषता है, जबकि अमाइलॉइड-बीटा (ए) के ओलिगोमेराइजेशन और ताऊ प्रोटीन के हाइपरफॉस्फोराइलेशन को महत्वपूर्ण रोग संबंधी हॉलमार्क माना जाता है। ये असामान्य प्रोटीन समुच्चय विभिन्न प्रकार की कोशिकीय प्रतिक्रियाओं (न्यूरोइन-अमेशन, माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन, एपिजेनेटिक परिवर्तन और बीबीबी परिवर्तन) की शुरुआत करते हैं, और अंततः न्यूरोनल डेथ [108] का कारण बनते हैं।

अध्ययनों से पता चला है कि क्रिसिन AD रोग मॉडल में लाभकारी प्रभाव डाल सकता है। क्रिसिन-लोडेड चुंबकीय पेगिलेटेड सिलिका नैनोस्फियर वाले जानवरों के उपचार ने ए-प्रेरित स्मृति हानि को कम कर दिया है, संभवतः हिप्पोकैम्पस लिपिड पेरोक्सीडेशन स्तर में कमी और एंटीऑक्सीडेंट अणुओं (जीएसएच, जीपीएक्स, कैटलस, एसओडी, जीएसएच) की ऊंचाई के माध्यम से, न्यूरोप्रोटेक्शन को सक्षम करना [ 22,83,109]। एक अन्य अध्ययन में, आईएल -1, आईएल{{8} की अभिव्यक्तियों को कम करके, ए द्वारा प्रेरित न्यूरोइन-एमेशन में कमी के साथ-साथ सीखने की हानि को दूर करने के लिए मुक्त क्रिसिन, साथ ही सीएन-एसएलएन का प्रदर्शन किया गया था। }, और TNF- मस्तिष्क में [82]। एमटीजेड-प्रेरित हाइपोथायरायड और संबंधित मनोभ्रंश में, ग्लूटामेट स्तर में कमी और Na plus / K plus -ATPase गतिविधि [110] को उलट कर स्मृति हानि को उलटने के लिए क्रिसिन उपचार का प्रदर्शन किया गया था।

4.2. पीडी . में क्रिसिन

पीडी दूसरा सबसे आम न्यूरोडीजेनेरेटिव विकार है, जो मोटर (ब्रैडीकिनेसिया, कठोरता, कंपकंपी) और गैर-मोटर अभिव्यक्तियों (दर्द, मूत्राशय और आंत्र विकार, अवसाद) द्वारा विशेषता है। पुरानी स्थिति अक्सर रोगी को हिलने-डुलने, अनुचित संतुलन और संज्ञानात्मक हानि [5,81] के साथ अक्षम कर देती है।

क्रिसिन को पीडी के विभिन्न प्रायोगिक मॉडलों में लाभकारी प्रभाव प्रदर्शित करने के लिए दिखाया गया था। पीडी के 1-मिथाइल-4-फिनाइल-1, 2, 3, 6-टेट्राहाइड्रोपाइरीडीन (एमपीटीपी)-प्रेरित प्रायोगिक मॉडल में, क्रिसिन उपचार ने डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स के नुकसान को कम किया, संभवतः AKT/GSK3 मार्ग के मॉड्यूलेशन के माध्यम से एपोप्टोसिस को कम करके और BCL2 परिवार के प्रोटीन [61] में असंतुलन को बहाल करके। क्रिसिन उपचार ने NRF2/HO की सक्रियता के माध्यम से ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करके, 6-हाइड्रॉक्सीडोपामाइन (6-OHDA)-प्रेरित डोपामिनर्जिक न्यूरोनल नुकसान में कमी आई है। }} पाथवे और न्यूरोइन-अमेशन [65,78]। क्रिसिन ने स्ट्राइटल डोपामिनर्जिक न्यूरोनल नुकसान को बहाल किया और स्ट्रिएटम में डोपामाइन टर्नओवर में सुधार किया [77], मोटर कार्यों पर क्रिसिन के सुरक्षात्मक प्रभाव का समर्थन करता है [76]।

4.3. मिर्गी में क्रिसिन

मिर्गी एक विनाशकारी हैन्यूरोलॉजिकलअकारण बार-बार होने वाले दौरे की विशेषता विकार, जिसे असामान्य न्यूरोनल गतिविधि के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है। मिर्गी का रोग तंत्र अभी तक पूरी तरह से समझा नहीं गया है। हालांकि, मस्तिष्क में उत्तेजक और निरोधात्मक न्यूरोट्रांसमिशन में असंतुलन संभवतः दौरे की उत्पत्ति और प्रसार में योगदान देता है। इसके अलावा, मस्तिष्क में आयन चैनलों की अभिव्यक्ति में परिवर्तन को एक प्रशंसनीय अंतर्निहित कारण माना जाता है [111-113]।

Passiflora incarnata L. के हाइड्रोएथेनॉलिक अर्क, इसके जलीय रूप (PIAE), साथ ही Passiflora incarnata के हाइड्रोएथेनॉलिक (PIHE) अर्क में एक सक्रिय घटक के रूप में क्राइसिन होता है। उनके प्रशासन को पेंटीलेनेटेट्राज़ोल (पीटीजेड) को कम करने के लिए दिखाया गया था - गंभीरता और गतिहीनता की अवधि [86, 87] के साथ-साथ जब्ती की शुरुआत का समय। पाइरस पाशिया फलों (एक सक्रिय संघटक के रूप में क्रिसिन युक्त) के एथेनॉलिक अर्क के प्रशासन ने एंटीऑक्सिडेंट प्रभाव [85] के साथ पीटीजेड-प्रेरित आक्षेप में एंटीकॉन्वेलसेंट प्रभाव प्रदर्शित किया।

क्या है एकसिस्टैंचेके लियेपार्किंसंस

4.4. MS . में क्रिसिन

एमएस केंद्रीय तंत्रिका तंत्र की एक अपेक्षाकृत सामान्य बीमारी है, जो सूजन संबंधी डिमैलिनेशन द्वारा विशेषता है। मस्तिष्क और रीढ़ की हड्डी में न्यूरोनल अक्षतंतु की सुरक्षा के लिए माइलिन म्यान आवश्यक है, और एमएस को एक ऑटोइम्यून बीमारी माना जाता है। एमएस रोगजनन की नकल करने और चिकित्सीय हस्तक्षेपों के अध्ययन के लिए इस्तेमाल किया जाने वाला पशु मॉडल प्रायोगिक ऑटोइम्यून एन्सेफेलोमाइलाइटिस (ईएई) मॉडल है। एमएस पशु रोग मॉडल में क्रिसिन का प्रशासन नैदानिक ​​​​स्कोर में सुधार के लिए दिखाया गया था। इसके अलावा, हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ इनहिबिटर (HDACi) को उनके कारण एमएस सहित न्यूरोइन-एम्मेटरी रोगों में संभावित प्रभावी एजेंटों के रूप में प्रस्तावित किया गया है।नयूरोप्रोटेक्टिवऔर प्रतिरक्षादमनकारी प्रभाव। क्रिसिन एचडीएसी अभिव्यक्ति को अवरुद्ध कर सकता है और ईएई मॉडल [114] में न्यूरोइन-अमेशन को कम कर सकता है। यह वजन घटाने का कारण बनता है, जानवरों में साइटोटोक्सिसिटी को कम करता है, यह सुझाव देता है कि क्रिसिन द्वारा एचडीएसी निषेध कृंतक ईएई मॉडल [93] में फायदेमंद हो सकता है।

क्रिसिन का मानव डीसी (डेंड्रिटिक कोशिकाओं) पर भी महत्वपूर्ण प्रभाव हो सकता है। यह इन विट्रो में परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं (पीबीएमसी) में मोनोसाइट्स को और समाप्त कर सकता है और लिपोपॉलेसेकेराइड (एलपीएस) द्वारा प्रेरित पीबीएमसी की चयापचय गतिविधि के साथ-साथ इन-एमेटरी साइटोकिन उत्पादन को रोकता है। क्रिसिन को आगे डीसी [94] में फेनोटाइपिक और कार्यात्मक परिवर्तनों को प्रेरित करने के लिए दिखाया गया था। सामूहिक रूप से, इन निष्कर्षों से पता चलता है कि क्रिसिन-उपचारित एम-डीसी में एचएलए-डीआर कॉस्टिम्युलेटरी अणुओं को कम करने और टी सेल प्रसार को प्रेरित करने की क्षमता हो सकती है। इसलिए, यह प्रस्तावित किया गया है कि एंटीजन प्रस्तुति पर क्रिसिन का निरोधात्मक प्रभाव EAE और MS [109] के रोगजनन में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकता है। इसके अतिरिक्त, क्रिसिन को एनएफ-केबी/एमएपीके सिग्नलिंग के निषेध के माध्यम से संवहनी कोशिका आसंजन अणु - 1 अभिव्यक्ति को बाधित करने के लिए सूचित किया गया है, जिसे एमएस रोगजनन में भी महत्वपूर्ण रूप से फंसाया गया है [46]।

4.5. अभिघातजन्य और इस्केमिक मस्तिष्क की चोट में क्रिसिन

TBI को सामान्य एटियलजि में से एक माना जाता हैन्यूरोलॉजिकलविकार टीबीआई की विभिन्न नैदानिक ​​विशेषताएं हैं, जिनमें कम सतर्कता, ध्यान, स्मृति हानि, दृष्टि हानि, मांसपेशियों की कमजोरी, आदि शामिल हैं। क्रिसिन के साथ उपचार को टीबीआई-प्रेरित ऑकुलोमोटर डिसफंक्शन और स्मृति हानि को कम करने के लिए न्यूरोइन-एमेशन और एपोप्टोसिस को अपरेगुलेशन के माध्यम से रोककर दिखाया गया था। Bcl-2 परिवार और Bax प्रोटीन का अपचयन [62,89]। एक अन्य अध्ययन में, क्रिसिन ने टीबीआई से संबंधित चिंता और अवसाद जैसे व्यवहार के उन्मूलन का समर्थन किया। इसके अलावा, इस्केमिक स्ट्रोक [89] के बाद मस्तिष्क शोफ को कम करने के लिए क्रिसिन (10 और 20 मिलीग्राम / किग्रा) के साथ उपचार का प्रदर्शन किया गया था। क्रिसिन ने प्रो-इन-एम्मेटरी साइटोकिन्स (टीएनएफ- और आईएल -10) की अभिव्यक्ति को कम करने के साथ-साथ प्रो-एपोप्टोटिक (बैक्स) को कम करने और एंटी-एपोप्टोटिक (बीसीएल 2) प्रोटीन अभिव्यक्ति को बढ़ाकर पोस्ट-इस्केमिक चोट को और कम कर दिया। दबावनयूरोप्रोटेक्टिवप्रभाव [45,89]।

4.6. ग्लिओमास में क्रिसिन

ग्लियोमा सबसे आम ब्रेन ट्यूमर है जो ग्लियाल कोशिकाओं के अचानक प्रसार के कारण होता है, जो मस्तिष्क और रीढ़ की हड्डी दोनों में होता है। एस्ट्रोसाइट्स, ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स और माइक्रोग्लिया सहित ग्लियाल कोशिकाएं, न्यूरोनल फ़ंक्शन का समर्थन करती हैं। यह दिखाया गया है कि प्रोपोलिस में पाए जाने वाले यौगिक, जैसे कि सीएपीई, और क्राइसिन एनएफ-केबी सिग्नलिंग मार्ग को बाधित कर सकते हैं, ग्लियोमा विकास और प्रगति में एक प्रमुख सिग्नलिंग अक्ष [115]। इसके अलावा, यह देखा गया है कि प्रोपोलिस का एथेनॉलिक अर्क टीएमजेड कॉम्प्लेक्स के साथ इंटरैक्ट करता है और ग्लियोब्लास्टोमा प्रगति को रोक सकता है [115]।

क्रिसिन उपचार G1 चरण में P21 (waf1/cip1) प्रोटीन को बढ़ाकर और P38-MAPK [100] को सक्रिय करके ग्लियोमा कोशिका चक्र को रोकता है। पाइन-सुई के अर्क के साथ संयुक्त क्रिसिन ओ -6-मिथाइलगुआनिन-डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़ (एमजीएमटी) दमन और एकेटी सिग्नलिंग को विनियमित कर सकता है, जो ग्लियोमेजेनेसिस [99] में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। क्राइसिन ने GBM8901 कोशिकाओं में अन्य यौगिकों (PWE, पिनोसेम्ब्रिन, टिलिरोसाइड) की तुलना में अधिक ग्लियोब्लास्टोमा गतिविधि का प्रदर्शन किया। यह GBM8901 कोशिकाओं [99] में समय-निर्भर तरीके से 25 से 100uM की सीमा में कम वृद्धि के साथ जुड़ा था। हालांकि, अन्य यौगिकों के विपरीत, क्रिसिन ने अन्य ग्लियाल सेल लाइनों (detroit551, NIH3T3, EOC13.31, और चूहे मिश्रित ग्लियल कोशिकाओं) को नुकसान नहीं पहुंचाया, यह सुझाव देते हुए कि यह संभावित रूप से सामान्य कोशिकाओं को प्रभावित किए बिना विशिष्ट एंटी-ग्लियोब्लास्टोमा गुणों को प्रदर्शित कर सकता है। 99]। कस्पासे -3 और पॉली (ADP- राइबोज) पोलीमरेज़ (PARP) की दरार को क्रिसिन उपचार पर और अधिक पाया गया, और यह प्रसार को कम करने और उच्च सांद्रता [98] पर एपोप्टोसिस को प्रेरित करने के लिए दिखाया गया था।

4.7. क्रिसिन की संभावित सीमाएं और कम करने की रणनीतियां

प्रीक्लिनिकल साक्ष्य का समर्थन करता हैनयूरोप्रोटेक्टिवक्रिसिन की भूमिका; हालांकि, यौगिक [116,117] की खराब जैवउपलब्धता के कारण नैदानिक ​​अध्ययन सीमित हैं। कम जैवउपलब्धता (1 प्रतिशत से कम) मुख्य रूप से इसकी खराब जलीय घुलनशीलता के साथ-साथ इसकी व्यापक पूर्व-प्रणालीगत और पहली पास चयापचय [118,119] के लिए जिम्मेदार है। प्रशासित क्रिसिन का बड़ा हिस्सा अवशोषित नहीं होता है और मल में उत्सर्जित होता है, जो इसकी खराब जैवउपलब्धता [118,120-122] का प्रमाण प्रदान करता है। इसलिए, क्रिसिन की जैव उपलब्धता में सुधार के लिए विभिन्न दृष्टिकोणों को प्राथमिकता दी जानी चाहिए। रासायनिक रूप से, बेहतर जैवउपलब्धता और चयापचय स्थिरता हासिल करने के लिए क्रिसिन के मूल मचान को बदला जा सकता है।नयूरोप्रोटेक्टिवतंत्र। मस्तिष्क की जैवउपलब्धता में वृद्धि के लिए सूत्रीकरण-आधारित दृष्टिकोण इसके न्यूरोप्रोटेक्टिव तंत्र को बनाए रखते हुए उपयुक्त प्रतीत होते हैं।

हाल के वर्षों में, कम जैव उपलब्धता मुद्दे पर काबू पाने के द्वारा क्रिसिन की प्रभावशीलता में सुधार के लिए कई फॉर्मूलेशन के विकास पर अध्ययन केंद्रित किया गया है। नैनोफॉर्म्यूलेशन दृष्टिकोण ने मस्तिष्क की जैव उपलब्धता में सुधार किया है। क्रिसिन-लोडेड सोडियम ओलेट-आधारित नैनोइमल्शन को क्रिसिन के पहले पास ग्लुकुरोनाइड संयुग्मन को बाधित करने के लिए दिखाया गया था और इसके कारण शिखर प्लाज्मा एकाग्रता में 4- गुना वृद्धि हुई [119]। क्रिसिन-लोडेड पीएलजीए-पीईजी नैनोपार्टिकल फॉर्मूलेशन ने टी 47 डी और एमसीएफ 7 सेल लाइनों [123] में क्रिसिन के सेलुलर तेज को बढ़ाया। इसके अलावा, क्रिसिन के सह-क्रिस्टल को साइटोसिन और थायमिन हाइड्रोक्लोराइड के साथ विकसित किया गया था ताकि विघटन और घुलनशीलता दर को 3-4- गुना बढ़ाया जा सके, और इस प्रकार, विवो और इन विट्रो अध्ययनों में क्रिसिन अवशोषण को बढ़ाया जाना पाया गया [124]। क्रिसिन-लोडेड ठोस लिपिड नैनोकणों के विकास के परिणामस्वरूप मौखिक जैवउपलब्धता में सुधार हुआ और इसी तरहनयूरोप्रोटेक्टिवकम खुराक पर प्रभाव [125]। हाल ही में, क्रिसिन-लोडेड बायोटिन-संयुग्मित नैनोस्ट्रक्टेड लिपिड कैरियर्स (एनएलसी) के विकास ने क्राइसिन के चरम प्लाज्मा सांद्रता को 5–8-गुना [126] तक सफलतापूर्वक बढ़ाया। कुल मिलाकर, नैनोफॉर्म्यूलेशन दृष्टिकोण ने न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव को बनाए रखते हुए जैवउपलब्धता और चयापचय स्थिरता में सुधार किया है। इसके अलावा, क्रिसिन की जैवउपलब्धता में सुधार के लिए इस दृष्टिकोण की उपयुक्तता अभी तक एक नैदानिक ​​​​सेटअप में स्थापित नहीं की गई है।

सिस्टैंच प्लांट

4.8. निष्कर्ष और भविष्य के परिप्रेक्ष्य

उभरते पूर्व-नैदानिक ​​​​साक्ष्य ने सुझाव दिया है कि एवोनोइड्स के प्रबंधन से संबंधित भविष्य के दवा विकास के लिए एक आशाजनक रीढ़ पेश करते हैंन्यूरोलॉजिकलबीमारी। क्रिसिन एक प्रभावी एवोनॉयड के रूप में उभरा है और इसने व्यापक शोध ध्यान आकर्षित किया है।नयूरोप्रोटेक्टिवक्रिसिन के प्रभाव को इसके एंटी-ऑक्सीडेंट, एंटी-इन-एम्मेटरी, एंटी-एपोप्टोटिक और एमएओ निरोधात्मक क्षमता के माध्यम से प्रदर्शित किया गया है। कई पूर्व-नैदानिक ​​अध्ययनों के बावजूद विभिन्न में क्रिसिन की प्रशंसनीय भूमिका पर प्रकाश डाला गयान्यूरोलॉजिकलविकार, नैदानिक ​​​​साक्ष्य वर्तमान में कमी है, मुख्य रूप से इसकी खराब जैवउपलब्धता और चयापचय स्थिरता के कारण। क्रिसिन और नैनोफॉर्मुलेशन के सिंथेटिक एनालॉग्स का विकास क्रिसिन से जुड़ी फार्माकोकाइनेटिक चुनौतियों को दूर करने के लिए आशाजनक रणनीति हो सकती है। विशिष्ट मस्तिष्क-लक्षित नैनोफॉर्मुलेशन के आगे के विकास और क्रिसिन के इंट्रानैसल वितरण से मस्तिष्क की जैवउपलब्धता में सुधार करने, पहले पास प्रभाव को दरकिनार करने और भविष्य की नैदानिक ​​​​जांच के लिए नींव बनाने में अतिरिक्त लाभ हो सकते हैं।

लेखक योगदान: संकल्पना, एएम और ईए; कार्यप्रणाली, आरबी, पीएसएम, एएम; औपचारिक विश्लेषण, एएम, एनके; जांच, आरबी, एएम; संसाधन, आरबी, पीएसएम; डेटा क्यूरेशन, एएम, आरबी; लेखन- मूल मसौदा तैयार करना, एएम, आरबी, पीएसएम; लेखन-समीक्षा और संपादन, सीपी, वाईएनपी, ईए; विज़ुअलाइज़ेशन, एएम; पर्यवेक्षण, एएम, ईए, सीपी सभी लेखकों ने पांडुलिपि के प्रकाशित संस्करण को पढ़ लिया है और सहमत हैं।

फंडिंग: इस काम को कोई बाहरी फंडिंग नहीं मिली।

संस्थागत समीक्षा बोर्ड का वक्तव्य: लागू नहीं।

सूचित सहमति वक्तव्य: लागू नहीं।

डेटा उपलब्धता विवरण: इस अध्ययन में कोई नया डेटा नहीं बनाया गया या उसका विश्लेषण नहीं किया गया। डेटा साझाकरण इस लेख पर लागू नहीं है।

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हितों का टकराव: लेखक घोषणा करते हैं कि इस काम से संबंधित हितों का कोई टकराव नहीं है।